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1、1三代双膦酸盐的研究与发展三代双膦酸盐的研究与发展目录双膦酸盐的发展方向双膦酸盐化学结构的演变与其活性的关系双膦酸盐使用方法的改进不断满足临床需求双膦酸盐的临床疗效的发展三代双膦酸盐适应症的比较双膦酸盐的发展方向双膦酸盐的发展方向依替膦酸第一个上市的双磷酸盐1977年正式上市，用于治疗骨质疏松症、恶性肿瘤高钙血症和Pagets病不足：抗骨吸收活性弱；需要大剂量，接近其抑制正常骨矿化的剂量；长期使用导致骨软化。Fleisch H,et al.scinece 1969;165(899):1262-1264双膦酸盐的研发方向抗骨吸收活性更强；剂量更小，不良反应更少；给药更方便。双膦酸盐的发展进程第一
2、代：不含氮双膦酸盐依替膦酸、氯屈膦酸、替鲁膦酸第二代：含氮双膦酸盐帕米膦酸、阿仑膦酸、伊班膦酸第三代：具杂环结构的含氮双膦酸盐：利塞膦酸、唑来膦酸T.John Martin,et al.Bisphosphonates mechanisms of action.Aust Prescr2000;23:1302双膦酸盐的化学结构的演变双膦酸盐的化学结构的演变与活性的关系与活性的关系双膦酸盐的化学结构决定活性强度OHR1OHR2OHPCPOOHO P-C-PP-C-P结构是双膦酸盐发挥作用的基础结构结构是双膦酸盐发挥作用的基础结构 侧链侧链 R R1 1为为OHOH时，双膦酸盐与骨亲合力显著加强时，双
3、膦酸盐与骨亲合力显著加强 R R2 2决定了双膦酸盐的抗骨吸收活性决定了双膦酸盐的抗骨吸收活性T.John Martin,et al.Aust Prescr 2000;23:1302Boisser S et al.Cancer Res.1997;57(18):3890-3894 相对 R1 R2 强度依替膦酸盐OH CH3 1氯屈膦酸盐Cl Cl 10替鲁膦酸盐H S Cl 10帕米膦酸盐OH(CH2)2 NH2 100阿仑膦酸盐OH(CH2)3 NH2 1,000利塞膦酸盐HCH2 N 5,000伊班膦酸盐 OH (CH2)2-N-(CH2)4-CH3 10,000 CH3 唑来膦酸OHN
4、N 100,000OHR1OHR2OHPCPOOHOno NN双膦酸盐的结构和种类择泰具有独特的化学结构独特的化学结构独特的化学结构是择泰择泰 强效、安全的基础强效、安全的基础杂环、含氮双膦酸盐杂环、含氮双膦酸盐一个核心双膦酸盐基团一个核心双膦酸盐基团 一个咪唑环侧链，其中包含两个关键位置的氮原子一个咪唑环侧链，其中包含两个关键位置的氮原子Green JR,et al.J Bone Miner Res.1994;9:745-751.Green JR,et al.Pharmacol Toxicol.1997;80:225-230.三代双膦酸盐抑制骨吸收活性比较（BP体内效力与其在体外的效力具有相
5、关性）Green JR,et al.J Bone Miner Res,1994;9:745-51高钙血症小鼠体内相对抑制强度高钙血症小鼠体内相对抑制强度体外相对抑制强度体外相对抑制强度100101102103104105106100101102103唑来膦酸抑制骨吸收的活性最强唑来膦酸抑制骨吸收的活性最强伊班膦酸盐伊班膦酸盐帕米膦酸盐帕米膦酸盐氯屈膦酸盐氯屈膦酸盐R=0.97氯屈膦酸的氯屈膦酸的16,70016,700倍倍帕米膦酸的帕米膦酸的850850倍倍伊班膦酸的伊班膦酸的4444倍倍羟乙二膦酸盐羟乙二膦酸盐随着化学结构的不断演变，双膦酸盐的抗骨吸收活性不断增强。小 结唑来膦酸有效延缓所有
6、患者骨相关事件的发生开始治疗后的时间(日)1009080706050403020100未发生骨相关事件未发生骨相关事件(SREs)SREs)的患的患者比例者比例中位时间:唑来膦酸 4 mg=376 天帕米膦酸二钠=356 天050100150200250300350400450500P=NS至首次骨相关事件至首次骨相关事件(SREs)SREs)时间时间：乳腺癌患者+多发性骨髓瘤患者Lee S.Rosen et al.Cancer 2003;98:1735-44多事件分析-唑来膦酸显著降低乳腺癌患者骨相关事件(SREs)发生危险达 20%危险比(95%可信区间)P 值0.0300.025 所有患
7、者(n=1,648)乳腺癌患者(n=1,130)00.20.40.60.811.21.41.61.82有利于唑来膦酸有利于帕米膦酸二钠0.7990.841唑来膦酸显著降低骨相关事件(SREs)发生危险达20%，优于帕米膦酸二钠 危险降低20%16%Rosen LS et al.Cancer J.2003;98:1735-44唑来膦酸可有效治疗和预防乳腺癌骨相关事件唑来膦酸可有效治疗和预防乳腺癌骨相关事件（SREs）明显延缓乳腺癌内分泌治疗患者骨相关事件明显延缓乳腺癌内分泌治疗患者骨相关事件（SREs）的发生的发生显著减少乳腺癌患者的骨相关事件年发病率显著减少乳腺癌患者的骨相关事件年发病率（SM
8、R）多事件分析：显著降低骨相关事件多事件分析：显著降低骨相关事件（SREs）发生危险发生危险达达20%唑来膦酸给药时间大大缩短，唑来膦酸给药时间大大缩短，15分钟即可方便输入分钟即可方便输入从010研究中得出的结论Lee S.Rosen et al.Cancer 2003;98:1735-441501研究-唑来膦酸在东方人群中的试验数据多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究随机随机分组分组唑来膦酸唑来膦酸 4 4 mg mg，静脉输注静脉输注1515minmin，每每4 4周，共周，共1212个月个月n=114n=114安慰剂，静脉输注安慰剂，静脉输注1515mi
9、nmin，每每4 4周，共周，共1212个月个月n=114（n=228）J Clin Oncol 2005;23:3314-3321主要疗效终点：主要疗效终点：唑来膦酸组与安慰剂组骨相关事件（唑来膦酸组与安慰剂组骨相关事件（SRESRE）发生率比值发生率比值次要终点：次要终点：至少发生一次至少发生一次SRESRE的患者比例的患者比例至首次至首次SRESRE时间时间Andersen-GillAndersen-Gill多事件分析多事件分析0.630.631.11.10 00.20.20.40.40.60.60.80.81 11.21.2全部患者全部患者SRESRE发生率，次发生率，次/年年唑来膦酸
10、组唑来膦酸组安慰剂组安慰剂组唑来膦酸显著降低SRE发生率RR:0.57J Clin Oncol 2005;23:3314-3321 43%唑来膦酸显著降低发生一次SRE的患者比例P=.003 39%J Clin Oncol 2005;23:3314-332129.849.60102030405060安慰剂安慰剂(N=113)唑来膦酸唑来膦酸 4mg(N=114)唑来膦酸显著推迟首次SRE发生0 05050100100150150200200250250300300350350400400开始用开始用药后的后的时间，天，天1.01.00.90.90.80.80.70.70.60.60.50.50
11、.40.40.30.30.20.20.10.10 0未未发生生SRESRE的患者比例（）的患者比例（）中位时间中位时间天天P 值值唑来膦酸唑来膦酸 4 mgNR .004安慰剂安慰剂360J Clin Oncol 2005;23:3314-3321唑来膦酸显著降低骨并发症危险达41%*Andersen-Gill*Andersen-Gill多事件分析多事件分析#采用严格变量，根据既往是否发生过骨折进行分层的回归系数的采用严格变量，根据既往是否发生过骨折进行分层的回归系数的WaldWald检验检验降低风险降低风险相关风险相关风险有利于唑来膦酸有利于唑来膦酸有利于安慰剂有利于安慰剂有利于安慰剂有利于
12、安慰剂00.20.40.60.811.21.41.61.82.001P 值值.5941%J Clin Oncol 2005;23:3314-3321唑来膦酸显著降低平均复合BPI疼痛评分较基线变化的平均值2 24 48 812121616202024242828323236364040444448485252自研究开始的自研究开始的时间，周，周*0 0*减轻骨痛减轻骨痛增加骨痛增加骨痛*P .05.J Clin Oncol 2005;23:3314-3321唑来膦酸控制乳腺癌患者的癌性疼痛P=NS需要骨放疗的患者比例需要骨放疗的患者比例P=NS与基与基线相比相比镇痛痛评分的分的变化平均化平均值
13、患者。患者。61%J Clin Oncol 2005;23:3314-3321结论唑来膦酸显著减少东方（日本）乳腺癌骨转移女性患者骨相关事件的发生唑来膦酸可显著缓解骨痛唑来膦酸耐受性良好，安全性与安慰剂相似J Clin Oncol 2005;23:3314-3321唑来膦酸唑来膦酸 4 mg 41%.001(Kohno 2005)风险降低口服氯曲膦酸口服氯曲膦酸 1,600 mg(Kristensen 1999)31%(Paterson 1993)17%(Tubiana-Hulin 2001)8%P 值0 00.20.20.40.40.60.60.80.81.01.01.21.21.41.41
14、.61.61.81.82.02.00.59帕米膦酸帕米膦酸 90 mg 23%.001(Aredia protocols 18&19)0.77依班膦酸依班膦酸 6 mg 18%.04(Body 2003)0.82依班膦酸依班膦酸 50 mg 14%.08(Body 2004)0.860.690.830.92 .03.03全部全部 21%.00001荟萃分析显示唑来膦酸在乳腺癌的优越性Pavlakis N,et al.Cochrane Database Rev,2005 Syst;与安慰剂相比结果即使其他双膦酸盐治疗失败，换用Zol仍可获益研究设计接受氯膦酸盐或帕米膦酸治疗同时发生骨相关事件(S
15、RE)或出现骨转移进展的患者接受唑来膦酸治疗：4 mg/月，共3个月研究终点：BPI评分；生活质量；骨标记物结果疼痛显著改善(P 0.001)13(41.9%)例患者疼痛缓解 尿氨基末端肽水平与基线比较显著降低(P=.028)Clemons M,et al.J Clin Oncol,2006;24:4895-900最严重疼痛评分最严重疼痛评分基线基线第第1周周 第第2周周 第第3周周 第第4周周 1.96*SE 1.00*SE平均平均6.55.54.53.52.51.55.55.04.54.03.53.02.52.01.51.0基线基线第第1周周 第第2周周 第第3周周第第4周周 1.96*S
16、E 1.00*SE平均平均平均疼痛评分平均疼痛评分经过经过8 8周的治疗，唑来膦酸显著降低剧烈疼痛和平均疼痛指数周的治疗，唑来膦酸显著降低剧烈疼痛和平均疼痛指数Clemons M,et al.J Clin Oncol,2006;24:4895-900其他双膦酸盐治疗失败后，换用唑来膦酸治疗显著减轻疼痛其他双膦酸盐治疗失败后，换用唑来膦酸减少报告的疼痛部位Clemons M,et al.J Clin Oncol.2006;24:4895-4900.3.43.02.62.21.81.41.00.6报告的疼痛位点的数量报告的疼痛位点的数量基线4周8周 1.96*1.96*SESE 1.00*SE 1
17、.00*SE平均平均换用唑来膦酸显著降低NTX水平Clemons M,et al.J Clin Oncol.2006;24:4895-4900.NTX=尿氨基末端肽尿氨基末端肽NTX水平变化（水平变化（%）基线基线第一周第一周第二周第二周第三周第三周第四周第四周第八周第八周-80-60-40-2002040国际专家组对双膦酸盐治疗失败患者的建议在癌症进展期内，在使用口服双膦酸盐或者帕米膦酸二钠的情况下，患者仍然出现骨转移病灶的持续进展和疼痛时，应考虑改用第三代双膦酸盐，这有可能改善对于疼痛症状的控制。M.Aapro，et al.Annals of Oncology 19:420432,2008
18、三代双膦酸盐适应症的比较三代双膦酸盐适应症的比较主要终点：减少或预防发生骨相关事件(SREs)的患者比例Rosen LS,et al.Cancer J,2001;7:377-87Rosen LS,et al.Lung Cancer,2001;34(suppl 1):67.AbstractSaad F.etal.Presented at the SUO meeting.Abstract唑来膦酸治疗骨转移的临床研究结果唑来膦酸显著降低多种肿瘤骨转移的SREs风险RCC=Renal cell carcinoma;ZOL=Zoledronic acid.1.Kohno N,et al.J Clin O
19、ncol.2005;23:3314-332;2.Saad F,et al.J Natl Cancer Inst.2004;96:879-882;3.Rosen LS,et al.Cancer.2004;100:2613-2621;4.Lipton A,et al.Cancer.2003;98:962-969.支持唑来膦酸支持唑来膦酸支持安慰剂支持安慰剂前列腺癌前列腺癌2其他实体瘤其他实体瘤3肺癌肺癌3肾细胞癌肾细胞癌400.20.40.60.811.21.41.61.82SRE的相对风险的相对风险乳腺癌乳腺癌1三代双膦酸盐的适应征比较（国外）欧洲批准=全球批准=Rosen LS,et al.C
20、ancer J,2001;7:377-87。Rosen LS,et al.Lung Cancer,2001;34(suppl 1):67.Abstract。Saad F et al.Presented at the SUO meeting.Abstract。J.J.Body,et al.Annals of Oncology 14:1399-1405,2003。Richard L.Theriault,et al.J Clin Oncol 17:846-854。G ABRIEL N.H ORTOBAGY et al.N Engl J Med 1996;335:1785-91。B Kristense
21、n,et al.J Intern Med,Jul 1999,246(1):67-74。S Rotstein,et la.Eur J Cancer,Jan 1992;28A(4-5):890-3。三代双膦酸盐的适应征比较（国内）小 结第三代双膦酸盐（唑来膦酸）是适应症最广的双膦酸盐，是目前唯一被批准用于各种肿瘤骨转移治疗的双膦酸盐三代双膦酸盐的发展总 结强效、低剂量、使用方便是双膦酸盐发展的趋势双膦酸盐化学结构的不断演变使得其活性不断增强双膦酸盐的使用方法越来越简便，充分解决口服药物的依从性问题临床研究结果初步揭示了第三代双膦酸盐具有更强的临床疗效预防骨相关事件更有效其他双膦酸盐治疗失败时，换用
22、唑来膦酸仍能缓解骨痛唑来膦酸的适应症更加广泛，是目前唯一被批准用于各种肿瘤骨转移治疗的双膦酸盐Extension data既往使用其他双膦酸盐治疗既往使用其他双膦酸盐治疗换用唑来膦酸的疗效换用唑来膦酸的疗效638例恶性肿瘤骨转移患者，其中乳腺癌例恶性肿瘤骨转移患者，其中乳腺癌56%，前列腺癌，前列腺癌24%，多发性骨髓瘤，多发性骨髓瘤 20%65%的患者既往已接受双膦酸盐治疗的患者既往已接受双膦酸盐治疗47.2%的患者使用双膦酸盐的患者使用双膦酸盐624个月个月26.5%的患者使用双膦酸盐的患者使用双膦酸盐24个月个月唑来膦酸静注唑来膦酸静注 4 mg，3 4 周一次，共周一次，共 6 次次主
23、要终点：疼痛、生活质量评分、肾功能主要终点：疼痛、生活质量评分、肾功能Vogel CL,et al.Oncologist.2004;9:687-695.换用唑来膦酸可持续缓解疼痛换用唑来膦酸可持续缓解疼痛换用唑来膦酸可持续缓解疼痛换用唑来膦酸可持续缓解疼痛Vogel CL,et al.Oncologist.2004;9:687-695 平均平均 VAS疼痛评分疼痛评分n=461，*P 0.05 vs 基线基线研究随访研究随访*换用唑来膦酸显著改善生活质量换用唑来膦酸显著改善生活质量Vogel CL,et al.Oncologist.2004;9:687-695 FACT-G 评分变化评分变化0
24、.50.40.30.20.10*P 0.05*给药给药2次次 给药给药6次次身体评分身体评分情感评分情感评分换用唑来膦酸后对肾功能无明显影响换用唑来膦酸后对肾功能无明显影响Vogel CL,et al.Oncologist.2004;9:687-695 血肌酐升高血肌酐升高因血肌酐升高因血肌酐升高中断治疗中断治疗患者百分比（患者百分比（%）血肌酐升高指：升高血肌酐升高指：升高0.5 mg/dl（基线（基线1.4mg/dl）；或升高）；或升高1 mg/dl（基线（基线 1.4 mg/dl）；或升高）；或升高2倍以上（与基线相比）倍以上（与基线相比）研究结论研究结论既往使用其他双膦酸盐的患者，在监测肾功既往使用其他双膦酸盐的患者，在监测肾功能的基础上，换用唑来膦酸是安全有效的：能的基础上，换用唑来膦酸是安全有效的：能显著缓解恶性肿瘤骨转移引起的疼痛能显著缓解恶性肿瘤骨转移引起的疼痛能显著提高恶性肿瘤骨转移患者的生活质量能显著提高恶性肿瘤骨转移患者的生活质量谢谢！谢谢！