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1、细胞信号转导 Still waters run deep.流静水深流静水深,人静心深人静心深 Where there is life,there is hope。有生命必有希望。有生命必有希望2022/12/7第十二章第十二章 细胞信号的转导细胞信号的转导概述概述细胞内受体细胞内受体介导信号转导介导信号转导细胞表面受体细胞表面受体介导的信号转导介导的信号转导练习与拓展练习与拓展2022/12/7第一节第一节 概述概述一、细胞通讯一、细胞通讯是指一个细胞发出的是指一个细胞发出的信号通过介质传递到信号通过介质传递到另一细胞产生相应的另一细胞产生相应的反应反应 。识别识别转导转导效应效应2022/1
2、2/7细胞通讯的方式分泌化学信号2022/12/7化化 学学 信信 号号2022/12/7细胞通讯的方式接触性细胞通讯2022/12/7细胞通讯的方式间隙连接2022/12/7细胞通讯四要素细胞通讯四要素2022/12/7信号分子信号分子n 信号分子种类繁多，有化学信号，有物理信号如信号分子种类繁多，有化学信号，有物理信号如声、光、电、温度。声、光、电、温度。n 化学信号分子根据其溶解性分为亲脂性和亲水性化学信号分子根据其溶解性分为亲脂性和亲水性两类。种类有短肽、蛋白质、气体分子（两类。种类有短肽、蛋白质、气体分子（NONO、COCO）、）、氨基酸及其衍生物、核苷酸、脂类、胆固醇衍生物。氨基酸
3、及其衍生物、核苷酸、脂类、胆固醇衍生物。2022/12/7n 亲脂性信号分子：分子小、疏水性强。可以穿过质亲脂性信号分子：分子小、疏水性强。可以穿过质膜进入细胞，与细胞质或核中受体结合，调节基因表膜进入细胞，与细胞质或核中受体结合，调节基因表达。主要代表为甾类信号分子和甲状腺素。达。主要代表为甾类信号分子和甲状腺素。n 亲水性信号分子：与靶细胞膜上受体结合，经信号亲水性信号分子：与靶细胞膜上受体结合，经信号转化机制在细胞内产生第二信使或激活蛋白激酶或蛋转化机制在细胞内产生第二信使或激活蛋白激酶或蛋白磷酸酶，引起细胞的应答反应。主要为肽类激素、白磷酸酶，引起细胞的应答反应。主要为肽类激素、神经递
4、质、局部介质。神经递质、局部介质。具体见书220表8-2两类信号分子2022/12/7受体受体n 能能够够识识别别和和选选择择性性结结合合某某种种配配体体（信信号号分分子子）的的大大分分子子物物质质，多多为为糖糖蛋蛋白白，至至少少包包括括两两个个功功能能区区域域：配体结合区域和产生效应的区域。配体结合区域和产生效应的区域。n 受受体体的的特特征征：特特异异性性；饱饱和和性性；高高度度的的亲亲和力。和力。2022/12/7两类受体两类受体2022/12/7生物学效应生物学效应n细胞内预存蛋白质的活性或功能改变。细胞内预存蛋白质的活性或功能改变。n细胞内特殊蛋白的表达量，主要通过转录细胞内特殊蛋白
5、的表达量，主要通过转录 因子的修饰激活或抑制基因表达。因子的修饰激活或抑制基因表达。2022/12/7第二节、细胞内受体介导的信号传递第二节、细胞内受体介导的信号传递 1 1、信号分子、信号分子 2 2、受体、受体 3 3、信号传递、信号传递 4 4、生物学效应、生物学效应2022/12/7信号分子信号分子1 1、甾类激素分子甾类激素分子（小、脂溶性）（小、脂溶性）甾甾类类激激素素分分子子相相对对质质量量为为300Da300Da左左右右，简简单单扩扩散散进进入入细细胞胞，与与受受体体蛋蛋白白结结合合成成复复合合物物，并并能能穿穿过过核核孔孔进入细胞核内。进入细胞核内。（受体就在细胞核内）（受体
6、就在细胞核内）2 2、作用作用与与受受体体结结合合导导致致受受体体蛋蛋白白构构象象改改变变，提提高高受受体体与与DNADNA结结合合能能力力，与与受受体体结结合合的的DNADNA序序列列为为受受体体依依赖赖的的转录增强子。转录增强子。2022/12/7细胞内受体的本质是激素激活的基因调控蛋白。细胞内受体的本质是激素激活的基因调控蛋白。受体受体C C端端的激素结合区的激素结合区中部中部富含富含CysCys、具有锌指结构的、具有锌指结构的DNADNA或或Hsp90Hsp90结合位点结合位点 N N端端转录激活位点转录激活位点受体受体受体结合的受体结合的DNADNA序列是受体依赖的转录增强子。序列是
7、受体依赖的转录增强子。2022/12/7Intracellular receptors（Steroid hormone receptors）2022/12/7生物学效应生物学效应 细胞内受体与抑制性蛋白（如细胞内受体与抑制性蛋白（如Hsp90Hsp90）结合形成复）结合形成复合物，处于非活化状态。配体（如皮质醇）与受合物，处于非活化状态。配体（如皮质醇）与受体结合，导致抑制性蛋白从复合物上解离下来，体结合，导致抑制性蛋白从复合物上解离下来，从而受体通过暴露它的从而受体通过暴露它的DNADNA结合位点而被激活。结合位点而被激活。2022/12/7 L L精氨酸精氨酸NADPHNADPH一氧化氮合
8、酶一氧化氮合酶NONOL L瓜氨酸瓜氨酸NONO气体信号分子的信号转导气体信号分子的信号转导 NONO来源及性质来源及性质由血管内皮细胞和神经细胞生成由血管内皮细胞和神经细胞生成NONO，释放到周边邻，释放到周边邻近细胞。胞外近细胞。胞外NONO极不稳定，半衰期只有极不稳定，半衰期只有2-30s2-30s，所，所以只能作为局部介质发挥作用。以只能作为局部介质发挥作用。2022/12/7NONO气体信号分子的信号转导气体信号分子的信号转导鸟苷酸环化酶（鸟苷酸环化酶（Fe2+Fe2+）Guanylate cyclase2022/12/7图图1 1和和3 3来源于弗里德。穆拉德一氧化氮和环磷鸟苷在细
9、胞信号与药物开来源于弗里德。穆拉德一氧化氮和环磷鸟苷在细胞信号与药物开发中的研究，发中的研究，2010.2010.2022/12/7cGMP的效应的效应2022/12/7 硝酸甘油治疗心绞痛具有百年的历史，其作用机理是硝酸甘油治疗心绞痛具有百年的历史，其作用机理是在体内转化为在体内转化为NONO，可舒张血管，减轻心脏负荷和心肌，可舒张血管，减轻心脏负荷和心肌的需氧量。的需氧量。NONO气体信号分子的信号转导气体信号分子的信号转导硝酸甘油可以有效地缓解心绞痛硝酸甘油可以有效地缓解心绞痛,但它的作用机理困扰了医学但它的作用机理困扰了医学家、药理学家百余年家、药理学家百余年,直到直到8080年代才因
10、为年代才因为弗奇戈特弗奇戈特,伊格纳罗伊格纳罗及及穆拉德穆拉德这三位美国药理学家的出色工作而得以解决。由于这三位美国药理学家的出色工作而得以解决。由于这一发现，获得了这一发现，获得了19981998年诺贝尔年诺贝尔生理生理/医学奖。医学奖。2022/12/7跨膜跨膜识别识别第二第二信使信使招募招募膜膜-质质信号放大信号放大信号终止信号终止第三节第三节 细胞表面受体的信号通路细胞表面受体的信号通路2022/12/7第二信使第二信使细胞表面受体与信号结合后，细胞内产生的小细胞表面受体与信号结合后，细胞内产生的小分子，在细胞信号转导中起重要作用。分子，在细胞信号转导中起重要作用。2022/12/7细
11、胞表面受体三种类型细胞表面受体三种类型2022/12/7离子通道偶联的受体离子通道偶联的受体n 组织分布：神经、肌肉等可兴奋细胞组织分布：神经、肌肉等可兴奋细胞2022/12/7 肌细胞乙酰胆碱激活的肌细胞乙酰胆碱激活的Na+/Ca2+通道通道2022/12/7紧张时产生哪些生理反应？紧张时产生哪些生理反应？喝茶为什么能提神？喝茶为什么能提神？生活中两个常见现象：紧张、喝茶生活中两个常见现象：紧张、喝茶2022/12/7G蛋白耦联的受体介导的蛋白耦联的受体介导的cAMP信号通路信号通路激素激素G G蛋白耦联受体蛋白耦联受体 G G蛋白蛋白 腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶 cAMPcAMP cAMPc
12、AMP依赖蛋白激酶依赖蛋白激酶A A(PKA)(PKA)调控因子调控因子 基因转录基因转录2022/12/7cAMPcAMP信号通路的成分及分析信号通路的成分及分析1 1、受体受体2 2、G G蛋白蛋白3 3、腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶 4 4、蛋白激酶蛋白激酶A A2022/12/71、受体 Receptorp 位置位置p 结构结构p 类型类型p 功能功能2022/12/72 2、G G蛋白蛋白 G ProteinG Proteinn 位置位置n 结构结构n 类型类型n 功能功能 亚基为亚基为GTP-GDPGTP-GDP调节蛋白，具有调节蛋白，具有GTPGTP酶酶 活性，在信号转导中起活性，在
13、信号转导中起分子开关分子开关的作用的作用。p232分子开关分子开关p2242022/12/7The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1994“for their discoveries of G-proteins and the role of these proteins in signal transduction in cells”(NIH.1970s)2022/12/7激活型和抑制型激活型和抑制型G G蛋白耦联系统蛋白耦联系统2022/12/7第二信使3 3、腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶(AC)(AC)p 位置位置p 结构结构p 功能功能2022
14、/12/74、蛋白激酶蛋白激酶A A（Protein Kinase A，PKA）代谢酶代谢酶基因调基因调控蛋白控蛋白细胞支细胞支架蛋白架蛋白p 位置位置p 结构结构p 功能功能2022/12/7信号转导的主要过程及特点信号转导的主要过程及特点信号触发信号触发信号终止信号终止信号传递信号传递特异性特异性放大性放大性时效性时效性主要过程主要过程生物学效应生物学效应有效性有效性肾上腺素的信号转导肾上腺素的信号转导Gs模型模型肝细胞肝细胞GACcAMPPKA糖原合成酶糖原合成酶糖原合成酶糖原合成酶糖原降解酶糖原降解酶糖原降解酶糖原降解酶基因调控蛋白基因调控蛋白糖异生酶糖异生酶活性活性失活失活血糖升高血
15、糖升高心肌细胞心肌细胞Ca离子通道离子通道心肌细胞收缩心肌细胞收缩肾上腺素肾上腺素紧张的利弊紧张的利弊2022/12/7信号的终止信号的终止nG G蛋白的蛋白的GTPGTP水解成水解成GDPGDP。n环腺苷酸磷酸二酯酶环腺苷酸磷酸二酯酶(PDE)PDE)的降解作用，将的降解作用，将cAMPcAMP降解为降解为5 5-AMP-AMP，终止信号。，终止信号。茶碱、咖啡因可抑制茶碱、咖啡因可抑制PDEPDE的活性，的活性，减弱减弱cAMPcAMP分解的速度。分解的速度。喝茶、咖啡为什么能够提神？喝茶、咖啡为什么能够提神？2022/12/7NADADP霍乱毒素霍乱毒素GsaADPGsacAMPcAMP
16、含量增加含量增加严重的腹泻严重的腹泻霍乱毒素使患者出现严重腹泻的机理霍乱毒素使患者出现严重腹泻的机理GTPGTP2022/12/7甘油三酯酶甘油三酯酶微管的组装微管的组装与去组装与去组装糖原合成酶糖原合成酶磷酸化酶磷酸化酶内质网内质网Gene transcriptionCell proliferationCell survivalCell deathCell differentiationCell functionCell motilityImmune responses2022/12/7动动脑n还有哪些方式可以终止或降低细胞对信号还有哪些方式可以终止或降低细胞对信号反应？反应？n细胞如何对信
17、号产生记忆？细胞如何对信号产生记忆？2022/12/7Inositol phospholipid signalingMimicked byionomycin 返回2022/12/7The pathway through phospholipase C results in a rise in intracellular Ca+Cytolasmic calcium levels are determined by events within a membrane.2022/12/7Structure of calmodulin,a cytosolic protein of 148 amino a
18、cids that bind Ca2+ionsvRegulating calcium concentrations in plant cellsCytosolic calcium changes in response to several stimuli,including light,pressure,gravity,and hormones.Calcium signaling aids in decreasing turgor pressure in guard cells.Ca2+/CaM dep.protein kinase(CaM-kinase)mediate many of th
19、e actions of Ca2+in animal cells.The functions of increase the levels of cytosolic calcium-CaM:start-up embryo development after the fecundation.excitating contract of muscle cells;excitating secretion of endocrine and nerve cells.2022/12/7PKC的作用的作用蛋白激酶蛋白激酶C是一种细胞质酶，在未受刺激的细胞是一种细胞质酶，在未受刺激的细胞中，中，PKC主要分
20、布在细胞质中，呈非活性构象。主要分布在细胞质中，呈非活性构象。一旦有第二信使的存在，一旦有第二信使的存在，PKC将结合到质膜内表将结合到质膜内表面被激活，它能激活细胞质中的酶，参与生化反面被激活，它能激活细胞质中的酶，参与生化反应的调控应的调控,同时也能作用于细胞核中的转录因子，同时也能作用于细胞核中的转录因子，参与基因表达的调控，是一种多功能的酶。参与基因表达的调控，是一种多功能的酶。2022/12/7nPKC激活一条蛋白激酶的联级反应，导致与激活一条蛋白激酶的联级反应，导致与DNA特异序列结合的调控蛋白的磷酸化和激活，特异序列结合的调控蛋白的磷酸化和激活，增强基因转录增强基因转录（激活）（
21、激活）nPKC的活化，导致抑制蛋白磷酸化，从而使细的活化，导致抑制蛋白磷酸化，从而使细胞质中基因调控蛋白从抑制状态释放出来，进入胞质中基因调控蛋白从抑制状态释放出来，进入细胞核刺激基因转录细胞核刺激基因转录（去抑制）（去抑制）PKCPKC活化增强基因转录的机制活化增强基因转录的机制2022/12/72022/12/7信号的终止n钙离子的回收钙离子的回收nDAG的分解：被激酶磷酸化；被水解为单酰基甘的分解：被激酶磷酸化；被水解为单酰基甘油。油。2022/12/7vG-protein-linked receptor desensitization depends on receptor phosp
22、horylation by PKA,PKC,CaMK2 or G-protein-linked receptor kinases(GRKs)2022/12/7The target cells can become desensitized to a signal molecule by five ways.Sequestration;down-regulation;inactivation;inactivation;inhibitory protein2022/12/7与酶连接的受体与酶连接的受体1 1、本身具有激酶活性，如、本身具有激酶活性，如EGFEGF，PDGFPDGF，CSFCSF等的
23、受体。等的受体。2 2、本身没有酶活性，但可以连接非受体酪氨酸激、本身没有酶活性，但可以连接非受体酪氨酸激 酶，如细胞因子受体超家族。酶，如细胞因子受体超家族。受体酪氨酸激酶受体酪氨酸激酶 受体丝氨酸受体丝氨酸/苏氨酸激酶苏氨酸激酶受体酪氨酸磷脂酶受体酪氨酸磷脂酶 酪氨酸激酶连接的受体酪氨酸激酶连接的受体受体鸟苷酸环化酶受体鸟苷酸环化酶 组氨酸激酶连接的受体组氨酸激酶连接的受体2022/12/7受体酪氨酸激酶受体酪氨酸激酶1、分类分类2、激激活活机机制制：酪酪氨氨酸酸激激酶酶为为单单次次跨跨膜膜蛋蛋白白，胞胞外外区区为为受受体体结结合合区区，胞胞内内为为酪酪氨氨酸酸激激酶酶催催化化部部位位。配
24、配体体（如如EGF）与与受受体体结结合合，导导致致受受体体二二聚聚化化，二二聚聚体体内内彼彼此此磷磷酸酸化化胞胞内内段段酪酪氨氨酸酸残残基，激活酪氨酸蛋白激酶活性。基，激活酪氨酸蛋白激酶活性。3、下游作用方式下游作用方式2022/12/7 受体酪氨酸蛋白激酶受体酪氨酸蛋白激酶6亚族亚族返回返回2022/12/7Receptor tyrosine kinases返回返回2022/12/7与RTK结合的信号蛋白偶联活化受体与细胞内信号蛋白，本身不偶联活化受体与细胞内信号蛋白，本身不具酶活性，也没有信号传递性质。具酶活性，也没有信号传递性质。具有保守的结构域具有保守的结构域SH2SH2、SH3SH3
25、。SH2SH2为胞内信号蛋白与活化为胞内信号蛋白与活化RTKRTK的结合位点；的结合位点；SH3SH3选择性结合不同的富含脯氨酸的序列。选择性结合不同的富含脯氨酸的序列。接头蛋白接头蛋白酶酶 2022/12/7RTK-RasRTK-Ras蛋白信号通路蛋白信号通路 RasRas蛋白蛋白为为GTPGTP结合蛋白，结合结合蛋白，结合GTPGTP时为活时为活化态，结合化态，结合GDPGDP时为失活态。时为失活态。GDPGDP的释放需要鸟苷酸释放因子的释放需要鸟苷酸释放因子（GRFGRF）的促进；）的促进；RasRas蛋白的失活蛋白的失活需要需要GTPGTP酶活化蛋白（酶活化蛋白（GAPGAP）促进。）促进。GRFGRF有有SH3SH3结构域而无结构域而无SH2SH2结构域，结构域，需要通过接头蛋白与需要通过接头蛋白与RPK RPK 结合而结合而活化，从而活化活化，从而活化RasRas蛋白。蛋白。2022/12/7 2022/12/7由细胞表面整联蛋白介导的信号传递粘着斑装配粘着斑装配粘着斑的信号传递粘着斑的信号传递