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1、 莱 芜 职 业 技 术 学 院毕业设计（论文）论文题目：大黄泻下作用机制的研究综述所 在 系 信息工程系 姓 名 王佳 专 业 生物制药 班 级 10生物一班 指导老师 何超元 二零一三年 四 月 二十六 日毕业设计（论文）写作指导须知一 毕业设计（论文）是教学过程中一个十分重要的环节，是学生运用所学知识正确分析和解决实际问题的一个重要方面，是我校培养应用型人才的要求。二 指导教师应为具有讲师以上或具有硕士学位的有关专业人员，经系审查同意后，才能指导学生的毕业设计（论文）。三 学生应以严肃认真、实事求是的态度完成作业。要独立思考、自己动手完成、不得抄袭或找人代笔。四 毕业设计（论文）选题要符
2、合专业培养目标的要求。设计（论文）写作要做到论点明确、论据充分，说理透彻，语言准确恰当，并在规定的时间内完成。五 答辩过程中学生要严肃认真，文明礼貌，谦虚谨慎，认真回答答辩主持人、委员提出的问题。六 填报有关表格时，应按项目要求逐项真实、认真、全面填写。毕业论文评审表学号姓名学制专业班级论文题目指导教师职称或职务指导教师评语：成绩： 指导教师签名： 年 月 日系审查意见：成绩： 审查人签名： 年 月 日学校终审意见：成绩： 签名： 职称： 年 月 日答 辩 情 况 记 录答辩题目答 辩 情 况正 确基本正确经提示回答不 正 确未 回 答此表格由主持答辩的同志填写；正确为优秀；基本正确为良好；经
3、提示回答为及格；不正确，不回答为不及格。答辩委员会（或小组）评语：成绩： 答辩主持人签名： 职称： 年 月 日毕业论文审查不及格补审意见：成绩： 补审人签名： 职称： 年 月 日大黄泻下作用机制的研究综述 摘要大黄有显著泻下作用, 蒽醌甙是其产生泻下作用的主要成分，双蒽酮番泻甙的作用最强，游离型蒽醌类只有微弱的泻下作用。近年来实验和研究总结出了大黄泻下作用机制，而且得出大黄因剂型及煎煮的时间不同以及炮制品不同，泻效也不同，将游离型蒽醌结肠定位给药, 可以发挥药物中游离型蒽醌的泻下作用。本文介绍了大黄成分及其主要泻下成分，对大黄泻下作用进行了综合论述，概括出大黄泻下作用机理，泻效的不同发挥效果以
4、及大黄泻下临床应用，为大黄泻下作用相关技术推广与应用提供了理论指导。关键字大黄；泻下；蒽醌甙；作用机制目 录1前言1 1.1 大黄介绍与功能主治1 1.2 大黄泻下成分12 大黄泻下机理3 2.1 大黄泻下传统机制3 2.2 大黄泻下新机制53 大黄泻下药效6 3.1 大黄粗制剂及其不同制剂的泻下作用6 3.2 炮制对大黄泻下作用的影响6 3.3 游离型甙元对泻效影响74 大黄泻下临床应用8 4.1 大黄泻下临床应用8 4.2 中药药理研究思考85 结论10参考文献11致 谢12第12页1前言1.1 大黄介绍与功能主治 大黄为蓼科大黄属植物，本属植物约有60种，我国作为药用有3种，为掌叶大黄、
5、唐古特大黄和药用大黄。我国应用大黄已有悠久历史，是常用中药之一。近年来,在世界范围内。用大黄治疗多种疾病并取得了良好的效果，对它的化学和药理研究也取得了不少进展。 大黄性寒味苦, 归脾、胃、大肠、肝、心包经，功能为泻下攻积、清热泻火、凉血解毒、逐瘀通经，主治实热便秘、积滞腹痛、泻痢不爽、湿热黄疸、血热吐衄、目赤、咽肿、肠痈、痈肿疔疮、瘀血经闭、跌打损伤。现代研究表明，大黄具有泻下、利胆、保肝、抗胃和十二指肠溃疡、止血、抗病原微生物、抗炎、解热、利尿、抗肿瘤、调节免疫、降脂、抗氧化等广泛的药理作用，涉及消化、血液、泌尿、免疫等多个系统。1.2 大黄泻下成分已知大黄泻下成分约20种，包括蒽醌类和二
6、蒽醌类以及它们的甙类。蒽醌甙类是大黄中最早被发现的泻下成分。1965年1后，先后从掌叶大黄、雅黄、朝鲜和信州大黄中分离出番泻甙A及其一系列结晶番泻甙B、C、D、E、F等，并证明具有很强的泻下活性后，才认识到大黄的主要泻下成分为二蒽酮类化合物番泻甙。番泻甙A、B、C、D、E、F的泻下活性(小鼠ED50为13.316.1mg/kg)相似；8-葡萄糖-大黄酸蒽酮的作用也较强（ED50=20.0mg/kg)；8-葡萄糖-芦荟大黄素(ED50=71.6mg/kg)，芦荟-大黄素(ED50=59.6mg/kg)，大黄酸(ED50=97.5rng/kg)，8-葡萄搪-大黄酸(ED50=103.0mg/kg)
7、等均较弱;而蒽醌类化合物大黄粉、大黄素、大黄素甲醚等几乎没有泻下活性。综合看,结合型的作用较强,游离型则较弱。可见，大黄中的主要泻下成分为番泻甙，已知的几个番泻甙的泻下效力相似，大黄酸的泻下效力仅为番泻甙的1/71/5。因此，现多以番泻甙的含量来评定大黄质量的优劣。近年来日本学者又从大黄中分离到4个带有碳式结构的蒽酮甙类-大黄酸甙A、B、C、D。动物实验表明，这类化合物具有很强的泻下活性，可见大黄中还存在着一些未知的泻下物质。由上总结出，大黄中具有致泻作用的主要成分是结合型蒽甙（有蒽醌甙，双蒽酮甙，番泻甙等），而游离型甙元（有大黄酸，大黄素等）只有微弱的致泻作用。大黄又含有大黄鞣酸及其相关物质
8、（如没食子酸、儿茶精等），此类物质有止泻作用。此外，大黄还含有脂肪酸、草酸钙、葡萄糖、果糖和淀粉等。2 大黄泻下机理2.1 大黄泻下传统机制1985年，山西省活血化淤研究所的高应斗和李伯阳2实验研究了大黄的致泻作用及其作用机理，实验研究证明，大黄本身对小肠无泻下作用，而是因为口服大黄后由小肠吸收在体内水解, 释放出蒽醌衍生物三羟甲基蒽醌( 大黄素) 和二羟甲基蒽醌等, 其中以大黄素较为重要, 大黄素再由大肠分泌进入肠腔, 大黄素刺激大肠, 再加上未吸收的大黄到达结肠后也刺激大肠, 使推进性蠕动增加而引起排便,流程如图1。 图2-1 大黄泻下作用机制流程图大黄的泻下活性成分为蒽醌类衍生物，以酚或
9、蒽醌的作用较强，其中以二蒽酮番泻贰的作用最强，游离型蕙醒只有微弱的泻下作用。一部分研究者1发现，在口服大黄浸膏和番泻甙后，出现明显的泻下作用，而直肠给予时，泻下作用出现的时间比口服快得多，用氯霉素预先抑制消化道细菌后，口服番泻甙的作用明显减弱，静脉注射番泻甙元A的泻下效力最强。由此推测，大黄的有效成分口服后，在消化道内被细菌代谢为具有生物活性的代谢产物而发挥泻下作用。进一步研究证明，在哺乳动物消化道菌丛中，99%是厌氧菌，其中部分细菌如楔形梭状芽孢杆菌具有-葡萄糖甙酶活性，在与番泻甙一起培养时，番泻甙A量随细菌生长不断减少，同时8-葡萄糖大黄酸蒽酮则增加，12小时达高峰，此后迅速减少，而产生与
10、之相当的克分子数的番泻甙元A。从而认为蒽醌葡萄糖苷的二聚体一番泻甙在还原酶作用下，裂解成单体8-葡萄糖大黄酸蒽酮，再经-葡萄糖甙酶水解成大黄酸蒽酮，并进一步被氧化成番泻甙元。可能大黄的泻下作用是上述代谢物一方面直接刺激大肠局部或粘膜下神经丛，使之蠕动加强，同时抑制Na+-K+ATP酶而抑制水分的吸收(可比正常时增加450%)，从而促进排便。大黄发挥泻下作用的另一途径是番泻甙由小肠吸收后，经肝脏转化为甙元，再刺激骨盆神经丛而引起大肠蠕动致泻，同时一部分以原型或甙元随血转运到大肠，刺激粘膜下神经丛，随后更深部肌肉的神经丛，或奥厄巴赫氏神经丛，而使肠运动亢进，引起泻下。近代药理研究4发现大黄素可促进
11、细胞膜去极化, 缩短膜电位振荡周期, 增加峰电位发放频率, 从而显著增加分节律收缩的幅值指数。在肠道平滑肌细胞膜有KV、KCa等多种钾通道, 大黄素的作用与调节细胞内能量代谢水平和降低膜对K+的通透性有关。朱金照等的大鼠研究结果表明大黄促进肠道传输与血及空肠组织中MTL、SP的含量增加以及VIP的含量减少有着密切关系。MTL是从猪小肠私膜中提取分离出来的山个氨基酸组成的多肤, 并证实MTL主要对胃肠道移行复合运动起非常重要的调节作用。SP作为一种重要的胃肠肤, 广泛地分布于肠神经系统和整个胃肠道, 既可以激素的形式,亦可作为神经递质参与胃肠运动的调控。SP是胃肠运动调节中主要的兴奋性神经递质,
12、 对胃肠道的兴奋作用表现为对胃肠纵行肌和环行肌有双重的收缩效应。VIP是ENS中具代表性的神经肤, 也是重要的肤类神经递质之一, 研究已证明在胃肠运动调节中主要起抑制效应。大黄中鞣质含量较高时具有收敛止泻作用。当服用小剂量大黄时, 出现便秘而非泻下,是由于所含鞣质的收敛作用掩盖了含量过少的泻下成分对大肠刺激作用所致。同时鞣质还能抑制大肠内的胺生成酶,阻断吲哚类的产生, 引起便秘。 由上述得出，大黄中具有致泻作用的主要成分是结合型蒽甙，其中以番泻甙作用最强，泻下机制总结为：（1）刺激性泻下作用：大黄口服后，结合型蒽甙大部分未经小肠吸收而抵达大肠，在大肠被细菌酶（主要为葡萄糖甙酶）水解生成甙元，甙
13、元刺激肠黏膜及肠壁肌层内的神经丛，促进肠蠕动而发挥致泻作用。（2）胆碱样作用：蒽酮具有胆碱样作用，可兴奋平滑肌上M胆碱受体，加快肠蠕动。 （3）容积性泻下作用：大黄抑制肠平滑肌上Na,K+-ATP酶，抑制Na从肠腔转移至细胞内，使肠腔内渗透压升高，肠腔容积增大,机械性刺激肠壁，使肠蠕动加快。 （4）部分原型蒽甙自小肠吸收后，经过肝脏转化，还原成甙元，由血液或胆汁运至大肠而发挥泻下作用。2.2 大黄泻下新机制 随着分子生物学的飞速发展，利用新理论和新技术可以从全新的视角去解释大黄泻下的药理学机制。水通道(AQP)12是一组对水有高选择性的细胞膜转运蛋白，结肠上皮细胞AQP表达丰富，AQPs表达异
14、常可导致结肠对水的吸收减少和（或）肠液分泌增加，这可能是以结肠为主要药理效应部位的泻下药重要的效应分子之一。通过对大黄功效与药理和AQPs研究资料的分析，初步认为大黄对结肠AQP的调节效应可能是其“泻下”功效的新机制，亦可能是大黄具有多重功效的原因所在。3 大黄泻下药效 3.1 大黄粗制剂及其不同制剂的泻下作用大黄因剂型及煎煮的时间不同，发挥的泻效也不同，我国医药学指出, 大黄生用泻效强, 久煎则泻效弱, 主张煎药时大黄应后下。大黄煎剂有明显泻下效力，这种效力受加热温度和时间的影响，大黄加水回流1小时，其ED50由300增至520mg/kg。回流3小时，作用几乎消失。其热水浸出液，在酸、碱条件
15、下或50减压浓缩，泻下效力均不受影响。沸水浴常压浓缩，其泻下效力仅为原浸出液的1/3。泻下效力随加热时间的延长而减弱，以煎沸30-60分钟最理想。对这种现象有不同的解释。野口等用测定大黄酸萄葡糖甙含量的方法证明，大黄热水浸出13分钟，其含量为原生药的98.1%，加热浓缩为原体积的1/2时，则只含原生药的75.9%，由此认为加热使大黄水提取液泻下效力降低是由于大黄萄葡糖甙含量减少之故。但高桥等在测定大黄煎剂和浓缩大黄汤剂的不同成分之后，发现加热对泻下主要成分番泻甙的含量影响甚小，而对大黄酸甙的影响则较大。由此认为加热使泻下效力降低，还有另外的原因。已知大黄中含有大量的鞣质，这种鞣质对胃肠运动呈抑
16、制作用。实验中也观察到大黄汤剂对小鼠的胃肠管初期呈运动亢进，后期呈运动抑制，低浓度促进，高浓度抑制。可见大黄具有兴奋和抑制胃肠运动的双重作用，这种作用的物质基础就是番泻甙类和鞣质。这两类物质在热浸出液和煎煮液中均存在，浸和煎煮时间越长，溶出的鞣质越多，溶出的鞣质的类型亦不同。近来研究表明，晚上给药致泻作用强于白天，前者的ED50比后者大4.9倍(正常豚鼠、小鼠)和9.7倍(甲亢小鼠)，似有近似昼夜节律关系。可见，大黄作为泻下药用时，加热温度不宜过高，时间不宜过长，浓缩时以低温减压为好。为加强其泻下效力，以除去鞣质为最好。高应斗和李伯阳2实验研究结果显示大黄以煎煮15 分钟者效果最好, 其次是煎
17、1 小时、10 分钟和大黄粉煎煮5分钟者效果最差，看来中医药学认为大黄久煎则泻效弱是对的, 而大黄生用泻效强是不对的, 煎煮时间过短, 泻效作用也不够强, 应煎煮15 分钟泻效最好, 这点供临床煎药时参考。3.2 炮制对大黄泻下作用的影响中医除生用大黄外，也用不同炮制品。大黄的泻下作用由强到弱依次为生大黄酒大黄熟大黄醋大黄大黄炭。研究表明，生品及不同炮制品(除大黄炭外)均有泻下效力，其中以生品的泻下效力最强，口服后很快出现泻下作用，且次数多，以稀便为主(生品ED50=0.18g/kg)。炮制后均有不同程度的减弱。酒炒、醋炒大黄效力降低30%，但泻下作用出现的时间、次数与性状与生品无明显差别。酒
18、炖大黄、清宁片效力降低95%左右，泻下作用出现的时间和次数明显推退和减少，多为软便，但大黄炭几乎无泻下作用。这种泻下效力的变化与所含泻下成分(大黄酸甙和番泻甙)的变化有关。酒炒、醋炒大黄所含的结合型大黄酸含量与生品相似，而酒炖、清宁片、酷煮及大黄炭的结合型大黄酸含量明显减少，其泻下效力也明显减弱。番泻甙含量的变化与泻下效力呈平行关系，大黄酸则否。表明番泻甙是大黄中主要泻下成分之一。酒炖、醋炖大黄使番泻甙的大量减少，可能是由于蒽环上的羟基在蒸煮过程中发生了结构变化羟基氧化的结果。但酒炒、醋炒大黄，其番泻甙含量未减少而泻下效力仍减少30%左右，可能在加热时破坏了大黄中的不耐热泻下成分或这些成分升华
19、而丢失所致。大黄的不同炮制品可用于不同的情况，酒炖、醋炖大黄和清宁片由于泻下作用缓和，不引起恶心、呕吐、腹痛等副作用，适用于年老体虚者或慢性病长期服药的患者。3.3 游离型甙元对泻效影响 大黄中的游离型甙元无致泻作用，是因为被小肠吸收, 没有到达大肠,因此，避免游离型甙元被小肠吸收可以增强大黄泻下作用。2008年，闵光宁5等人进行了大黄中游离蒽醌泻下作用的初步实验研究，实验中将大黄提取物游离蒽醌通过结肠直接给药, 避免了小肠对它的吸收, 使药物在结肠直接发挥作用。给药后用于实验的燥结便秘型小鼠的首便时间明显缩短,说明通过结肠给予大黄游离蒽醌起到了明显的泻下作用。此法，可提高药效, 降低给药剂量
20、, 节约大黄资源。同时, 通过将游离型蒽醌结肠定位给药, 使药物在结肠定位释放, 可以更好的发挥药物泻下作用。4 大黄泻下临床应用4.1 大黄泻下临床应用大黄泻下临床用于治疗肠梗阻、便秘、积聚，以及用于加速毒物排泄和解毒7：（1） 单味大黄及复方大黄对急性肠梗阻有效。治疗阳明腑实证，配伍厚朴、枳实、芒硝即大承气汤，具有缓下热结的作用。大承气汤加减可用于阳明腑实有兼证的治疗，如厚朴七物汤用于外感表证未罢，里实已成之证；加味承气汤用于淤血内停、胸腹胀痛或大便不通之证；消导承气汤用于食积所致肠梗阻；驱蛔承气汤用于虫积阻塞所致肠梗阻；大柴胡汤用于少阳、阳明合病的治疗。若热积便秘兼津液虚亏则用大黄配五玄
21、参、麦冬如增液承气汤治疗。（2） 积聚：脾积用鸡盹皮饮治疗。小儿疳症用大黄配伍桃仁、栀子、皮硝、杏仁治疗。（3） 用于排毒、解毒：误服毒物入肠后，不可能马上完全吸收，可口服大黄、当归、明矾、甘草的水煎液导泻，使毒物尽快排出体外。若口服导泻药物仍不能使毒物完全排出者，可用大黄适量煎水200-500ml灌肠。已吸收毒物的排泄与解毒：用大黄与甘草水煎口服，或用绿豆甘草解毒汤（大黄、绿豆、生甘草、丹参等）水煎口服以利尿解毒。4.2 中药药理研究思考 大黄狭义的“泻下”功效，并不等同于西药泻药的“导泻”作用，“泻下”功效远非一个“导泻”、“通便”作用所能解释的。例如，有人通过统计学方法，对以往的泻下药药
22、理研究进行综合和提炼，发现中药的“泻下”与导泻、兴奋胃肠平滑肌、止血和利尿等4 种药理活性相关。而目前对泻下药的泻下功效，大部分只局限于“导泻”作用，其他相关作用研究尚未展开。至于泻下药的“泻下”、“清热”、“利水”等诸多功效之间的综合研究，更是缺乏。 大黄作为泻下药不同于西药中的泻药，“泻下”功效不能局限于“导泻”作用与西药泻药一般只用于治疗便秘不同，大黄在临床上除用于通便外，其适应证相当广泛，可用于治疗急性肠梗阻、急性胰腺炎、急性胆囊炎等急腹症，上消化道出血、咯血、衄血等出血性疾病，急性扁桃体炎，急性黄疸型肝炎，急性肺炎，肾功能衰竭，急性肠炎和菌痢，急性脑出血，高脂血症，跌打损伤，烧烫伤等
23、疾病，甚至广泛用于减肥产品中。因此，人们早已认识到其药理作用远远多于西药泻药。总之，中药的一个功效可能包含了现代医学的多个药理作用；现代医学的一个药理作用也可能支撑中药的多个功效。因此，中药药理研究必须始终以中医药理论为指导，这是中药药理研究中必须坚持的原则。5 结论大黄为中药泻下药的代表药, 在大量的文献中大黄泻下的有效成分主要为番泻甙和大黄酸甙, 它们都为结合葱醒。番泻甙、大黄酸甙本身并不具有泻下作用, 口服后在结肠内经细菌代谢转化为大黄酸蒽酮、大黄酸, 后两者才是真正的泻下活性成分, 直接作用于结肠, 产生泻下作用。研究证明大黄的泻下作用主要在大肠, 能使中远端结肠的张力增加, 蠕动加快
24、。 黄中具有致泻作用的主要成分是结合型蒽甙，其中以番泻甙作用最强。泻下机制为大黄口服后，结合型蒽甙大部分未经小肠吸收而抵达大肠，在大肠被细菌酶（主要为葡萄糖甙酶）水解生成甙元，甙元刺激肠黏膜及肠壁肌层内的神经丛，促进肠蠕动而发挥致泻作用；蒽酮具有胆碱样作用，可兴奋平滑肌上M胆碱受体，加快肠蠕动；大黄抑制肠平滑肌上Na,K+-ATP酶，抑制Na从肠腔转移至细胞内，使肠腔内渗透压升高，肠腔容积增大,机械性刺激肠壁，使肠蠕动加快；部分原型蒽甙自小肠吸收后，经过肝脏转化，还原成甙元，由血液或胆汁运至大肠而发挥泻下作用。大黄泻效强弱受煎煮时间影响，泻效最强煎煮时间需定性实验测得。大黄炮制后泻效均有不同程
25、度的减弱，不同炮制品可用于不同的情况。将游离型蒽醌直接结肠定位给药, 可以更好的发挥药物泻下作用。大黄泻下临床用于肠梗阻、积聚以及排解毒物。而大黄作为中药泻下药，药理作用远远多于西方泻药。参考文献1 陈琼华,高士美,杜学芳,等.中药大黄的综合研究:大黄葱酿衍生物在体内的吸收、排泄和分布J.药学学报,1963,10(09).2 高应斗,李伯阳,陈波.大黄的致泻作用及其作用机理J.山西医药杂志,1985,14(05). 3 周金黄,王建华,刘干中.世纪之交:现代中药药理学的回顾与展望J.山西医药杂志,1999,16(03).4 唐大轩,谭正怀,等.大黄蒽醌致泻作用及其机理的初步研究J.时珍国医国药
26、,2007,18(06).5 闵光宁,武新安,等.大黄中游离蒽醌泻下作用的初步实验研究J.兰州大学学报(医学版),2008,34(01).6 武新安.大黄泻下的大肠靶向给药之我见J.中国中药杂志,2002,27(01).7 周远鹏，江京莉.大黄的药理研究概述J.中药药理与临床,1991,7(04).8 刘兴祥.大黄的药理作用及其临床应用J.中国中西医杂志,1992,12(09).9 宋向晖,周小民.应用大黄促进粘连性肠梗阻术后肠功能的恢复J.广东微量元素科学,2001,8(01).10 朱金照,冷恩仁,史洪涛等.大黄促进肠道运动的机制探讨J.解放军药学学报,2002,18(06).11 高学敏
27、.中药学M.北京:人民卫生出版社.2000.12 聂克.大黄药理作用研究及思考J.山东中医药大学学报,2009,33(03).致 谢本课题的研究是在导师何超元的悉心指导下完成的，本文从开题、写作直至最终定稿，何老师都给予了诸多宝贵建议，并在百忙之中三阅其稿。而且何老师严谨的治学态度、科学的治学方法、渊博的学识、诲人不倦的精神和平易近人的工作作风令我景仰和敬慕，并将使我终生受益。在此，向何老师表示最衷心的感谢。还要感谢母校内所有教过我的老师和使我受教的老师们，他（她）们无私的传道、授业、解惑，让我能辨事理、明是非，让我在人生的长路上向前迈进一大步。 在本论文的完成过程中，顾士勇学长给予了我莫大帮助，对他表示最诚挚的谢意。还有，在毕业设计过程中，10级生物一班所有同学以及宿舍的全体舍友一直是相互鼓励、相互支持、相互学习，你们的友情将是我一生最值得珍惜的财富和最值得怀念的情感。