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1、卡培他滨在消化道肿瘤中的应用江江苏恒瑞医恒瑞医药股份有限公司股份有限公司 江毅江毅强内容提要卡培他滨作用机制卡培他滨用于治疗胃癌卡培他滨用于治疗肠癌卡培他滨 作用机制卡培他滨在体外相对无细胞毒性。在体内在酶的作用下转化为卡培他滨在体外相对无细胞毒性。在体内在酶的作用下转化为5-5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶(5-FU)(5-FU)发挥作用。发挥作用。卡培他滨卡培他滨肠道肠道卡培他滨卡培他滨CECE5-DFCR5-DFCRCyDCyD5-DFUR5-DFUR肝脏肝脏5-DFCR5-DFCR5-DFUR5-DFURCyD胸腺磷酸化酶胸腺磷酸化酶胸腺磷酸化酶胸腺磷酸化酶（TPTPTPTP）5-FU5-FU肿瘤
2、组织肿瘤组织5-DFCR=5-5-DFCR=5-脱氧脱氧-5-5-氟胞苷氟胞苷5-DFUR=5-5-DFUR=5-脱氧脱氧-5-5-氟脲苷氟脲苷CyD=CyD=胞苷脱氨酶胞苷脱氨酶CE=CE=羧酸酯酶羧酸酯酶胃肠道粘膜和骨髓的胃肠道粘膜和骨髓的5-FU5-FU浓度低浓度低 肿瘤细胞内浓度高肿瘤细胞内浓度高“三级酶反应三级酶反应”提高肿瘤细胞中浓度提高肿瘤细胞中浓度靶向性释放靶向性释放5-FU5-FU高效低毒高效低毒TP酶在正常及肿瘤组织内活性分布TPTP酶的活性决定了卡培他滨的抗肿瘤活性酶的活性决定了卡培他滨的抗肿瘤活性Kobach JS et al.,Invest New Drugs 198
3、9;7:13-25艾滨生物等效性试验艾滨生物等效性试验研究方法：艾滨片生物等效性艾滨与希罗达的AUC0-、AUC0-t和Cmax在给药顺序、制剂间和周期间均无显著性差异Tmax在艾滨与希罗达之间无统计学差异。内容提要卡培他滨作用机制卡培他滨用于治疗胃癌卡培他滨用于治疗肠癌卡培他滨用于治疗胃癌CLASSIC研究研究一一项适用于中国人胃癌适用于中国人胃癌辅助化助化疗的方案的方案-CapeOx方案方案META分析分析卡培他卡培他滨疗效效优于于5-FU的的结果果可切除的胃癌可切除的胃癌,II,IIIa 或或 IIIb 分期分期.先前未接受过放化疗先前未接受过放化疗1035例例接受接受D2根治术根治术C
4、APEOX卡培他滨卡培他滨:1000mg/m2 bid,d115 q3w奥沙利铂奥沙利铂:130mg/m2 d1 q3w8 周期周期术后观察术后观察CLASSIC 研究随随机机化化l主要终点主要终点：3年年DFSl次要终点次要终点：OS及安全性及安全性研究设计：研究设计：l主要终点主要终点:3年年DFSl次要终点：次要终点：OS及安全性及安全性Bang,et al.Lancet 2012研究共入组1035例病人，是迄今为止最大规模的国际多中心胃癌辅助临床研究首个涵盖中国患者的胃癌辅助化疗国际多中心三期研究CAPEOX辅助化疗显著延长3年DFS和OS观察组 (n=515)60%DFSDFS1.0
5、0.00.20.40.60.80369 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 513年绝对差值:14.0%CAPEOX(n=520)74%HR=0.56(0.440.72)p0.00013 3年年DFSDFSTime（months)ITT人群1.00.00.20.40.60.80612182430364248Time(months)CAPEOX(n=520)83%HR=0.72(95%CI 0.521.00)P=0.0493观察组(n=515)78%3 3年年OSOSBang YJ,etc Lancet.2012 Jan 28;379(9813):315
6、-21.O OS S采用采用CAPECAPEOXOX方案辅助化疗显著减少胃癌术后复发风险方案辅助化疗显著减少胃癌术后复发风险44%44%分类分类亚组亚组风险比风险比 (95%(95%置信区间置信区间)1 10.60.60.40.40.20.2n预期风险比预期风险比所有所有所有所有 II II期期疾病分期疾病分期IIIAIIIA期期IIIBIIIB期期65656565年龄年龄 (岁岁)1,0351,0355155153773771451457667662692690.580.580.550.550.570.570.570.570.620.620.480.48Bang,et al.Lancet 2
7、012CAPEOX使不同分期、淋巴结转移和不同年龄患者一致获益淋巴结转移淋巴结转移N0N0N1N1N2N2CLASSIC 研究：中国人群的疗效更优中国人群的中国人群的3 3年复发风险年复发风险下降下降60%.60%.Events HR 95%CI P-value CAPEOX 17.3%0.40 0.16;1.03 0.0577 Obs 25.0%1.00.80.60.40.20.00612 18 24 30 36 42 48Time(months)DFSBang,et al.Lancet 20123年无疾病生存率中国亚组结果显示中国亚组结果显示CAPEOXCAPEOX辅助化疗将辅助化疗将3
8、3年年DFSDFS从从59%59%提高到提高到81%81%CapeOx方案O130mg/M2D1O130mg/M2D22治疗间歇期第一周期第二周期days卡培他滨:1000mg/m2 bid,d115 q3w奥沙利铂:130mg/m2 d1 q3w8 周期D15X 1000mg/m2X1000mg/m2D36持续8个周期卡培他滨用于治疗胃癌CLASSIC研究研究一一项适用于中国人胃癌适用于中国人胃癌辅助化助化疗的方案的方案-CapeOx方案方案META分析分析卡培他卡培他滨疗效效优于于5-FU的的结果果ML17032奠定XP在胃癌晚期一线治疗中的基石地位随机分组FP5-FU顺铂800mg/m2
9、 80mg/m2 i.v.d1 5 q3wi.v.d1 q3wn=156n=160主要研究目的:XP方案的无进展生存期（PFS）不劣于FP方案KPS70%1875岁晚期胃癌XP卡培他滨 顺铂1000mg/m2 bid 80mg/m2 p.o.d1 14 q3w i.v.d1 q3w晚期胃癌一线治疗期临床研究AnnalsofOncology2009;20666673XP方案疗效非劣于FP方案XPFPP值RR46%32%0.020PFS5.6m5.0m0.001OS10.5m9.3m0.008ML17032研究显示：含卡培他滨方案PFS/OS非劣于含5-FU方案，且可显著改善RR。*:PP人群An
10、nalsofOncology2009;20666673*ORR=46%ORR=32%P=0.02客客观缓解率解率两方案3/4级不良反应发生率相当耐受性良好AnnalsofOncology2009;20666673REAL-2奠定EOX为三药联合的优选方案随机分组E表阿霉素C顺铂X卡培他滨E表阿霉素O奥沙利铂X卡培他滨E表阿霉素C顺铂F氟尿嘧啶E表阿霉素O奥沙利铂F氟尿嘧啶PS=0-218-83岁晚期胃癌或胃食管结合部癌主要研究目的:总生存期晚期胃癌一线治疗期临床试验n=263n=250n=244n=245NEnglJMed2008;358:36-46EOX组的总生存显著高于其他组REAL-2研
11、究结果显示：EOX总生存期最长，为11.2个月，因而NCCN/ESMO将ECF及其改良方案(ECX，EOX，EOF)作为一类推荐ECF（n=263）ECX（n=250）EOF（n=245）EOX（n=244）RR40.7%46.4%42.4%47.9%PFS6.2m6.7m6.5m7.0mOS9.9m9.9m9.3m11.2m*:ITT人群NEnglJMed2008;358:36-46*卡培他滨为基础的联合方案耐受性良好*:P0.05*:P0.01*NEnglJMed2008;358:36-46卡培他滨是目前被证实优效于卡培他滨是目前被证实优效于5-FU5-FU的氟尿嘧啶药物的氟尿嘧啶药物 O
12、kinesAF,etal.AnnOncol.2009.卡培他滨更好风险比5-FU更好PS0-1PS2Age60Age60局部进展期组转移组总体疗效0.50 0.600.700.80 0.901.001.10 1.201.30 1.400.40接受卡培他滨为基础化疗方案的胃癌患者，OS优于接受5-FU为基础化疗方案者，总体死亡风险下降13各类患者接受卡培他滨为基础的方案较5-FU为基础的方案均具有生存优势一项基于ML17032和Real2研究的Meta分析 卡培他滨可替换静脉输注5FU*:除非明确标示外结论卡培他滨辅助化疗是胃癌治疗新标准卡培他滨可代替5-FU卡培他滨治疗更安全艾滨与希罗达具有生
13、物等效性内容提要卡培他滨作用机制卡培他滨用于治疗胃癌卡培他滨用于治疗肠癌卡培他滨/5-Fu是晚期肠癌联合化疗的基础CAPEOX/FOLFOX靶向药物卡培他滨/5-Fu/Lv靶向药物FOLFIRI靶向药物FOLFOXIRI初始为两组开放性研究(n=1 000)贝伐单抗的III期试验结果提示治疗有效后，试验方案被修订为 2x2安慰剂对照设计(n=1 400)招募患者2003年6月 2004年5月CAPEOX+安慰剂n=350FOLFOX4+安慰剂n=351CAPEOX+贝伐单抗n=350FOLFOX4+贝伐单抗n=349CAPEOX n=317FOLFOX4 n=317招募患者2004年2月 20
14、05年2月Cassidy J,Clarke S,Daz-Rubio E,et al.Randomized Phase Study of Capecitabine Plus Oxaliplatin Compared With Fluorouracil/Folinic Acid Plus Oxaliplatin As First-Line Therapy for Metastatic Colorectal Cancer J.Journal of Clinical Oncology,2008,12(26):2006-12.治疗时间至少持续治疗时间至少持续48周或周或直至疾病进展直至疾病进展主要研究终
15、点：主要研究终点：PFS次要研究终点：次要研究终点：OS，ORRNO16966研究：CAPEOX作为转移性结直肠癌一线治疗疗效确切，不良反应更少NO16966研究：CAPEOX方案总体疗效与 FOLFOX相当，不良反应更少。1.Cassidy J,Clarke S,Daz-Rubio E,et al.Randomized phase III study of capecitabine plus oxaliplatin compared with fluorouracil/folinic acid plus oxaliplatin as first-line therapy for metast
16、atic colorectal cancer.J Clin Oncol.2008:26(12):2006-2012.2.Cassidy J,Clarke S,Daz-Rubio E,et al.XELOX vs FOLFOX-4 as first-line therapy for metastatic colorectal cancer:NO 16966 updated result.British Journal of Cancer(2011)105,58-64OSCAPEOX组FOLFOX 组所有人群：所有人群：安慰安慰剂/贝伐伐19.819.5 +贝伐组21.621.0 安慰剂组19.0
17、18.9 单纯化疗组18.817.7HR=0.95CAPEOX方案3/4级粒细胞减少及粒减性发热的发生率均低于5-FU/LVML16987研究：CAPEOX作为转移性结直肠癌一线治疗 生活质量更好ML16987研究是一项期、前瞻性、随机、多中心、开放标签试验研究，纳入 306名晚期结直肠癌患者，随机分成CAPEOX组和FOLFOX组CAPEOX组在第1，3，6治疗周期前和结束治疗后分别填写调查问卷FOLFOX组在第1，4，8治疗周期前和结束治疗后分别填写调查问卷治疗持续24周（CAPEOX8周期，FOLFOX12周期）或直至疾病进展Conroy et al,Quality-of-life fi
18、ndings from a randomised phase-III study of XELOX vs FOLFOX-6 in metastatic colorectal cancer;British Journal of Cancer(2010)102,59 67p0.001P=0.009化疗方便性P=0.003化疗满意度“Chemotherapy Convenience and Satisfaction Questionnaire”of the Functional Assessment of Chronic Illness Therapy Measurement System (FAC
19、IT-CCSQ)不可手术晚期/转移性肠癌的治疗目标：治疗模式的选择治疗模式的选择化疗方案的选择化疗方案的选择+生存时间与生活质量的双重获益什么样的治疗模式能让不可切除mCRC 患者更长生存获益？Li YH,Luo HY,Wang FH,et al.Phase study of capecitabine plus oxaliplatin(XELOX)as first-line treatment and followed by maintenance of capecitabine in patients with metastatic colorectal cancer J.Journal o
20、f Cancer Research and Clinical Oncology,2010,4(136):503-10.主要终点:PFS、DDC次要终点:RR，OS，耐受性国内同类研究证实CAPEOX续贯卡培他滨患者更多生存获益CAPEOX序贯卡培他滨单药治疗，患者持续获益且生活质量不受影响XeQuali研究：研究：经CAPEOX方案治方案治疗获SD及以上及以上疗效的晚期效的晚期结直直肠癌患者，序癌患者，序贯卡培他卡培他滨单药治治疗，患者，患者PFS和和OS进一步延一步延长。且生活。且生活质量不受治量不受治疗时间延延长而降低。而降低。Waddell T,Gollins S,Soe W,et al
21、.Phase study of short-course capecitabine plus oxaliplatin(XELOX)followed by maintenance capecitabine in advanced colorectal cancer:XelQuali study.Cancer Chemotherapy and Pharmacology,2010,5(67):1111-7.卡培他滨晚期肠癌一线首选药物之一实现患者生存时间与生活质量的双重获益治疗模式治疗模式化疗方案化疗方案CAPEOXCAPEOX卡培他卡培他卡培他卡培他滨滨CAPEOX方案PFS/OS与FOLFOX相
22、当卡培他滨单药PFS/OS与5-FU/LV相当CAPEOX的血液毒性，神经毒性反应明显低于FOLFOXCAPEOX方案患者生活质量优于FOLFOX卡培他滨单药维持治疗阶段患者生活质量不受影响并且延长病人OS卡培他滨单药不良反应显著低于5-FU/LVPD疗效疗效疗效疗效安全安全安全安全QolCapeOx转X方案O130mg/M2D1O130mg/M2D22治疗间歇期第一周期第二周期days卡培他滨:1000mg/m2 bid,d115 q3w奥沙利铂:130mg/m2 d1 q3w8 周期转卡培他滨：1000mg/m2 bidD15X 1000mg/m2X1000mg/m2D36持续8个周期评估CR,PR,SDX1000mg/m2直至PD艾滨片-更经济的选择艾滨艾滨费用比希罗达费用比希罗达低低70%70%左右，按治疗左右，按治疗8 8个周期计算，可节个周期计算，可节省人民币省人民币1288012880元元，大大降低患者经济负担。，大大降低患者经济负担。谢谢