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1、特殊人群的临床药理与治疗学 Still waters run deep.流静水深流静水深,人静心深人静心深 Where there is life,there is hope。有生命必有希望。有生命必有希望什么是特殊人群？1.妊娠期及哺乳期妇女2.小儿3.老年人第一节、妊娠期及哺乳期的临床药理 孕妇用药的统计情况，平均3-4种，甚至可达10种：u 焦虑、烦燥镇静、安眠药u 环境污染、流产先兆保胎药u 感染、感冒抗生素u 妊娠高血压降压、利尿药u 妊娠糖尿病降糖药孕妇用药著名的“反应停”事件l20世纪60年代，著名的“反应停”事件，动物无致死量，“无毒性”镇静剂，1957西德上市，在欧洲被广泛用
2、于妊娠反应，1961年报告与海豹肢畸胎有关（妊娠4-6周100mg即致），59-62年发生10000余例。“反应停”事件与“海豹肢”畸形“反应停”事件始末1957年德国公司作为镇静催眠剂上市；“反应停”风靡欧洲各国和加拿大，联邦德国一个月卖出了一吨；美国一家小制药公司梅里尔公司获得“反应停”的经销权，于1960年向FDA提出上市销售的申请；负责审批该项申请的是刚到FDA工作的弗兰西斯凯尔西；她发现，“反应停”对人有非常好的催眠作用，但动物催眠效果不明显；凯尔西坚持要有更多的研究数据；梅里尔公司的不满；澳大利亚产科医生威廉麦克布里德在英国柳叶刀杂志上报告“反应停”能导致婴儿畸形。从1961年11
3、月起，“反应停”在世界各国陆续被强制撤回；梅里尔公司也撤回了申请；研发“反应停”的德国公司被迫倒闭；肯尼迪总统于1962年8月2日授予她总统勋章。弗兰西斯凯尔西一、药物代谢与转运1.1 孕妇的药物代谢（1）药物的口服消化与吸收：胎盘分泌一种绒毛促性腺激素怀孕抑制胃酸分泌消化酶活性降低药物在胃肠停留时间延长对药物的口服吸收更慢而且更安全消化功能减弱恶心、呕吐、食欲下降、喜酸（2）药物的静脉注射与吸收：血液量增长20%以上妊娠晚期下肢静脉血液回流不畅影响药物经皮下或肌内注射的吸收胎儿和增大的子宫压迫盆腔静脉和髂静脉如需快速起效者应静脉注射一、药物代谢与转运一、药物代谢与转运（3）药物分布：血容量增
4、加，最高可增加50%孕妇血浆药物被稀释需提高药物需要量一、药物代谢与转运（4）药物与蛋白结合：血容量增加孕妇单位体积血清蛋白含量降低低血清蛋白血症结合型药物减少血内游离药物增多到组织和胎盘的药物增加对于蛋白结合率高的药物而言：妊娠期用药效率增加如：地西泮、苯巴比妥、地塞米松（5）肝脏代谢作用：一、药物代谢与转运雌激素水平增高孕妇胆汁在肝脏中淤积药物从肝脏的代谢和清除减慢依赖肝脏代谢的药物剂量可能需要调整如：米达唑仑、瑞格列奈等（6）药物的排出：一、药物代谢与转运肾血流量增加35%孕妇药物从肾脏的排泄加速肾小球滤过虑增加50%1.2 胎盘与药物转运（1）转运部位：几乎所有药物都能透过胎盘，转运到
5、胎儿体内，也能从胎儿转运到母体，转运部位在胎盘的血管合体膜（VEM）。胎盘绒毛面积成正比药物交换的速度药物转运加速胎盘厚度成反比妊娠晚期VEM厚度为早期1/10绒毛面积约为中期12倍（2）影响因素：分子量小血浆蛋白结合率低非离子化程度高脂溶度高容易透过胎盘1.2 胎盘与药物转运非离子型药物可以自由穿透，而离子型药物就被限制在膜的一侧，这种现象称为离子障（ion trapping）。2.1 胎儿药理特点（1）药物吸收：二、药理特点主要通过胎盘其次吞咽羊水（5-70ml/小时）皮肤吸收（2）药物分布：二、药理特点正常时药物在胎儿体内分布与胎儿血液循环一致缺氧时分布于血流量大的脑和肝脏主要分布于脑（
6、3）药物代谢和排泄：二、药理特点肾脏发育不完全对药物解毒能力低通过胎盘经母体排泄和解毒药物肝药物酶系统发育不完全排泄缓慢易蓄积中毒易中毒胎儿（1）药物吸收：2.2 新生儿药理特点胃产酸少药物吸收增加胃肠道相对吸收面积大、通透性强药物失活减少药物吸收增加新生儿（2）药物分布：2.2 新生儿药理特点新生儿液体约占体重70%早产儿高达85%药物分布于不相关组织（如脂肪）的比例相对少通过血液循化到达靶器官和靶点的比例高药物作用强（3）药物代谢和排泄：肾小球滤过率低肝药物酶系统发育不完全药物排泄慢作用时间长新生儿药物解毒能力低半衰期延长2.2 新生儿药理特点总而言之，新生儿对药物敏感！总而言之，新生儿对
7、药物敏感！2.3 哺乳期药理特点案例：案例：1.1.贵州省某医院贵州省某医院2.2.母亲生育胎儿平产过程中实施外阴侧切术母亲生育胎儿平产过程中实施外阴侧切术3.3.使用可待因镇痛使用可待因镇痛2.2.持续母乳喂养持续母乳喂养3.133.13天后，婴儿死亡天后，婴儿死亡可能原因：可待因经母亲肝脏代谢生成吗啡随血液循环进入乳汁婴儿吸吮呼吸抑制死亡母亲很可能为药物代谢酶CYP2D6*2突变超快代谢者2.3 哺乳期药理特点2.3 哺乳期药理特点 哺乳儿每天可吸吮乳汁800-1000ml，而几乎所有药物均可通过血浆乳汁屏障转运至乳汁。故哺乳期用药尤其应重视，母亲用药的成人剂量将直接影响哺乳儿。（1）药物
8、浓度：乳汁中药物高峰与母亲血药高峰可不一致，一般比血药高峰晚出现30-120分钟，消散时间延长；（2）药物的PH值：母体血液PH=7.357.45，乳汁PH值=6.357.30，弱碱性药物易进入乳汁，如红霉素、异烟肼等，乳汁中的浓度可大于或等于血药浓度；反之，弱酸性药物不易进入乳汁，如青霉素、磺胺等，乳汁中浓度低于血药浓度。2.3 哺乳期药理特点（3）脂溶性：脂溶性强的非离子型药物易溶于母乳的脂肪中，被哺乳儿吸收；而水溶性药物难以向乳汁转运；（4）血浆蛋白结合率：药物与血浆蛋白结合后难以透过生物膜进入乳汁，故蛋白结合率高而游离型药物少的磺胺、苯唑西林等难以向乳汁转运；（5）分子量大小：分子量3
9、0kg)成人剂量小儿体表面积1.73m2小儿体重70kg第二节、小儿药量的换算3.根据年龄计算l 婴儿量=l 儿童量=月龄 成人量150年龄 成人量年龄+12第二节、选择最适宜的给药途径和方法1.给药途径l 胃肠道给药：口服、直肠；l 胃肠道外给药：肌注、静注、经皮、雾化吸入、鞘注；2.选择方法l 根据病情轻重缓急、用药目的以及药物本身的性质决定。l 危重病人静脉给药，肠道感染口服给药，哮喘病人气雾剂。第三节、老年人的临床药理1.概述l全球186个国家有68个已进入老年型社会；l预计2020年全球60岁以上老年人达10亿；l中国60岁以上老年人为1.34亿，占世界的21.34%；l美国65岁以
10、上老年人，2/3的人正在服药；l人口老龄化问题凸显及老年人用药的特殊性和复杂性，使老年人合理用药的研究和实践成为必需。2.老年期药代动力学特点PKPK参数参数生理改变生理改变药物的临床意义药物的临床意义吸收胃PH值升高，体液减少，胃中药物失活减少，体液药物浓度增高，半衰期延长分布肌肉减少，脂肪增加血清白蛋白减少1-酸性球蛋白增加脂溶性药物分布增加;与清蛋白高度结合的酸性药在血浆内的游离部分增加；与1-酸性球蛋白结合的药物游离部分减少代谢肝实质减少；肝血流量减少药物首关消除减低；药物的生物转化率减低；排泄肾血流量和肾小球滤过率减少肾清除药物能力降低；3.老年期药效动力学特点u老年人药效的改变源于
11、药物-受体相互作用的变化（受体的数量和质量）、受体后过程的变化或器官的老年病理性改变；u老年人体内的适应性平衡机制较为迟钝，可改变药物作用的形式和强度：如50岁以上老人餐后2小时血糖平均增加1mg/dl；体温调节也有改变，较难适应低温；u老年人对药物敏感性改变：对中枢神经系统用药敏感性增加，如麻醉剂、阿片类、精神类药物须慎用；某些可能产生严重不良反应的药物，必须考虑老年人敏感性增加，如华法林、ACEI类、吗啡等；但磺脲类降糖药、受体阻断药等可随着老龄化而出现敏感性降低，也需慎用。4.老年人药物不良反应与DDIu据统计，约1/3因药物原因而住院治疗的病人和约1/2药源性死亡的病人都发生在年龄超过
12、60岁的老人；u老年人用药危险性增加的独立因素：肾功能下降、多药合用、女性；u老年人疾病较多，难以区分是来自于疾病还是来源于药物不良反应，因而对药物不良反应的诊断和处理更为复杂。例如：氨基糖苷类药物引起的急性肾衰vs慢性肾衰 非甾体类抗炎药引起的血压升高vs高血压 皮质激素和利尿药引起的高血糖vs糖尿病；u药效学相互作用：具有类似药理效应或不良反应的药物合用时可出现，其共同效应可增强或拮抗其对如凝血或副交感神经等生理系统的作用；u药动学相互作用：可改变合用药物的代谢或清除，如胺碘酮可使地高辛的肾脏清除减慢，造成洋地黄中毒，需密切监测；u食物-药物相互作用：常见类型涉及药物的胃肠道吸收和肝肠代谢
13、，如葡萄柚汁减少CYP3A4底物药物的吸收，使药物失效。4.老年人药物不良反应与DDI5.老年人用药的注意点：u有效性和安全性：老年人药物治疗的效益/风险比不理想，即不良反应的危险性增加，必须用疗效确切且毒性最低的药物；u剂量：生物利用度伴随年龄而增加，口服负荷剂量需降低。一般情况下，使用治疗指数低（安全性差）的药物时，老年人开始剂量约为成人的1/3-1/2；u给药方案：多药合用、给药次数频繁及剂量变换会降低病人依从性，应尽量减少老年人用药的数目及用药次数，以增加依从性；u药物价格：依赖固定收入的老年人的一项重大经济负担，注意与病人讨论选择，优先使用相对廉价药品。u病人依从性：约40%的病人不
14、遵医嘱服药，应做到处方指导明确，促进医患关系的融洽，让病人参与药物选择。u 用药原则：（1）仔细阅读病历，区分疾病是否源于药物或药物不良反应；（2）用药应有合理的指征；（3）小剂量开始治疗，增加剂量前需等至少3个药物半衰期，注意监测血药浓度；（4）警惕药物反应和相互作用，了解病人服用的其他药物；（5）简化治疗方案，设定合理的服药时间并减少服药次数。5.老年人用药的原则：6.老年人常用药物举例：u抗高血压药：利尿药和长效二氢吡啶类钙拮抗剂（如氨氯地平、非洛地平等）首选，后者可减少老年人心血管事件发生率，若伴心绞痛则更有效；但老年人心律失常、2型糖尿病和痛风发病率高，应注意药物带来的低血钾、高血糖
15、及高尿酸血症；-受体阻断药治疗老年高血压受质疑，禁忌症包括慢阻肺和外周血管疾病；强效降压药如胍乙啶和米诺地尔通常不用。u抗心律失常药：具有正常血清肌酐水平的老年病人地高辛清除率降低50%，剂量须降低（0.125mg/d）并监测血清地高辛水平。u抗凝血药：老年人对华法林的敏感性增加，75岁老年人使用华法林易发生脑出血，需降低负荷剂量（7.5mg/d）和维持剂量（5mg/d）；u抗帕金森病药：老年病人左旋多巴清除率降低，对直立性低血压和意识模糊反应敏感，建议早期使用多巴胺受体激动药并减少左旋多巴用量，从而避免和延缓并发症。6.老年人常用药物举例：u精神病药：老年病人敏感性增加，抗精神病药的起始剂量
16、约为成人剂量的1/4；躁狂病人常用锂盐治疗，而ACEI类和袢利尿药可增加锂中毒危险，尤其对于初用者；老年人对新型非典型性抗精神病药，如奥氮平耐受良好。u镇静催眠药：老年人慎用长效苯二氮卓类，可出现体内蓄积和毒性增加，导致记忆力、智力损害和共济失调而发生跌倒和骨折；u抗抑郁药：老年人对选择性5-羟色胺再摄取抑制剂的肝脏消除能力降低，起始剂量应减少为50%；6.老年人常用药物举例：u降血糖药：磺脲类引起低血糖反应的风险随着年龄增加而增加。u非甾体类抗炎药：可引起老年人不可逆性肾损伤，仅用于对乙酰氨基酚治疗无效时并监测血清肌酐水平；COX-2抑制剂对老年病人较安全。u抗菌药：老年人抗菌药物的使用原则基本同年轻人，但必须考虑细菌生态学和肾功能降低的影响。6.老年人常用药物举例：Pharmacogenetics Research Institute,CSU http:/