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1、亚胺培南与美罗培南的比较亚胺培南与美罗培南的比较(bjio)-化学结构、抗菌活性及安全性对化学结构、抗菌活性及安全性对比比-第一页，共46页。碳青霉烯类药物是抗菌谱最广的一类碳青霉烯类药物是抗菌谱最广的一类-内酰胺类药物，对内酰胺类药物，对-内酰胺酶稳定，抗菌活性内酰胺酶稳定，抗菌活性强，能广泛用于各种感染性疾病的治疗，在抗感染领域发挥了重要作用强，能广泛用于各种感染性疾病的治疗，在抗感染领域发挥了重要作用(zuyng)各种碳青霉烯类药物在化学结构、抗菌活性、临床应用等方面具有一定的相似性，但各种碳青霉烯类药物在化学结构、抗菌活性、临床应用等方面具有一定的相似性，但也存在部分差异也存在部分差异
2、目前，临床中较为常用的两种碳青霉烯类药物为亚胺培南与美罗培南，两种药物在化目前，临床中较为常用的两种碳青霉烯类药物为亚胺培南与美罗培南，两种药物在化学结构、抗菌活性、安全性等方面有何异同？学结构、抗菌活性、安全性等方面有何异同？1985年，第一种碳青霉烯类药物年，第一种碳青霉烯类药物亚胺培南上市亚胺培南上市随后随后(suhu)，各种碳青霉烯类，各种碳青霉烯类药物药物(帕尼培南、美罗培南、厄他帕尼培南、美罗培南、厄他培南、比阿培南、多利培南培南、比阿培南、多利培南)相继相继上市上市1985年亚胺培南在日本年亚胺培南在日本(r bn)上市上市2007年多利培南在日本上市年多利培南在日本上市1987
3、年亚胺培南获得美国年亚胺培南获得美国FDA批准批准1994年亚胺培南在中国上市年亚胺培南在中国上市1994年帕尼培南在日本上市年帕尼培南在日本上市1996年美罗培南获得美国年美罗培南获得美国FDA批准批准2001年厄他培南获得美国年厄他培南获得美国FDA批准批准2002年厄他培南在美国上市年厄他培南在美国上市2002年比阿培南在日本上市年比阿培南在日本上市2006年厄他培南在中国上市年厄他培南在中国上市80S90S21世纪世纪亚胺培南：第一个碳青霉烯类抗生素亚胺培南：第一个碳青霉烯类抗生素第二页，共46页。u亚胺培南与美罗培南化学结构亚胺培南与美罗培南化学结构(jigu)对比对比u亚胺培南与美
4、罗培南抗菌活性对比亚胺培南与美罗培南抗菌活性对比u亚胺培南与美罗培南安全性对比亚胺培南与美罗培南安全性对比u亚胺培南与美罗培南徇证医学证据对比亚胺培南与美罗培南徇证医学证据对比第三页，共46页。1.Mohammed I.El-Gamal et al.Current Topics in Medicinal Chemistry,2010;10:1882-1897亚胺培南与美罗培南亚胺培南与美罗培南化学结构分类不同化学结构分类不同2010年发表年发表(fbio)的一篇关于碳青霉烯的一篇关于碳青霉烯类药物的综述类药物的综述第四页，共46页。亚胺培南与美罗培南的化学结构分类亚胺培南与美罗培南的化学结构分
5、类(fn li)不同不同根据抗菌谱分类根据抗菌谱分类第第1类类对非发酵菌的对非发酵菌的抗菌活性有限抗菌活性有限厄他培南厄他培南第第2类类对非发酵菌具对非发酵菌具有抗菌活性有抗菌活性亚胺培南亚胺培南美罗培南美罗培南帕尼培南帕尼培南比阿培南比阿培南多利培南多利培南第第3类类对对MRSA具有具有抗菌活性抗菌活性PZ-601(药物尚在研发中药物尚在研发中)根据化学结构分类根据化学结构分类无无1-甲基甲基亚胺培南亚胺培南帕尼培南帕尼培南含含1-甲基，但无甲基，但无吡咯烷吡咯烷-3-硫基硫基比阿培南比阿培南含含1-甲基和吡咯甲基和吡咯烷烷-3-硫基硫基美罗培南美罗培南厄他培南厄他培南多利培南多利培南根据抗
6、菌谱的分类，亚胺培南与美罗培南为第根据抗菌谱的分类，亚胺培南与美罗培南为第2类碳青霉烯类药物；类碳青霉烯类药物；但根据化学结构分类，两者分属于不同但根据化学结构分类，两者分属于不同(b tn)的类别的类别1.Mohammed I.El-Gamal et al.Current Topics in Medicinal Chemistry,2010;10:1882-1897第五页，共46页。亚胺培南与美罗培南化学亚胺培南与美罗培南化学(huxu)结构对比结构对比亚胺培南亚胺培南美罗培南美罗培南亚胺培南与美罗培南结构的差异主要体现在亚胺培南与美罗培南结构的差异主要体现在C-1和和C-2上连接的结构上连
7、接的结构与亚胺培南相比，美罗培南在与亚胺培南相比，美罗培南在C-1和和C-2上的结构上的结构为分别为为分别为1-甲基和吡咯烷甲基和吡咯烷-3-硫基硫基有研究认为，吡咯烷有研究认为，吡咯烷-3-硫基与药物的青霉素结合硫基与药物的青霉素结合蛋白蛋白(PBP)亲和力相关亲和力相关但数据显示，亚胺培南与美罗培南但数据显示，亚胺培南与美罗培南PBP亲和力的亲和力的差异主要表现为差异主要表现为PBP3亲和力的不同亲和力的不同(b tn)，这一差异更有利于亚胺培南这一差异更有利于亚胺培南(减少内毒素释放减少内毒素释放)1.Mohammed I.El-Gamal et al.Current Topics in
8、 Medicinal Chemistry,2010;10:1882-1897第六页，共46页。西司他丁降低西司他丁降低(jingd)亚胺培南的水解，增加药物亚胺培南的水解，增加药物稳定性稳定性2.汪复等汪复等.实用实用(shyng)抗感染治疗学抗感染治疗学.人民卫生出版社人民卫生出版社.2005年第一版年第一版3.Viaene E et al.ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2002;46(8):23272332碳青霉烯类药物碳青霉烯类药物(yow)可通过延长输注时间来提高抗菌活性，可通过延长输注时间来提高抗菌活性，而延长输注需考虑药物而延长输注需考
9、虑药物(yow)的稳定性的稳定性1h50min2h45min时间时间(h)亚胺培南水溶液在室温下每小时降解亚胺培南水溶液在室温下每小时降解10%，西司他丁可减少亚胺培南水解，西司他丁可减少亚胺培南水解在室温在室温37的环境下，亚胺培南的环境下，亚胺培南-西司他丁药物西司他丁药物稳定性稳定性90%的时间可维持的时间可维持3h，高于美罗培，高于美罗培南南第七页，共46页。PBP是亚胺培南及美罗培南的作用是亚胺培南及美罗培南的作用(zuyng)靶靶位位碳青霉烯类药物碳青霉烯类药物(yow)的作用靶位为的作用靶位为PBP，当碳青霉烯与，当碳青霉烯与PBP结合后，可抑制肽聚结合后，可抑制肽聚糖合成酶的作
10、用，使细胞壁的合成受阻碍，最终造成细胞壁溶解、细菌死亡糖合成酶的作用，使细胞壁的合成受阻碍，最终造成细胞壁溶解、细菌死亡各种细菌细胞膜上的各种细菌细胞膜上的PBP数目、相对分子量不同，但分子学上相近的细菌，其数目、相对分子量不同，但分子学上相近的细菌，其PBP类类型及生理功能相似型及生理功能相似2.汪复等汪复等.实用实用(shyng)抗感染治疗学抗感染治疗学.人民卫生出版社人民卫生出版社.2005年第年第一版一版:4.王睿王睿.临床抗感染药物治疗学临床抗感染药物治疗学.2006年第一版年第一版:10-11.PBP1、PBP2、PBP3是细菌存活、生长繁殖所必需是细菌存活、生长繁殖所必需，PBP
11、1与细菌的生长有关，与细菌的生长有关，PBP2与细菌形状有关，与细菌形状有关，PBP3与与细菌的分裂有关细菌的分裂有关PBP4、PBP5、PBP6的重要性较差，可以控制细胞壁交的重要性较差，可以控制细胞壁交叉连接的程度叉连接的程度大肠埃希菌大肠埃希菌PBP类型及生理功能类型及生理功能PBP1、PBP2、PBP3PBP4、PBP5、PBP6第八页，共46页。亚胺培南与美罗培南亚胺培南与美罗培南PBP结合结合(jih)特点存在特点存在差异差异亚胺培南与细菌亚胺培南与细菌(xjn)PBP结合后，结合后，使细胞破裂后形成球状体，而不是使细胞破裂后形成球状体，而不是丝状体，从而减少内毒素的释放丝状体，从
12、而减少内毒素的释放而主要与而主要与PBP 3结合的抗菌药物则结合的抗菌药物则使细胞破裂后形成丝状体，释放较使细胞破裂后形成丝状体，释放较多内毒素多内毒素 2.汪复等汪复等.实用抗感染治疗学实用抗感染治疗学.人民卫生出版社人民卫生出版社.2005年第一版年第一版:5.Rodloff AC et al.Journal of Antimicrobial Chemotherapy.2006;58:9169296.司文秀等司文秀等.中国中国(zhn u)抗生素杂志抗生素杂志.2007;32(8):454-480药物药物PBP结合特点结合特点大肠埃希菌大肠埃希菌铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌亚胺培南亚胺培南PB
13、P1,2,4,5,6PBP1,2,4,5美罗培南美罗培南PBP1,2,3PBP1,2,3内毒素是内毒素是G-菌细胞壁外膜上的脂多糖菌细胞壁外膜上的脂多糖(LPS)成分，是成分，是G-菌的主要致病成分之一。内毒素可引起内皮细胞菌的主要致病成分之一。内毒素可引起内皮细胞的损伤和屏障功能的改变，导致全身性炎症反应综合征的损伤和屏障功能的改变，导致全身性炎症反应综合征(SIRS)和脓毒症发生，严重者可导致多器官功能衰竭和脓毒症发生，严重者可导致多器官功能衰竭(MOF)甚至死亡甚至死亡大量研究表明，抗菌药物在治疗大量研究表明，抗菌药物在治疗G-菌感染时由于杀菌感染时由于杀/抑菌作用会诱导大量内毒素释放，
14、增加了疾病治疗抑菌作用会诱导大量内毒素释放，增加了疾病治疗的难度的难度第九页，共46页。美罗培南增加细菌美罗培南增加细菌(xjn)内毒素的释放内毒素的释放6.司文秀等司文秀等.中国中国(zhn u)抗生素杂志抗生素杂志.2007;32(8):454-4807.王进等王进等.中国中国(zhn u)临床药理学与治疗学临床药理学与治疗学.2009;14(12):1356-1360低浓度美罗培南使细菌低浓度美罗培南使细菌(xjn)呈纺锤形变化，而亚胺培南使细菌呈纺锤形变化，而亚胺培南使细菌(xjn)呈球形改变呈球形改变A:细菌正常生长图细菌正常生长图;B:铜绿假单胞菌与亚胺培南作用铜绿假单胞菌与亚胺培
15、南作用2 h后后图片图片;C：铜绿假单胞菌与美罗培南作用：铜绿假单胞菌与美罗培南作用2 h后图片后图片形态学变化提示，亚胺培南与铜绿假单胞菌形态学变化提示，亚胺培南与铜绿假单胞菌PBP1 和和PBP2 具有较高亲和力；美罗培南在低浓度时主要与具有较高亲和力；美罗培南在低浓度时主要与PBP3 相结合相结合PBP2和和PBP3与维持细菌形态有关，作用于与维持细菌形态有关，作用于PBP2的抗菌药物的抗菌药物使细菌细胞壁的合成受抑制，使细菌形成易破裂的原使细菌细胞壁的合成受抑制，使细菌形成易破裂的原生质球；而作用于生质球；而作用于PBP3的抗菌药物只能抑制细菌赖以分的抗菌药物只能抑制细菌赖以分裂的中隔
16、的合成，而不能抑制细胞壁的合成，因此细菌变成丝裂的中隔的合成，而不能抑制细胞壁的合成，因此细菌变成丝状体。状体。细丝状细菌较原生质细菌能释放更多的内毒素。所以，作用细丝状细菌较原生质细菌能释放更多的内毒素。所以，作用于于PBP3的抗菌药物诱导释放的内毒素相对较多的抗菌药物诱导释放的内毒素相对较多细菌形态学变化差异，除体现抗菌机制不同、杀细菌形态学变化差异，除体现抗菌机制不同、杀菌作用是否迅速与彻底外菌作用是否迅速与彻底外,临床还可能导致细菌释临床还可能导致细菌释放内毒素差异，而内毒素的释放会导致感染加重，影放内毒素差异，而内毒素的释放会导致感染加重，影响感染预后响感染预后采用纸片法和标准琼脂稀
17、释法测定临床分离的采用纸片法和标准琼脂稀释法测定临床分离的50株铜绿假单胞菌对不同碳青霉烯类药物的敏感性株铜绿假单胞菌对不同碳青霉烯类药物的敏感性,比较不同碳青霉烯类药物对铜绿假单胞比较不同碳青霉烯类药物对铜绿假单胞菌体外抗菌行为的差异菌体外抗菌行为的差异第十页，共46页。亚胺培南减少亚胺培南减少(jinsho)细菌内毒素的释放细菌内毒素的释放抗菌药物抗菌药物1/2*MIC2*MIC内毒素释放量内毒素释放量(g/2ml)诱导死亡率诱导死亡率内毒素释放量内毒素释放量(g/2ml)诱导死亡率诱导死亡率对照组对照组0.20%0.20%亚胺培南亚胺培南1.117%0.20%美罗培南美罗培南12.010
18、0%1.417%8.Narita K et al.Jpn.J.Med.Sci.Biol.1997;50:233-239铜绿假单胞菌与受试药物在铜绿假单胞菌与受试药物在37条件条件(tiojin)下培养下培养2h，测定细菌内毒素的释放量，测定细菌内毒素的释放量并将并将2ml培养过滤液与培养过滤液与20mgD-氨基半乳糖氨基半乳糖(D-GalN)经腹膜注射入经腹膜注射入D-GalN敏感小鼠体内，测定过滤液对小鼠的诱导死亡率敏感小鼠体内，测定过滤液对小鼠的诱导死亡率内毒素的释放会导致感染加重，增加治疗困难。内毒素的释放会导致感染加重，增加治疗困难。亚胺培南能减少内毒素释放，从而快速控制感染，改善亚胺
19、培南能减少内毒素释放，从而快速控制感染，改善(gishn)患者预后患者预后第十一页，共46页。l亚胺培南与美罗培南的化学结构分类不同，两者结构的差异主要体现在亚胺培南与美罗培南的化学结构分类不同，两者结构的差异主要体现在C-1和和C-2上连接的结构。与亚胺培南相比，美罗培南在上连接的结构。与亚胺培南相比，美罗培南在C-1和和C-2上的连接上的连接的结构为分别为的结构为分别为1-甲基和吡咯烷甲基和吡咯烷-3-硫基硫基l吡咯烷吡咯烷-3-硫基与药物的硫基与药物的PBP亲和力相关亲和力相关(xinggun)，亚胺培南与，亚胺培南与PBP3的亲和力较弱，能减少内毒素释放的亲和力较弱，能减少内毒素释放l
20、PBP2和和PBP3与维持细菌形态有关，作用于与维持细菌形态有关，作用于PBP2的抗菌药物使细菌形成的抗菌药物使细菌形成易破裂的原生质球，释放的内毒素较少；而作用于易破裂的原生质球，释放的内毒素较少；而作用于PBP3的抗菌药物则使的抗菌药物则使细菌变成丝状，释放更多的内毒素细菌变成丝状，释放更多的内毒素l抗菌药物在治疗过程中诱导内毒素释放，增加了疾病治疗的难度。亚胺培抗菌药物在治疗过程中诱导内毒素释放，增加了疾病治疗的难度。亚胺培南减少内毒素释放，从而能快速控制病情，改善患者预后南减少内毒素释放，从而能快速控制病情，改善患者预后第十二页，共46页。u亚胺培南与美罗培南化学亚胺培南与美罗培南化学
21、(huxu)结构对比结构对比u亚胺培南与美罗培南抗菌活性对比亚胺培南与美罗培南抗菌活性对比u亚胺培南与美罗培南安全性对比亚胺培南与美罗培南安全性对比u亚胺培南与美罗培南徇证医学证据对比亚胺培南与美罗培南徇证医学证据对比第十三页，共46页。1.Mohammed I.El-Gamal et al.Current Topics in Medicinal Chemistry,2010;10:1882-18979.Papp-Wallace KM et al.Antimicrobial Agents and Chemotherapy.2011;55(11):4943496028.Livermore DM.
22、Clinical Infectious Diseases 2002;34:6344029.Okamoto K et al.J Infect Chemother.2002;8:371373亚胺培南对不动杆菌及亚胺培南对不动杆菌及G+菌的菌的抗菌活性高于美罗培南抗菌活性高于美罗培南亚胺培南可对抗铜绿假单胞菌亚胺培南可对抗铜绿假单胞菌的外排泵机制的外排泵机制第十四页，共46页。亚胺培南与美罗培南均能广谱亚胺培南与美罗培南均能广谱(un p)覆覆盖各种致病菌盖各种致病菌10.泰能泰能说明书说明书 11.美平美平说明书说明书亚胺培南及美罗培南能广谱覆盖以下亚胺培南及美罗培南能广谱覆盖以下(yxi)常见常
23、见G-菌、菌、G+菌及厌氧菌菌及厌氧菌G-菌菌G+菌菌厌氧菌厌氧菌大肠杆菌大肠杆菌 克雷白氏杆菌属克雷白氏杆菌属 肠杆菌属肠杆菌属 不动杆菌属不动杆菌属铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌阴沟肠杆菌阴沟肠杆菌 柠檬酸细菌属柠檬酸细菌属 产气杆菌产气杆菌 蜂房哈夫尼菌蜂房哈夫尼菌 奇异变形杆菌奇异变形杆菌 沙雷氏菌属沙雷氏菌属-金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌表皮葡萄球菌表皮葡萄球菌肺炎链球菌肺炎链球菌 肠球菌肠球菌 芽胞杆菌属芽胞杆菌属 甲型溶血性链球菌甲型溶血性链球菌单核细胞增多性李斯德菌单核细胞增多性李斯德菌 链球菌链球菌G族族-拟杆菌属拟杆菌属 梭形杆菌属梭形杆菌属 放线菌属放线
24、菌属 双歧杆菌属双歧杆菌属 梭状芽胞杆菌属梭状芽胞杆菌属 消化链球菌属消化链球菌属-第十五页，共46页。亚胺培南对不动杆菌亚胺培南对不动杆菌(gnjn)的抗菌活性高的抗菌活性高于美罗培南于美罗培南美罗培南对鲍曼美罗培南对鲍曼不动杆菌不动杆菌(gnjn)的抗菌的抗菌活性低于亚胺培活性低于亚胺培南南敏感率敏感率数据来自数据来自2009年中国年中国CHINET细菌耐药监测结果：不动杆菌属细菌耐药监测结果：不动杆菌属对抗菌药物的敏感率对抗菌药物的敏感率(n=4796)9.Papp-Wallace KM et al.Antimicrobial Agents and Chemotherapy.2011;5
25、5(11):4943496012.汪复等汪复等.中国感染中国感染(gnrn)与化疗杂志与化疗杂志.2010;10(5):325-334第十六页，共46页。不动杆菌感染不动杆菌感染(gnrn)常需要联合治疗常需要联合治疗25.Fishbain J et al.Clinical Infectious Diseases 2010;51(1):798426.Kiratisin P et al.International Journal of Antimicrobial Agents.2010;36:243246鲍曼不动杆菌常对抗菌药物多重耐药，且耐药机制多样鲍曼不动杆菌常对抗菌药物多重耐药，且耐药机制
26、多样化，增加化，增加(zngji)了治疗的困难了治疗的困难目前可有效治疗目前可有效治疗MDR鲍曼不动杆菌的抗菌药物非常有限，鲍曼不动杆菌的抗菌药物非常有限，因此常需要不同抗菌药物联合治疗因此常需要不同抗菌药物联合治疗研究显示，以碳青霉烯为基础的联合治疗可作为不动杆研究显示，以碳青霉烯为基础的联合治疗可作为不动杆菌的治疗选择菌的治疗选择第十七页，共46页。亚胺培南与头孢哌酮亚胺培南与头孢哌酮/舒巴坦联合舒巴坦联合(linh)对鲍曼不动杆菌的协同作用更佳对鲍曼不动杆菌的协同作用更佳百分比百分比亚胺培南与头孢哌酮亚胺培南与头孢哌酮/舒巴坦联合舒巴坦联合(linh)可产生可产生32.5%的协同作用的协
27、同作用N=40株株+头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦26.Kiratisin P et al.International Journal of Antimicrobial Agents.2010;36:243246协同协同(xitng)作用：两种抗菌药物联合时所得到的效果比两药作用相加更好作用：两种抗菌药物联合时所得到的效果比两药作用相加更好一项体外研究，评估碳青霉烯类药物一项体外研究，评估碳青霉烯类药物(亚胺培南、美罗培南、多利培南亚胺培南、美罗培南、多利培南)与其他类抗菌药物与其他类抗菌药物(头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦、多西舒巴坦、多西环素、利福平、奈替卡星、莫西沙星环素、利福平、奈替卡星、莫
28、西沙星)对鲍曼不动杆菌的联合效应对鲍曼不动杆菌的联合效应第十八页，共46页。外排泵在铜绿假单胞菌多重耐药中发挥非常重要的作用，对外排泵在铜绿假单胞菌多重耐药中发挥非常重要的作用，对150株铜绿假单胞菌外排表型检株铜绿假单胞菌外排表型检测结果显示，其中测结果显示，其中(qzhng)84株株(56%)外排泵表型试验阳性外排泵表型试验阳性铜绿假单胞菌存在多种外排泵，如铜绿假单胞菌存在多种外排泵，如MexAB-OprM、MexCD-OprJ、MexXY-OprM，其中，其中(qzhng)，MexAB-OprM是铜绿假单胞菌最为常见的外排泵是铜绿假单胞菌最为常见的外排泵研究显示，亚胺培南不是以上三种外排
29、泵的作用底物，表达外排泵的菌株不影响其抗菌活性；研究显示，亚胺培南不是以上三种外排泵的作用底物，表达外排泵的菌株不影响其抗菌活性；但表达外排泵的菌株可对美罗培南耐药但表达外排泵的菌株可对美罗培南耐药27.Zhou Mingming et al.Chin J Nosocomiol.2009;19(40):1786-178928.Livermore DM.Clinical Infectious Diseases 2002;34:6344029.Okamoto K et al.J Infect Chemother.2002;8:371373外排外排泵是是铜绿假假单胞菌的主要胞菌的主要(zhyo)耐耐
30、药机机制之一制之一碳青霉烯类药物碳青霉烯类药物MexAB-OprMMexXY-OprMMexCD-OprJ亚胺培南亚胺培南否否否否否否帕尼培南帕尼培南是是是是否否美罗培南美罗培南是是否否是是第十九页，共46页。亚胺培南能对抗铜绿亚胺培南能对抗铜绿(tngl)假单胞菌的外排作假单胞菌的外排作用用28.Livermore DM.Clinical Infectious Diseases 2002;34:6344029.Okamoto K et al.J Infect Chemother.2002;8:371373进入铜绿假单胞菌细胞内的美罗培南被排出进入铜绿假单胞菌细胞内的美罗培南被排出(pi ch
31、)，而亚胺培南仍存留在细胞，而亚胺培南仍存留在细胞内，发挥抗菌作用内，发挥抗菌作用亚胺培南和美罗培南通过外膜通亚胺培南和美罗培南通过外膜通道蛋白进入细菌道蛋白进入细菌美罗培南被排出美罗培南被排出亚胺培南仍存留在亚胺培南仍存留在细菌细胞内细菌细胞内12第二十页，共46页。亚胺培南对亚胺培南对G+菌的抗菌活性高于美罗培南菌的抗菌活性高于美罗培南细菌细菌MIC90(mg/L)亚胺培南亚胺培南美罗培南美罗培南金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌0.50.12MRSA3232表皮葡萄球菌表皮葡萄球菌0.0160.12化脓性链球菌化脓性链球菌0.0080.008无乳链球菌无乳链球菌0.0160.06青霉素敏感肺炎
32、链球菌青霉素敏感肺炎链球菌0.0080.008青霉素中介肺炎链球菌青霉素中介肺炎链球菌0.120.5青霉素耐药肺炎链球菌青霉素耐药肺炎链球菌11粪肠球菌粪肠球菌416屎肠球菌屎肠球菌816产单核细胞李斯特菌产单核细胞李斯特菌0.120.12研究研究(ynji)显示，亚胺培南对显示，亚胺培南对G+菌的抗菌活性高于美罗培南菌的抗菌活性高于美罗培南13.Zhanel GG et al.Drugs 2007;67(7):1027-1052第二十一页，共46页。亚胺培南对肠杆菌亚胺培南对肠杆菌(gnjn)的抗菌活性与美的抗菌活性与美罗培南相当罗培南相当敏感敏感(mngn)率率(%)n=19483n=17
33、154n=12412n=10962n=8892n=4771n=3763ESBL(+)数据数据(shj)来自来自2009年年Mohnarin 年度报告年度报告大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌对亚胺培南的敏感率高大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌对亚胺培南的敏感率高14.吕媛等吕媛等.中国临床药理学杂志中国临床药理学杂志.2011;27(5):340-347第二十二页，共46页。15.Novelli A,et al.Clin Pharmacokinet 2005;44(5):539-54916.Maglio D et al.Clin Therapeut 2005;27:1032-104217.Matsuda K e
34、t al.Jpn J Antibiot.2000 Dec;53(12):667-71亚胺培南的杀菌活性更亚胺培南的杀菌活性更强、杀菌速度更快强、杀菌速度更快第二十三页，共46页。15.Novelli A,et al.Clin Pharmacokinet 2005;44(5):539-549.30.Dreetz M et al.ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.1996,40(1):105109Cmax=最高血药浓度；最高血药浓度；AUC8=药时曲线药时曲线(qxin)下面积下面积人群人群药代参数药代参数亚胺培南亚胺培南美罗培南美罗培南 健康志愿者健康志
35、愿者Cmax(mg/L)61.29.851.66.5AUC0-(mg.h/L)96.1 14.470.5 10.3重症脓毒症患者重症脓毒症患者Cmax(mg/L)90.150.946.514.6AUC8(mgh/L)20885.992.521.4亚胺培南与美罗培南药代动学的差异亚胺培南与美罗培南药代动学的差异(chy)导致了两者导致了两者PK/PD的的不同不同亚胺培南的药代动力学特性亚胺培南的药代动力学特性(txng)优于美罗优于美罗培南培南第二十四页，共46页。治疗治疗(zhlio)细菌感染时，除根据细菌感染时，除根据患者感染部位、感染严重程度和病原患者感染部位、感染严重程度和病原菌选用抗菌
36、药物外，应参考药物重要菌选用抗菌药物外，应参考药物重要的的PK/PD参数制定给药方案参数制定给药方案TMIC是评估碳青霉烯类药物是评估碳青霉烯类药物PK/PD的重要参数，延长的重要参数，延长TMIC时间可获得时间可获得更好的疗效更好的疗效2.汪复等汪复等.实用实用(shyng)抗感染治疗学抗感染治疗学.人民卫生出版社人民卫生出版社.2005年第一版：年第一版：73-7518.Lamoth F et al.ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2009;53(2):785787专家认为专家认为(rnwi)内酰内酰胺类药物治疗重症感染胺类药物治疗重症感染(粒粒
37、缺伴发热缺伴发热)时，应维持时，应维持TMIC时间达时间达66%-100%部分研究显示，对于耐药部分研究显示，对于耐药菌感染，当菌感染，当内酰胺类药内酰胺类药物物TMIC时间达时间达90%-100%时可获得杀菌效应时可获得杀菌效应延长碳青霉烯延长碳青霉烯TMIC时间可获得更好的疗效时间可获得更好的疗效第二十五页，共46页。一项单中心、随机、非盲、对照研究，对比亚胺培南与美罗培南在重症脓毒症患一项单中心、随机、非盲、对照研究，对比亚胺培南与美罗培南在重症脓毒症患者体内的药代动力学特点者体内的药代动力学特点入选入选(rxun)的的20例年龄例年龄18岁的重症脓毒症患者随机分为两组：组岁的重症脓毒症
38、患者随机分为两组：组1 亚胺培南亚胺培南1g静脉给药；组静脉给药；组2 美罗培南美罗培南 1g 静脉给药，给药时间大于静脉给药，给药时间大于30min15.Novelli A et al.Clin Pharmacokinet 2005;44(5):539-549第二十六页，共46页。亚胺培南能获得亚胺培南能获得(hud)更长的更长的TMIC时间时间对重症脓毒症患者研究显示：即使在病原体对重症脓毒症患者研究显示：即使在病原体MIC4mg/L时，亚胺培南单次给药后时，亚胺培南单次给药后仍可维持仍可维持(wich)TMIC时间达时间达8小时小时;而美罗培南仅在病原体而美罗培南仅在病原体MIC 2mg
39、/L时，时，TMIC时间达到时间达到8小时小时15.Novelli A et al.Clin Pharmacokinet 2005;44(5):539-549导致脓毒症的病原体包括导致脓毒症的病原体包括(boku)：铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌、粪肠球菌等：铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌、粪肠球菌等亚胺培南血清浓度亚胺培南血清浓度(mg/L)时间时间(h)美罗培南血清浓度美罗培南血清浓度(mg/L)时间时间(h)MIC=2mg/LMIC=2mg/LMIC=4mg/LMIC=4mg/L第二十七页，共46页。OPTAMA项目通过抗菌药物耐药监测及抗菌药
40、物药效学模拟研究，为临床医生提供最佳给项目通过抗菌药物耐药监测及抗菌药物药效学模拟研究，为临床医生提供最佳给药方案，本研究采用药方案，本研究采用Monte Carlo模拟法评估抗菌药物治疗院内血流感染的药效学模拟法评估抗菌药物治疗院内血流感染的药效学Monte Carlo模拟法通过比较特定模拟法通过比较特定MIC的目标达成率从而的目标达成率从而(cng r)评价最佳给药方案。本评价最佳给药方案。本研究采用特定研究采用特定MIC的目标达成率的目标达成率90%作为血流感染经验性治疗的药物选择标准作为血流感染经验性治疗的药物选择标准16.Maglio D et al.Clin Therapeut 2
41、005;27:1032-1042第二十八页，共46页。亚胺培南能获得更高的亚胺培南能获得更高的100%TMIC目标目标(mbio)达成率达成率目标目标(mbio)达成达成率率亚胺培南治疗血流感染，亚胺培南治疗血流感染，获得获得100%T MIC的目标的目标(mbio)达成率高达达成率高达92.4%16.Maglio D et al.Clin Therapeut 2005;27:1032-1042第二十九页，共46页。评估评估(pn)亚胺培南、帕尼培南、美罗培南、头孢他啶、阿米卡星的初始杀菌活性亚胺培南、帕尼培南、美罗培南、头孢他啶、阿米卡星的初始杀菌活性给药给药1h后，细菌计数下降后，细菌计数
42、下降106/ml认为具有杀菌活性认为具有杀菌活性17.Matsuda K et al.Jpn J Antibiot.2000 Dec;53(12):667-71.第三十页，共46页。体外研究体外研究(ynji)显示，亚胺培南杀菌速度更快，显示，亚胺培南杀菌速度更快，1h杀菌活性是美罗培南的杀菌活性是美罗培南的2倍倍1h杀菌杀菌(sh jn)活性活性(%)17.Matsuda K et al.Jpn J Antibiot.2000 Dec;53(12):667-71.亚胺培南的杀菌亚胺培南的杀菌(sh jn)速度更快速度更快亚胺培南杀菌速度更快，在临床中能迅速起效，亚胺培南杀菌速度更快，在临床中
43、能迅速起效，快速缓解发热症状，缩短治疗时间快速缓解发热症状，缩短治疗时间第三十一页，共46页。亚胺培南迅速亚胺培南迅速亚胺培南迅速亚胺培南迅速(xn s)(xn s)缓解腹腔感染发热症状，缩短治缓解腹腔感染发热症状，缩短治缓解腹腔感染发热症状，缩短治缓解腹腔感染发热症状，缩短治疗时间疗时间疗时间疗时间18.Basoli A et al.Scand J Infect Dis.1997;29(5):503-8.亚胺培南亚胺培南1.5g/天退热天退热(tu r)更快、疗程更快、疗程更短更短一项开放性、前瞻性、随机、平行、多中心研究，评估一项开放性、前瞻性、随机、平行、多中心研究，评估(pn)亚胺培南
44、与美罗培南治疗腹腔感染的疗效和亚胺培南与美罗培南治疗腹腔感染的疗效和安全性安全性平均退热时间平均退热时间(天天)平均治疗时间平均治疗时间(天天)n=101n=100n=101n=100P=0.046P=0.019第三十二页，共46页。采用亚胺培南治疗的粒缺伴发热患者，采用亚胺培南治疗的粒缺伴发热患者，退热退热(tu r)更快、疗程更短更快、疗程更短亚胺培南迅速退热，缩短治疗亚胺培南迅速退热，缩短治疗(zhlio)时时间间对对2006年年1月月-2007年年12月广州军区广州总医院血液科月广州军区广州总医院血液科83例中性粒细胞缺乏伴发热患者进行的一项单盲、随机、对照研究，旨在评估亚胺例中性粒细
45、胞缺乏伴发热患者进行的一项单盲、随机、对照研究，旨在评估亚胺培南与美罗培南治疗血液恶性肿瘤患者中性粒细胞缺乏伴发热的疗效和安全性。患者分别接受亚胺培南和美罗培南治疗，亚胺培南组培南与美罗培南治疗血液恶性肿瘤患者中性粒细胞缺乏伴发热的疗效和安全性。患者分别接受亚胺培南和美罗培南治疗，亚胺培南组42例，美罗培南组例，美罗培南组41例，观察两组患者化疗后中性粒细胞缺乏伴发热的临床表现、退热例，观察两组患者化疗后中性粒细胞缺乏伴发热的临床表现、退热(tu r)时间、细菌学培养结果及不良反应；临床分时间、细菌学培养结果及不良反应；临床分离菌株分别进行亚胺培南、美罗培南的体外药敏试验。离菌株分别进行亚胺培
46、南、美罗培南的体外药敏试验。时间时间(天天)n=29n=33n=29n=33P=0.038P=0.00231.肖扬等肖扬等.中国实用内科杂志中国实用内科杂志.2008;6:468-470.第三十三页，共46页。亚胺培南与美罗培南抗菌活性对比亚胺培南与美罗培南抗菌活性对比临床意义临床意义亚胺培南对不动杆菌及亚胺培南对不动杆菌及G+菌的抗菌活性菌的抗菌活性高于美罗培南高于美罗培南亚胺培南与舒巴坦联合的协同效应高于亚胺培南与舒巴坦联合的协同效应高于美罗培南与舒巴坦联合美罗培南与舒巴坦联合亚胺培南对肠杆菌的抗菌活性与美罗培亚胺培南对肠杆菌的抗菌活性与美罗培南相当南相当药物抗菌活性与其临床疗效密切相关，
47、药物抗菌活性与其临床疗效密切相关，抗菌活性强抗菌活性强的药物可能获得更好的临床治疗效果的药物可能获得更好的临床治疗效果获得协同效应的两种药物联合，可增加药物抗菌活获得协同效应的两种药物联合，可增加药物抗菌活性，提高临床疗效性，提高临床疗效相比美罗培南，亚胺培南能获得更长的相比美罗培南，亚胺培南能获得更长的TMIC时间及更高的时间及更高的100%TMIC目标达目标达成率成率TMIC是评估碳青霉烯类药物是评估碳青霉烯类药物PK/PD的重要参数，的重要参数，延长延长TMIC时间可获得更好的疗效；尤其是治疗重时间可获得更好的疗效；尤其是治疗重症感染及耐药菌感染时，症感染及耐药菌感染时，TMIC时间达时
48、间达100%时可时可获得更好杀菌效应获得更好杀菌效应亚胺培南杀菌亚胺培南杀菌速度更快，速度更快，1h杀菌活性是杀菌活性是美罗培南的美罗培南的2倍倍杀菌速度快的抗菌药物，在临床治疗中杀菌速度快的抗菌药物，在临床治疗中可迅速缓解可迅速缓解患者症状，缩短治疗时间患者症状，缩短治疗时间第三十四页，共46页。u亚胺培南与美罗培南化学亚胺培南与美罗培南化学(huxu)结构对比结构对比u亚胺培南与美罗培南抗菌活性对比亚胺培南与美罗培南抗菌活性对比u亚胺培南与美罗培南安全性对比亚胺培南与美罗培南安全性对比u亚胺培南与美罗培南徇证医学证据对比亚胺培南与美罗培南徇证医学证据对比第三十五页，共46页。19.Norr
49、by SR et al.Scand J Infect Dis.1999;31:31020.Cunha BA.International Journal of Antimicrobial Agents.1999;11:167177亚胺培南与美罗培南的不良事件亚胺培南与美罗培南的不良事件(包括中枢神经系统包括中枢神经系统)发生率相当发生率相当第三十六页，共46页。对对46项临床研究的荟萃分析项临床研究的荟萃分析(fnx)，评估美罗培南与对照组的安全性，评估美罗培南与对照组的安全性入选患者感染类型包括下呼吸道感染、腹腔感染、尿路感染、败血症入选患者感染类型包括下呼吸道感染、腹腔感染、尿路感染、败血症
50、/菌血症、粒缺菌血症、粒缺伴发热、妇科感染、皮肤及软组织感染、骨与关节感染等伴发热、妇科感染、皮肤及软组织感染、骨与关节感染等19.Norrby SR et al.Scand J Infect Dis.1999;31:310第三十七页，共46页。亚胺培南不良事件亚胺培南不良事件(shjin)发生率与美罗培南发生率与美罗培南相当相当不良事件不良事件亚胺培南亚胺培南(n=1802)美罗培南美罗培南(n=5026)腹泻腹泻1.4%2.3%皮疹皮疹1.3%1.4%恶心恶心/呕吐呕吐3.2%1.4%头痛头痛0.6%0.4%注射部位炎症注射部位炎症1.3%1.1%脓毒症脓毒症0.2%0.1%便秘便秘0.1