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1、化化疗后骨髓抑制的后骨髓抑制的预防与防与处理理关于关于FN的的NCCN指南指南PEG-rhG-CSF 津津优力力rhG-CSF-瑞白瑞白化化疗后骨髓抑制后骨髓抑制目目录PART 01化化疗后骨髓抑制后骨髓抑制化化疗后骨髓抑制后骨髓抑制骨髓抑制是肿瘤化/放疗中最常见的副作用，是化疗药物的剂量限制性毒性，表现为白细胞（WBC）总数、中性粒细胞（ANC）绝对数和血小板减少等化化疗生生长活活跃 细胞胞肿瘤瘤细胞胞骨髓造血干骨髓造血干细胞胞皮肤及附属器皮肤及附属器子子宫内膜内膜卵巢卵巢抑制抑制消化道粘膜消化道粘膜化化疗后骨髓抑制后骨髓抑制2骨髓抑制的危害造成机体抵抗力下降，引起感染限制肿瘤化疗剂量和频率
2、，影响化疗效果2控制骨髓抑制的意义提高机体抵抗力，减少感染机会加大肿瘤化疗剂量缩短肿瘤化疗间隔时间应用更强劲化疗方案治疗晚期或耐药肿瘤化化疗后骨髓抑制后骨髓抑制2控制骨髓抑制的方法i 国内外研究结果表明，重组人粒细胞集落刺激因子(rhG-CSF)可有效控制各种原因所致的中性粒细胞（ANC）减少症，减轻骨髓抑制造血系造血系统毒性反毒性反应分分级（据（据WHO化化疗毒副作用分毒副作用分级标准）准）血液学 0度 度 度 度 度 血红蛋白(g/L)110 95109 8094 6579 65 白细胞(109/L)4.0 33.9 2.02.9 1.01.9 1.0 粒细胞(109/L)2.0 1.51
3、.9 1.01.4 0.50.9 0.5 血小板(109/L)100 7599 5074 2549 25 出血 无 瘀点 轻度出血 明显失血严重失血特点特点粒细胞化疗停药后一周，至停药10-14日达到最低点，在低水平维持2-3天后缓慢回升，至第21-28天恢复正常，呈U型血小板红细胞比粒细胞降低出现稍晚，也在两周左右下降到最低值，其下降迅速，在谷底停留时间较短即迅速回升，呈V型出现的时间更晚临床表床表现粒粒细胞减少胞减少血小板减血小板减少少红细胞减胞减少少感染感染感染感染出血出血出血出血贫血贫血贫血贫血粒粒细胞减少胞减少FN粒缺伴粒缺伴发热单次体温：口表38.3或38.0持续 1h 以上+中性
4、粒细胞减少：500 中性粒细胞/mcl 或 90mmHg）5无COPD4实体肿瘤，或血液肿瘤且无霉菌感染史4不伴有需静脉补液的脱水症状3粒缺伴发热，症状明显3无需入院治疗3年龄60岁2MASCC：多国癌症支持治疗学会高风险患者：MASCC评分21分，应及早入院给予经验性抗感染治疗低风险患者：MASCC评分21分，应口服给药/门诊经验性抗感染治疗FN治治疗后后评估及后估及后续处理理48小时后回顾治疗患者无发热且ANC0.5*109/L发热持续低危低危高危高危静脉抗生静脉抗生素治素治疗的的患者考患者考虑改予口服改予口服口服抗生口服抗生素治素治疗的的住院患者住院患者建建议出院出院病因不明的患病因不明
5、的患者建者建议停止氨停止氨基糖基糖甙类，与，与静脉治静脉治疗病因明确的病因明确的患者，患者，针对病原菌病原菌进行行治治疗稳定的患定的患者，者，继续原治原治疗方方案案病情病情恶化的患者，化的患者，建建议咨咨询感染内科感染内科医医师或或临床微生物床微生物学家学家化化疗导致的血小板减少致的血小板减少(CIT)多种化疗药物可引起血小板下降，多见于亚硝脲类、GEMZAR（盐酸吉西他滨）、L-OHP（奥沙利铂）等药物容易发生于脾亢、曾行放化疗或放射性核素内照射者血小板减少导致出血风险增加，化疗剂量下降或无法继续化疗，甚至死亡血小板减少影响患者血小板减少影响患者肿瘤治瘤治疗及及预后后血小板减少可导致出血，推
6、迟化疗或减低剂量减少化疗剂量可影响患者生存609例实体瘤和淋巴瘤患者进行化疗，其中1262个化疗周期出现了血小板减少.386例进行乳房切除的乳腺癌患者，随机分为放疗后无化疗组和辅助化疗组，其中辅助化疗组207例采用环磷酰胺、甲氨蝶呤和氟尿嘧啶（CMF）方案，中位随访19.4年CIT导致出血致出血风险增加增加lPLT低于50109/L时可引起皮肤或粘膜出血，不能承受手术治疗和侵袭性操作检查lPLT低于20109/L有自发出血的高危险性（器官出血和脑出血）lPLT低于10109/L有自发出血的极高危险性（器官出血和脑出血）CIT的的诊断及分断及分级病情病情病情病情评评估估估估血小板减少程度血小板减
7、少程度血小板减少程度血小板减少程度度：度：度：度：751075109 9/L/L血小板血小板血小板血小板10010100109 9/L/L度：度：度：度：5010 50109 9/L/L血小板血小板血小板血小板751075109 9/L/L度：度：度：度：2510 25109 9/L/L血小板血小板血小板血小板501050109 9/L/L度：度：度：度：2510 血小板75109L的无出血者，需使用rhTPO（重组人血小板生成素）和(或)rhlL-11以达手术要求。3.对于既往有体液潴留、充血性心功能衰竭、房性心律不齐或冠状动脉疾病史的患者，尤其是老年患者，不推荐使用重组人白细胞介素药物治物
8、治疗目前治疗血小板减少症的药物主要为：TPO（血小板生成素）的（血小板生成素）的应用用预防性应用：上程化疗出现III/IV度血小板下降，于化疗后6-24小时开始。治疗性应用：III-IV度血小板减少。剂量：TPO 300 U（1g）/kg sc qd。停药指针：应用7-14天，或血小板计数恢复正常，或血小板计数升高50*109/L时及时停药。TPO的不良反的不良反应发热、寒战、全身不适、肌肉关节酸痛、头痛头晕、血压升高等可造成血小板过度升高，治疗期间应密切随访血象，及时停药。严重心脑血管疾病、患有其他血液高凝状态疾病、或合并严重感染者慎用。IL-11的的应用用预防性应用：上程化疗出现III/I
9、V度血小板下降，于化疗后24-48小时开始。治疗性应用：血小板减少时。剂量：IL-11 25-50g/kg sc qd。停药指征：应用7-14天，或血小板恢复正常时及时停药IL-11的不良反的不良反应心慌、心悸：有心衰、房颤、房扑病史的患者慎用。血管渗漏综合征：结膜充血，胸腹腔积液、下肢浮肿、体重增加。CIT的的预防防CIT出血的高风险因素：既往有出血史；化疗前血小板12分；既往接受过放疗，特别是长骨、扁骨(如骨盆、胸骨等)接受过放疗。CIT次次级预防的注意事防的注意事项对于上一个周期血小板最低值50109L、已知血小板最低值出现时间者，可在血小板最低值出现的前1014d注射rhTPO，300
10、 Ukg，每日或隔日1次，连续7-10 drhTPO最佳用药时机需要进一步探讨和尝试。对于采用GC或GP方案上一个周期血小板最低值50109L者，可以在本周期化疗第2、4、6、9天使用rhTPO，300 U/kg次预防出血防出血输注血小板的适应症：PLT5*109/L PLT20%）乳腺癌：剂量密集型ACT（多柔比星、环磷酰胺、紫杉醇）TAC（多西他赛、多柔比星、环磷酰胺）TC（多西他赛、环磷酰胺）TCH（多西他赛、卡铂、曲妥珠单抗）*发生发生FN风险风险20%：预防性使用：预防性使用FN中度中度风险化化疗方案（方案（10%-20%）乳腺癌：多西他赛CMF（环磷酰胺、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶）经典方
11、案AC（多柔比星，环磷酰胺）+序贯多西他赛（仅紫杉烷类部分）FEC（氟尿嘧啶+表柔比星+环磷酰胺）+序贯多西他赛紫杉醇21天方案*发生发生FN风险风险10%-20%：评估患者其他风险因素后考虑使用：评估患者其他风险因素后考虑使用危危险因素因素FN中度中度风险化化疗方案（方案（10%-20%）ECOG评分差肾功能不全肝功能障碍，胆红素升高HIV感染患者老年患者，特别是年龄大于65岁既往接受过化疗或放疗前期存在中性粒细胞减少或肿瘤累及骨髓治疗前已经存在下列情况-中性粒细胞减少-感染/开放性伤口-近期手术ECOG评分（体力状况）分（体力状况）级别 体力状态0 活动能力完全正常，与起病前活动能力无任何
12、差异1 能自由走动及从事轻体力活动，包括一般家务或办公室工作，但不能从事较重的体力活动2 能自由走动及生活自理，但已丧失工作能力，日间不少于一半时间可以起床活动3 生活仅能部分自理，日间一半以上时间卧床或坐轮椅4 卧床不起，生活不能自理5 死亡PART 03rhG-CSF 瑞白瑞白瑞白（瑞白（rhG-CSF）2药理作用i选择性地作用于骨髓中性粒细胞系的造血祖细胞，促进其分化和增殖i加速成熟中性粒细胞的生成i促进成熟中性粒细胞从骨髓向外周血释放i增强成熟中性粒细胞的功能、游走能力和吞噬杀菌能力i增加外周血中性粒细胞数量，增强其生理功能，提高机体抵抗力，减少感染机会瑞白（瑞白（rhG-CSF）2体
13、内过程i皮下注射后4-12小时血药浓度达到峰值i分布于肾、血液、骨髓、肺、肝等组织中i消除半衰期为1.3-4.2小时，随着粒细胞水平的升高，清除率增加i代谢物通过尿排泄瑞白（瑞白（rhG-CSF）2适应症i肿瘤化/放疗引起的中性粒细胞减少症i造血干细胞移植时促进中性粒细胞数增加i骨髓增生异常综合征伴有中性粒细胞减少症i再生障碍性贫血伴有中性粒细胞减少症i先天性/特发性中性粒细胞减少症i外周血干细胞移植时，动员干细胞向外周血 释放，有利于外周血干细胞的收集瑞白治瑞白治疗后白后白细胞数在胞数在72h内的内的变化化研究显示，单剂量皮下注射瑞白100g后可见外周血中性粒细胞数量，迅速升高，于12h达高
14、峰，然后细胞数开始逐渐下降，至72h后达到稳定水平提示：临床用药提示：临床用药72h72h内外周血中白细胞数不可作为患者化疗的参考依据，必内外周血中白细胞数不可作为患者化疗的参考依据，必须等到须等到72h72h后白细胞数达到稳定水平后，再次化疗后白细胞数达到稳定水平后，再次化疗使用G-CSF期间，每两天复查血常规1次，直至白细胞计数连续两次大于10109/L，或ANC两次大于5109/L停药显著升高中性粒著升高中性粒细胞数量胞数量提高白提高白细胞最低胞最低值缩短白短白细胞恢复的胞恢复的时间对再生障碍性贫血及先天性/特发性中性粒细胞减少症具有显著疗效降低感染降低感染发生率生率2不良反应i骨和/或
15、肌肉酸痛乏力；i少有皮疹、发热、流涕等感冒样症状；上述反应均较轻微，易于耐受，一般不需特殊处理，停药后即自行消失。2注意事项i用药期间,定期每周2次检查白细胞、粒细胞计数，根据情况减量或停药；ii避免化避免化疗疗开始前使用此开始前使用此药药；i不要与其他药物混合注射；i对本品过敏者禁用。G-CSF用用药剂量推荐量推荐NCCN骨髓生长因子指南（）化疗结束后1-3天开始使用rhG-CSF，推荐剂量为5g/kgd，直至中性粒细胞数越过最低值，恢复到实验室测定的正常水平或者接近正常水平为止rhG-CSF不推荐与化疗药物同期使用G-CSF用用药方法方法中国中国专家意家意见治疗性：57.5g/kg，主要用
16、于治疗 34度粒细胞减少；预防性：35g/kg，主要用于有4度骨髓抑制历史的患者，或者保障短疗程高密度化疗(如周疗)的进行。通常在化疗结束后24小时开始使用；停药指征：对于治疗性用药，应在中性粒细胞绝对值连续2次大于10X109/L后停药。然而，临床上很多患者由于反复化疗，中性粒细胞绝对值达到上述标准较为困难，故如果白细胞总数 2次超过10X109/L，亦可停药观察对于预防性使用，应在化疗前48小时停药瑞白增量思路瑞白增量思路增加剂量化疗标准剂量5-7.5g/kg，300-450g/d骨髓移植/造血干细胞移植可以达到10g/kg，600g/d。动员剂量：给予rhG-CSF四天（1012g/(k
17、gd)）在造血干细胞移植治疗中，一般自移植后1周左右开始使用G-CSF，皮下注射10g/(kgd)，可分为两次注射，直到ANC 1109/L使用5-10天，普通患者提倡带药必须连续2次血常规白细胞1万（浙南专家故意拉长血常规间隔时间）瑞白可皮下注射或快速静脉滴注，巨和粒只能皮下注射髓性白血病慎用瑞白？髓性白血病慎用瑞白？急性髓性白血病是否能用rhG-CSF一直存在争议，多数学者认为利大于弊，少数认为能诱发髓系恶性细胞增殖，不宜用于急性髓性白血病的治疗研究显示，对于急性髓性白血病用药前后复查骨髓，约9%的患者使用后骨髓原始细胞比例较用药前增高，但未造成严重危害，再次化疗后原幼细胞比例均有下降，其
18、余患者均未超过用药前，说明该类细胞因子胞因子应用于急性髓性用于急性髓性白血病化白血病化疗后骨髓抑制是比后骨髓抑制是比较安全的安全的中性粒升的太高有脾破裂中性粒升的太高有脾破裂风险？长期应用有报导可见脾脏增大，或脾破裂严重不良反应但是国内非常少见，浙一血液科黄主任告诉我的确有一个患者出现了脾坏死情况，但很快被吸收，没有严重后果，不用担心把瑞白当作抗生素把瑞白当作抗生素围手术期应用G-CSF可减少术后感染严重的创伤，如大手术，启动了急性免疫障碍发作，使病人有感染性并发症的危险与安慰剂组相比，G-CSF组术后感染并发症发生率较低（13%对30%），感染的严重程度也降低G-CSF治疗加强了内在免疫力，
19、能更好地预防感染粒细胞减少而伴有发热或发生感染时，可在正确使用抗菌素的同时，给予G-CSF PART 04PEG-rhG-CSF 津津优力力聚乙二醇化聚乙二醇化技技术成就成就更更优秀秀的的rhG-CSF蛋白蛋白N末端定末端定点交点交联20KDa聚乙二醇聚乙二醇（PEG）提高提高药效效提高安全性提高安全性延延长作用作用时间高亲水性无毒无免疫原性津津优力力半衰期更半衰期更长47小小时肿瘤患者皮下注射肿瘤患者皮下注射 PEG-rhG-PEG-rhG-CSFCSF（100g/kg100g/kg）后的平均药时曲线）后的平均药时曲线津优力半衰期长达47小时津优力不易经肾脏清除，短效以肾脏清除为主津优力一次
20、注射，药效持续12天，每个化疗周期只需注射一次津津优力力具有自我具有自我调节机制机制每天一次rhG-CSFANC水平摇摆不定每周期一次PEG-rhG-CSF持久作用平稳升白；按需动员保护骨髓 中性粒细胞介导清除，避免了短效集落刺激因子ANC水平的波动。当患者中性粒细胞减少时，药物会一直存在血液中；当中性粒细胞正常时，它将很快被清除掉。按需动员，保护骨髓PEG-rhG-CSF较短效短效ANC恢复更快恢复更快ANC恢复时间津优力d(%)rhG-CSF d(%)P均数标准差8.991.979.642.860.00195%CI8.779.229.339.96中位数89ANC恢复时间：化疗第三天后出现的
21、ANC峰值后出现低谷后的第一次ANC2.0的时间（若ANC一直大于2.0，则以第一次出现用药后低谷，其后第一次恢复的时间为准）与化疗第一天的相差日期计算津津优力力较rhG-CSF -降低降低36%IV度粒缺度粒缺发生率生率津津优力力明明显减少减少IV度粒缺的持度粒缺的持续时间rhG-CSF组（3.271.57）天津优力组（2.01.3）天IV度ANC减少症持续时间两组有显著性差异N=699例PEG-rhG-CSF降低降低FN发生率生率优于短效于短效荟萃5项研究 总共606位患者结果显示：使用PEG-rhG-CSF在降低FN发生率方面明显优于短效的rhG-CSF。支持支持多周期化多周期化疗方面更
22、方面更优越越296例高风险乳腺癌患者，采取AT化疗方案，给予药物（100ug/kg的PEG-rhG-CSF或5ug/kg/d的rhG-CSF），连续4周期，比较两组的疗效和安全性PEG-rhG-CSF保保证化化疗足足剂量量、足足疗程程完成完成观察指标短效rhG-CSF(n=211)n(%)Peg-rhG-CSF(n=211)n(%)P值中性粒细胞减少导致住院31（14.7）7（3.9）0.0005中性粒细胞减少导致抗生素使用率50（23.7）17（9.4）0.002化疗剂量强度85%82（39.4）52（28.9）0.030化疗延迟111（54.7）70（41.7）0.013完全缓解率33（1
23、7.0）46（26.4）0.009减少抗生素使用，提高病床周转率长效 短效国内国内首个首个长效升白效升白药物物-津津优力力研研发历程程临床床证据更丰富据更丰富 完成近2000例临床研究，是国内临床证据最充分的PEG-rhG-CSF津津优力力-期研究疾病期研究疾病领域域已完成的已完成的临床研究床研究更丰富的更丰富的临床床证据据编号文章题目医院作者1注射用聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子I期临床耐受性试验中国医学科学院肿瘤医院石远凯2聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子预防化疗后中性粒细胞减少症的多中心随机对照期临床研究多中心石远凯3Pegylated filgrastim is comparab
24、le with filgrastim as supportfor commonly used chemotherapy regimens:a multicenter,randomized,crossover phase 3 study多中心石远凯4聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子预防化疗后中性粒细胞减少的有效性分析中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院杨晟 石远凯等5聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子预防化疗后中性粒细胞减少症临床疗效观察天津市肿瘤医院周世勇、王华庆等试验结论：津优力半衰期长达47小时，每个化疗周期仅需用药一次，提高治疗的依从性，同时有效预防整个化疗周期内可能出现的中性粒细胞减
25、少，且安全性良好已完成的已完成的临床研究床研究更丰富的更丰富的临床床证据据编号文章题目医院作者6PEG-G-CSF对同期放化疗所致度粒细缺乏患者挽救性治疗的临床研究河北医科大学第四医院吴凤鹏7不同剂量聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子对度骨髓抑制患者中性粒细胞增殖的影响河北医科大学第四医院吴凤鹏8PEG-rhG-CSF 对度中性粒细胞减少患者粒细胞增殖状况的研究河北医科大学附属第四医院吴凤鹏9聚乙二醇重组人粒细胞集落刺激因子预防头颈部肿瘤同步放化疗后中性粒细胞减少症的研究301医院刘芳、俞伟等试验结论 津优力在放化疗应用方面，较短效G-CSF对中性粒细胞增殖的促进作用更强，能明显缩短中性粒细胞
26、减少状况的恢复时间，从而降低因中性粒细胞减少所致临床风险的发生。已完成的已完成的临床研究床研究更丰富的更丰富的临床床证据据编号文章题目医院作者10聚乙二醇化人G-CSF在淋巴瘤化疗中预防性应用的回顾性研究复旦大学肿瘤医院张群岭、郭晔等11聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子在软组织肉瘤化疗中作用的临床对照研究北京大学肿瘤医院高天试验结论一 接受标准剂量化疗的淋巴瘤患者给予津优力预防保护，超过60%的患者未出现、度粒缺或者FN并且治疗耐受性良好试验结论二 预防软组织肉瘤化疗所致的中性粒细胞减少症，减少补充短效G-CSF的剂量，在软组织肉瘤化疗中具有良好的应用前景。后后续临床研究床研究更丰富的更丰富
27、的临床床证据据后后续临床研究床研究更丰富的更丰富的临床床证据据更多的患者用更多的患者用药经验积累累经过前期临床研究，津优力上市5年，近80000名患者接受津优力治疗，充分体现了津优力的疗效及安全性。专利技利技术，质量量领先先-临床用床用药安全保安全保证1、技术领先 津优力为全球第二家上市的长效型重组人粒细胞刺激因子（美国Amgen公司的Neulasta为第一家），目前为国内第一家生产。2、生产工艺经过优化，产率高，工艺成熟、稳定可靠津优力从1997年开始进行科研开发，一直到2011年10月津优力获得药品注册批件、新药证书，历经14年，工艺成熟可靠。产品品质量与国外同量与国外同类产品的品的同同质
28、工艺一致采用rhG-CSF与PEG进行修饰反应得到原液，经梯度洗脱和最先进的进口全自动层析设备，获取高纯度的产品01辅料一致辅料均为山梨醇、醋酸-醋酸钠缓冲液、吐温8002PEG一致PEG分子量均为20000道尔顿，而且均来自同一生产厂家，即日本油脂公司.03药品安全性安全性没有区别，不良反应主要是轻度到中度的骨痛.发生率相当 04津优力与Neulasta比较津津优力力具有更具有更长的有效期，的有效期，药物物稳定性好定性好津津优力有效期力有效期长达达36个月个月津优力具有36个月的有效期，显示津优力产品的稳定性高，产品纯度经过长时间存放后依然高于国家标准，充分展现了津优力的安全性国内同类产品2
29、4个月津优力36个月高稳定性NCCN指南推荐指南推荐PEG-rhG-CSF临床用法床用法 预防用药 适合化疗方案有证据支持适用于三周化疗方案（1类证据）II期临床研究表明对于两周化疗方案也有效果还没有足够的数据表明可以支持单周的 化疗方案，因此不推荐使用 在化疗给药结束后24-72h给予PEG-rhG-CSF(不推荐化疗当天给药)大部分临床试验化疗的第二天（the day after CT）预防（1类证据）剂量：每个周期一次6mg(体重45kg)注射时间问题：津优力说明书 化疗结束后48h长效剂量问题：100ug/kg 与 6mg 固定剂量谢谢谢谢THANK YOU FOR YOUR WATCHING