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1、第十一章第十一章核酸的降解和核苷酸代谢核酸的降解和核苷酸代谢导导 学学1.1.掌握核苷酸掌握核苷酸分解分解的的特点和特点和终终产物。产物。了解了解嘌呤核苷嘌呤核苷酸酸与与痛风症的关系及治疗的一般方法痛风症的关系及治疗的一般方法。2.2.掌握核苷酸从头合成途径的掌握核苷酸从头合成途径的嘌呤环、嘧啶环的原嘌呤环、嘧啶环的原子子来源、合成特点（嘌呤和嘧啶合成异同点）。来源、合成特点（嘌呤和嘧啶合成异同点）。3.3.掌握掌握脱氧核苷酸生成的特点脱氧核苷酸生成的特点。4.4.掌握掌握嘌呤抗代谢物嘌呤抗代谢物和和嘧啶嘧啶抗代谢物抗代谢物的的作用作用机理机理，了解了解主要类型。主要类型。12.1 12.1
2、核酸的酶促降解核酸的酶促降解12.2 12.2 核苷酸的分解代谢核苷酸的分解代谢12.3 12.3 核苷酸的合成代谢核苷酸的合成代谢12.1 12.1 核酸核酸的酶促降解的酶促降解核酸酶核酸酶：作用于核酸的磷酸二酯键的酶。：作用于核酸的磷酸二酯键的酶。底物的底物的 专一性专一性切割位点切割位点核糖核酸酶（核糖核酸酶（RNaseRNase）脱氧核糖核酸酶（脱氧核糖核酸酶（DNaseDNase）非特异性核酸酶非特异性核酸酶核酸内切酶核酸内切酶核酸内切酶核酸内切酶核酸外切酶核酸外切酶核酸外切酶核酸外切酶核酸核酸核酸酶核酸酶单核苷酸单核苷酸细胞外核酸的消化细胞外核酸的消化食物核蛋白食物核蛋白蛋白质蛋白
3、质核酸核酸 (RNA(RNA及及DNA)DNA)胃酸胃酸核苷酸核苷酸胰核酸酶胰核酸酶核苷核苷磷酸磷酸胰、肠核苷酸酶胰、肠核苷酸酶碱基碱基戊糖戊糖核苷酶核苷酶尿酸尿酸戊糖代谢戊糖代谢核苷酸核苷酸核苷核苷核苷酸酶核苷酸酶PiPi核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶碱基碱基（脱氧）核糖（脱氧）核糖-1 1-磷酸磷酸12.212.2 核苷酸的分解代谢核苷酸的分解代谢尿酸尿酸人类嘌呤人类嘌呤碱的碱的最终最终代谢产物代谢产物AMPAMPGMPGMPI IG GX X（黄嘌呤）（黄嘌呤）黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶（次黄嘌呤）（次黄嘌呤）鸟嘌呤鸟嘌呤脱氨脱氨酶酶鸟嘌呤鸟嘌呤脱氨脱氨酶酶12.2.1
4、12.2.1 嘌呤核苷酸的分解代谢嘌呤核苷酸的分解代谢特点：氧化降解，环不打破；特点：氧化降解，环不打破；终产物：尿酸。终产物：尿酸。嘌呤代谢嘌呤代谢紊乱：痛风紊乱：痛风病病血中尿酸超过正常值。血中尿酸超过正常值。鸟嘌呤鸟嘌呤次黄嘌呤次黄嘌呤黄嘌呤黄嘌呤尿酸尿酸黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶别嘌呤醇别嘌呤醇痛风症的治疗机制痛风症的治疗机制竞争性抑制。竞争性抑制。12.2.2 12.2.2 嘧啶核苷酸的分解代谢嘧啶核苷酸的分解代谢嘧啶核苷酸分解代谢嘧啶核苷酸分解代谢特点特点还原降解，环被还原降解，环被打破；打破；终产物：终产物：NHNH3 3 、COCO2 2、-丙氨酸、丙氨酸
5、、-氨基异丁酸氨基异丁酸COCO2 2+NH+NH3 3-氨基异丁酸氨基异丁酸丙二酸单酰丙二酸单酰CoACoA乙酰乙酰CoACoATCATCA肝肝尿素尿素甲基丙二酸单酰甲基丙二酸单酰CoACoA琥珀酰琥珀酰CoACoATCATCA糖异生糖异生-丙氨酸丙氨酸胞嘧啶胞嘧啶胸腺嘧啶胸腺嘧啶12.312.3 核苷酸的生物合成核苷酸的生物合成12.3.1 12.3.1 核苷酸核苷酸生物合成生物合成的基本途径的基本途径12.3.2 12.3.2 嘌呤核苷酸的嘌呤核苷酸的合成合成12.3.3 12.3.3 嘧啶核苷酸的嘧啶核苷酸的合成合成12.3.4 12.3.4 核苷二磷酸和核苷三磷酸的核苷二磷酸和核苷三
6、磷酸的合成合成12.3.5 12.3.5 脱氧脱氧(核糖核糖)核苷酸的核苷酸的合成合成12.3.6 12.3.6 核苷酸的核苷酸的抗代谢物抗代谢物12.3.1 12.3.1 核苷酸生物合成的基本途径核苷酸生物合成的基本途径从头合成从头合成途径途径 (de novo synthesis pathway)de novo synthesis pathway)以核糖磷酸、氨基酸、一碳单位及以核糖磷酸、氨基酸、一碳单位及COCO2 2等简单物质为等简单物质为原料，经一系列酶促反应合成核苷酸的过程；原料，经一系列酶促反应合成核苷酸的过程；补救合成补救合成途径途径 (salvage synthesis pa
7、thwaysalvage synthesis pathway)利用利用体内游离的碱基或核苷，经过简单的反应过程体内游离的碱基或核苷，经过简单的反应过程合成核苷酸的途径。合成核苷酸的途径。12.3.2 12.3.2 嘌呤嘌呤核苷酸核苷酸的合成的合成一、嘌呤核苷酸的从头合成一、嘌呤核苷酸的从头合成合成场所合成场所器官：器官：肝肝是体内是体内从头合成嘌呤从头合成嘌呤核苷酸的主要器官，核苷酸的主要器官，其次是其次是小肠小肠和和胸腺胸腺，而，而脑、骨髓脑、骨髓则无法进行此合成则无法进行此合成途途径径；亚细胞定位：亚细胞定位：胞液。胞液。嘌呤环上原子的来源嘌呤环上原子的来源1 16 62 23 34 45
8、 57 78 89 9过程过程1.IMP1.IMP的合成的合成2.AMP2.AMP和和GMPGMP的生成的生成关键酶：关键酶：PRPPPRPP合成酶、合成酶、PRPPPRPP酰胺转移酶酰胺转移酶在谷氨酰胺、甘氨在谷氨酰胺、甘氨酸、一碳单位、二酸、一碳单位、二氧化碳及天冬氨酸氧化碳及天冬氨酸的逐步参与下的逐步参与下 AMP GMP5-5-磷酸核糖焦磷酸磷酸核糖焦磷酸AMPADPATPADPATP激酶激酶ADPATP激酶激酶GMPGDPGTPADPATP激酶激酶ADPATP激酶激酶从头合成的从头合成的特点：特点：嘌呤核苷酸是在嘌呤核苷酸是在磷酸核糖磷酸核糖分子上逐步合成分子上逐步合成的；的；先合成
9、先合成 IMPIMP，再转变成，再转变成 AMPAMP或或GMPGMP；PRPPPRPP是是5-5-磷酸核糖的磷酸核糖的活性活性供体供体；关键酶：关键酶：PRPPPRPP合成酶、合成酶、PRPPPRPP酰胺转移酶；酰胺转移酶；IMPIMP的合成需的合成需5 5个个ATPATP，6 6个高能磷酸键。个高能磷酸键。AMPAMP或或GMPGMP的合成又需的合成又需1 1个个ATPATP。从头合成的调节从头合成的调节：反馈方式：反馈方式：反馈调节反馈调节和交叉调节和交叉调节调节的意义调节的意义：既既满足需要，又不致于浪费；维持满足需要，又不致于浪费；维持ATPATP与与GTPGTP浓度的平衡。浓度的平
10、衡。R-5-PATPPRPP合成酶合成酶PRPP酰胺转移酶酰胺转移酶PRAIMP腺苷酸代腺苷酸代琥珀酸琥珀酸AMP ADPATPXMPGMPGDP GTP+_+二、嘌呤二、嘌呤核苷酸的补救合成核苷酸的补救合成HGPRTHGPRT：次黄嘌呤次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（hypoxanthine-hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transferase)guanine phosphoribosyl transferase)APRTAPRT：腺嘌呤磷酸核糖转移酶（腺嘌呤磷酸核糖转移酶（adenine phosphoribosyl aden
11、ine phosphoribosyl transferasetransferase）核苷激酶核苷激酶补救合成补救合成过程及调节过程及调节腺嘌呤核苷腺嘌呤核苷ATPATPADPADP核苷激酶核苷激酶补救合成的生理意义补救合成的生理意义补救合成节省从头合成时的能量和一些氨基酸的补救合成节省从头合成时的能量和一些氨基酸的消耗。消耗。体内某些组织器官，如脑、骨髓等只能进行补救体内某些组织器官，如脑、骨髓等只能进行补救合成。合成。先天缺乏先天缺乏HGPRT自毁容貌症自毁容貌症IMPAMP腺苷酸代腺苷酸代琥珀酸琥珀酸XMPGMPNH3腺苷酸脱氨酶腺苷酸脱氨酶鸟苷酸还原酶鸟苷酸还原酶NADPH+H+NADP
12、+NH3三、嘌呤三、嘌呤核苷酸的相互转变核苷酸的相互转变合成部位合成部位：肝细胞的胞液肝细胞的胞液12.3.3 12.3.3 嘧啶嘧啶核苷酸核苷酸的合成的合成一、嘧啶核苷酸的从头合成一、嘧啶核苷酸的从头合成嘧啶合成的元素来源嘧啶合成的元素来源氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸过程过程尿嘧啶核苷酸的尿嘧啶核苷酸的合成合成酶酶CPS-ICPS-II场所场所线粒体线粒体胞浆胞浆底物底物CO2/NH3CO2/谷氨酰胺谷氨酰胺产物产物氨甲磷酸氨甲磷酸氨甲磷酸氨甲磷酸谷氨酸谷氨酸激活剂激活剂N-乙酰谷氨酸乙酰谷氨酸无无功能功能尿素合成尿素合成嘧啶合成嘧啶合成氨甲磷酸合成酶氨甲磷酸合成酶I与与II的异同点的异同点 胞
13、嘧啶核苷酸的胞嘧啶核苷酸的合成：合成：在在三磷酸水平上三磷酸水平上进行进行u动物动物u细菌细菌CTPCTP合成酶合成酶MgMg2+2+UTPUTP+NH+NH3 3+ATP+ATPCTPCTP+ADP+Pi+ADP+PidTMPdTMP或或TMPTMP的生成：在的生成：在一磷酸水平一磷酸水平上进行上进行 TMP合成酶合成酶从头合成从头合成的特点的特点先先合成合成嘧啶环嘧啶环，再与磷酸核糖相连。，再与磷酸核糖相连。先合成先合成UMPUMP，再转变成，再转变成dTMPdTMP和和CTPCTP。从头合成的调节从头合成的调节尿嘧啶核苷尿嘧啶核苷 +ATP+ATP尿苷激酶尿苷激酶UMP+ADPUMP+A
14、DP胸腺嘧啶核苷胸腺嘧啶核苷 +ATP+ATP胸苷激酶胸苷激酶TMP+ADPTMP+ADP二、嘧啶二、嘧啶核苷酸的补救合成核苷酸的补救合成嘧啶嘧啶 +PRPPPRPP磷酸嘧啶核苷磷酸嘧啶核苷 +PPi+PPi嘧啶磷酸核糖转移酶嘧啶磷酸核糖转移酶12.3.4 12.3.4 核苷核苷二磷酸和核苷三磷酸的合成二磷酸和核苷三磷酸的合成(d)NMP+ATP (d)NDP+ADP核苷单磷酸激酶核苷单磷酸激酶核苷单磷酸激酶对碱基专一，对戊糖无特殊要求核苷单磷酸激酶对碱基专一，对戊糖无特殊要求(d)NDP+ATP (d)NTP+ADP核苷二磷酸激酶核苷二磷酸激酶核苷二磷酸激酶对碱基、戊糖均无特殊要求核苷二磷酸
15、激酶对碱基、戊糖均无特殊要求12.4 12.4 脱氧脱氧(核糖核糖)核苷酸的合成核苷酸的合成特点：特点：生物体生物体内的脱氧核糖核苷酸由核糖核苷酸内的脱氧核糖核苷酸由核糖核苷酸还原还原而而成成；通常通常，核糖核苷酸在核苷，核糖核苷酸在核苷二磷酸水平二磷酸水平上被还原生上被还原生成成脱氧脱氧核糖核苷酸。核糖核苷酸。OP-P-CH2BOHOHOP-P-CH2BOHH+H2O过程：过程：对核糖对核糖核苷酸还原酶的调节核苷酸还原酶的调节12.5 12.5 核苷酸核苷酸的的抗代谢物抗代谢物定义：定义：嘌呤嘌呤或或嘧啶嘧啶、氨基酸或叶酸等的类似物。、氨基酸或叶酸等的类似物。原理：原理：主要主要以以竞争性抑
16、制竞争性抑制干扰或阻断核苷酸的干扰或阻断核苷酸的合成合成代谢，从而进一步阻止核酸及蛋白质的生物合成。代谢，从而进一步阻止核酸及蛋白质的生物合成。氨基酸类似物氨基酸类似物：氮氮杂丝氨酸（杂丝氨酸（ASAS）是）是GlnGln的类似物的类似物碱基类似物碱基类似物：6-6-巯基嘌呤（巯基嘌呤（6-Mercaptopurine6-Mercaptopurine，6-MP6-MP)5-5-氟尿嘧啶（氟尿嘧啶（5-FU5-FU）叶酸类似物叶酸类似物：氨基蝶呤氨基蝶呤（APAP）和甲氨基蝶呤（）和甲氨基蝶呤（MTXMTX）核苷类似物核苷类似物阿糖胞苷阿糖胞苷胞嘧啶胞嘧啶甲酰甘氨酰甲酰甘氨酰胺核苷酸胺核苷酸（F
17、GAR）PRPP谷氨酰胺谷氨酰胺（Gln）=PRA甘氨酰胺甘氨酰胺核苷酸核苷酸（GAR）=甲酰甘氨甲酰甘氨脒核苷酸脒核苷酸（FGAM）5-氨基异咪唑氨基异咪唑-4-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸（AICAR）=5-甲酰胺基咪唑甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸（FAICAR）IMP次黄嘌呤次黄嘌呤（H）PRPPPPi=AMP=PRPPPPi=腺嘌呤（腺嘌呤（A）GMP=PRPPPPi鸟嘌呤鸟嘌呤(G)6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸MTXMTXUMPUTPCTPCDPdCDPUDPdUDPdUMPdTMP氮杂丝氨酸氮
18、杂丝氨酸阿糖胞苷阿糖胞苷氨甲碟呤氨甲碟呤氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸5-FU5-FU5-FdUMP5-FdUMP5-FUTP5-FUTPdUMPdUMPdTMPdTMP合成合成RNARNA破坏破坏 RNARNA的结构的结构核核苷苷酸酸的的合合成成及及相相互互关关系系核酸的酶促降解：核酸的酶促降解：细胞外的细胞外的消化；消化；核苷酸的核苷酸的分解：分解：特点和终产物；特点和终产物；核苷酸的合成：核苷酸的合成：核苷酸的核苷酸的从头合成：从头合成：原子原子的来源、的来源、特点、特点、IMPIMP的合成（前两步反应及关键酶）、的合成（前两步反应及关键酶）、AMPAMP和和GMPGMP的生成、的生成、UMPUMP的的生成；生成；核苷酸的补救合成；核苷酸的补救合成；脱氧核脱氧核苷酸苷酸的合成、核苷二磷酸和核苷三磷酸的的合成、核苷二磷酸和核苷三磷酸的合成合成。