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1、电子计算机辅助教学 Still waters run deep.流静水深流静水深,人静心深人静心深 Where there is life,there is hope。有生命必有希望。有生命必有希望概概 述述肝脏的功能肝脏的功能物质代谢：物质代谢：包括糖、脂、蛋白、维生素等。包括糖、脂、蛋白、维生素等。包括糖、脂、蛋白、维生素等。包括糖、脂、蛋白、维生素等。分泌和排泄：分泌和排泄：胆汁（包括胆盐和胆红素）。胆汁（包括胆盐和胆红素）。胆汁（包括胆盐和胆红素）。胆汁（包括胆盐和胆红素）。参与凝血和抗凝血的调节参与凝血和抗凝血的调节免疫：免疫：产生产生产生产生IgIg和补体；处理抗原、抗体；枯否细胞
2、。和补体；处理抗原、抗体；枯否细胞。和补体；处理抗原、抗体；枯否细胞。和补体；处理抗原、抗体；枯否细胞。生物转化生物转化:药物、毒物、激素等。药物、毒物、激素等。药物、毒物、激素等。药物、毒物、激素等。概概 述述肝脏功能障碍肝脏功能障碍物质代谢障碍物质代谢障碍低血糖低血糖低蛋白血症低蛋白血症低钠血症低钠血症低钾血症低钾血症概概 述述肝脏功能障碍肝脏功能障碍胆汁分泌和排泄障碍胆汁分泌和排泄障碍高胆红素血症高胆红素血症肝内胆汁淤积症肝内胆汁淤积症概述概述肝功能障碍肝功能障碍凝血障碍：出血。凝血障碍：出血。免疫功能障碍：免疫功能障碍：1.枯否细胞障碍而引起的肠源性内毒素血症；枯否细胞障碍而引起的肠源
3、性内毒素血症；2.容易招致细菌感染容易招致细菌感染。概概 述述肝脏功能障碍肝脏功能障碍生物转化功能障碍生物转化功能障碍药物代谢障碍药物代谢障碍毒物代谢障碍：毒物代谢障碍：氨、胺、氨、胺、氨、胺、氨、胺、GABAGABA等代谢障等代谢障等代谢障等代谢障碍而引起肝性脑病。碍而引起肝性脑病。碍而引起肝性脑病。碍而引起肝性脑病。激素灭活障碍激素灭活障碍概概 述述肝功能衰竭肝功能衰竭肝功能不全肝功能不全（hepatic insufficiency)各种病因各种病因肝细胞严重损肝肝细胞严重损肝各种功各种功能严重障碍能严重障碍肝功能衰竭肝功能衰竭（hepatic failure)肝功能不全的晚期阶段肝功能不
4、全的晚期阶段常伴有常伴有肝性脑病肝性脑病和和肝性肾衰肝性肾衰肝肝 性性 脑脑 病病(hepatic encephalopathy，HE)概念概念(concept)严重肝脏疾病引起的神经精神综合征。严重肝脏疾病引起的神经精神综合征。Neuropsychiatric symptoms occuring in Neuropsychiatric symptoms occuring in patients with acute or chronic liver diseasespatients with acute or chronic liver diseases。继发性，症状继发于严重肝脏疾病；继发
5、性，症状继发于严重肝脏疾病；同时出现肝和中枢神经症状者，并非都是同时出现肝和中枢神经症状者，并非都是HE；HE患者的临床表现是一个从轻到重的连续过患者的临床表现是一个从轻到重的连续过程，可人为地分为程，可人为地分为4期期，肝性昏迷是最后阶段。，肝性昏迷是最后阶段。原因与分类原因与分类(etiology and classification)重症肝炎、中毒、亚急性肝黄萎缩等肝硬化病因病因诱因诱因没有大多数病例有病程病程急性发作慢性、反复发作血氨血氨常不升高常升高预后预后不良，死亡率达80%较好内源性内源性外源性外源性 严重肝病严重肝病(severe liver diseases)(severe
6、liver diseases)脑病脑病(encephalopathy)？发病机制发病机制(pathogenesis)氨中毒学说氨中毒学说（ammonia intoxication)ammonia intoxication)假神经递质学说假神经递质学说(false neurotransmitter (false neurotransmitter hypothesis)hypothesis)氨基酸失衡学说氨基酸失衡学说(amino acid imbalance)(amino acid imbalance)r-氨基丁酸（氨基丁酸（GABA)及其受体的作用及其受体的作用(the gamma-amiob
7、utyric(the gamma-amiobutyric acid/benzodiazepines receptor complexacid/benzodiazepines receptor complex协同作用学说协同作用学说(synergistic actions of(synergistic actions of multiple toxins)multiple toxins)氨中毒学说氨中毒学说(ammonia intoxication)血氨增高的原因血氨增高的原因(causes of increased blood ammonia)氨生成增加氨生成增加(increased synt
8、hesis)1.肠道产氨肠道产氨(intestinal)2.肌肉产氨肌肉产氨(muscular)3.肾脏产氨肾脏产氨(renal)出血、肠粘膜淤血水肿、细菌丛生、氮质血症。躁动、抽搐等使肌肉活动增加。腺苷酸分解肾功能障碍1.鸟氨酸循环障碍琥珀酰精氨酸精氨酸鸟氨酸瓜氨酸酶酶氨氨+CO2氨甲酰磷酸盐尿素尿素肝严重受损，底物肝严重受损，底物 ,ATP ,酶活性酶活性2.门-体分流 氨氨绕过肝脏血氨清除减少血氨清除减少（reduction in absorption of ammonia)proteinNH3NH3ureaNormal metabolismLiver Liver failurefail
9、ure肝衰竭肝衰竭肝衰竭肝衰竭proteinNH3NH3ureaBlood NH3Liver Liver failurefailure肝衰竭肝衰竭肝衰竭肝衰竭proteinNH3NH3urea血血 NH3Shunting Shunting CirculationCirculation门门门门-体分流体分流体分流体分流Liver Liver failurefailure肝衰竭肝衰竭肝衰竭肝衰竭proteinNH3NH3ureaBlood NH3Shunting Shunting CirculationCirculation门门门门-体分流体分流体分流体分流NH3氨中毒学说氨中毒学说氨对脑组织的毒
10、性作用氨对脑组织的毒性作用(detrimental effect of ammonia on CNS)1.干扰脑能量代谢干扰脑能量代谢(disturbing energy(disturbing energy metabolism)metabolism)2.干扰脑内神经递质干扰脑内神经递质(disturbing cerabral neutrotransmitter)3.干扰神经细胞膜离子转运干扰神经细胞膜离子转运(disturbing membrane ion transport)1.干扰脑能量代谢干扰脑能量代谢(disturbing energy metabolism)NADHNADNH3NH
11、3 -酮戊二酸谷氨酸谷氨酰胺ATP（2）NADH消耗过多，呼吸链递氢受阻；ATP产生（3）ATP消耗过多。（1）进入三羧酸循环的-酮戊二酸 ，ATP产生ATP encephalopathy?草酰乙酸草酰乙酸琥珀酸琥珀酸柠檬酸柠檬酸-酮戊二酸酮戊二酸谷氨酸谷氨酸谷氨酰胺谷氨酰胺NH3ATPNADHNADNH3丙酮酸丙酮酸乙酰辅酶乙酰辅酶A乙酰胆碱乙酰胆碱胆碱胆碱NH3-氨基丁酸氨基丁酸NH32.干扰脑内神经递质干扰脑内神经递质神经介质成分改变神经介质成分改变脑内神经递质异常脑内神经递质异常(abnormal neutrotransmitter)兴奋性递质兴奋性递质(exciting neutro
12、transmitter)抑制性递质抑制性递质(inhibiting neutrotransmitter)脑功能脑功能抑抑 制制disturbed brain function3.干扰神经细胞膜离子转运干扰神经细胞膜离子转运(disturbing membrane ion transport)细胞细胞Na+-K+-ATP酶Na+Na+K+K+NH3假性神经递质学说假性神经递质学说(FNT hyputhesis)假性神经递质假性神经递质 (false neurotransmitter,FNT)HOHOCHOHCH2NH2CHOHCH2NH2HOCHOHCH2NH2HOHOCHCH2NH2HOHOC
13、HOHCH2NH2CHOHCH2NH2HOCHOHCH2NH2HOHOCHCH2NH2去甲肾上腺素去甲肾上腺素去甲肾上腺素去甲肾上腺素noradrenalinenoradrenaline多巴胺多巴胺多巴胺多巴胺dopaminedopamine苯乙醇胺苯乙醇胺苯乙醇胺苯乙醇胺phenylethanolaminephenylethanolamine羟苯乙醇胺羟苯乙醇胺羟苯乙醇胺羟苯乙醇胺octopamineoctopamineFNT形成的机制形成的机制(mechanism of FNT synthesis)gutliverbrainNormal metabolism酪胺苯乙胺Tyraminephe
14、nylethylamineTyrosinephenylalanine酪氨酸苯丙氨酸酪胺苯乙胺MAOTyrosine tyraminephenylalanine phenylethylamineLiver Liver failurefailureTyraminephenylethylanineTyrasine tyraminephenylalanine phenylethylamine Liver Liver FailureFailure肝衰竭肝衰竭肝衰竭肝衰竭ShuntingShunting门门门门-体分流体分流体分流体分流Tyraminephenylethylamine酪胺苯乙胺Tyrasi
15、ne tyraminephenylalamine phenylethylamine Liver failureLiver failure 肝衰竭肝衰竭肝衰竭肝衰竭ShuntingShunting门门门门-体分流体分流体分流体分流Octopaminephenylethanolamine 羟苯乙醇胺苯乙醇胺酪氨酸苯丙氨酸酪胺苯乙胺-羟化酶FNT引起脑病的机制引起脑病的机制(possible(possible mechanism leading to encephalopathy)mechanism leading to encephalopathy)FNTreplacingreplacingNNT
16、NNT（取代）（取代）（取代）（取代）DisturbingDisturbingneurotransmneurotransmissionission神经冲动传神经冲动传神经冲动传神经冲动传递受阻递受阻递受阻递受阻Encephalopathy脑病脑病部位？部位？FNT取代取代NNT的部位的部位网状结构上行激动系统网状结构上行激动系统昏迷昏迷纹状体纹状体朴翼样震颤朴翼样震颤血浆氨基酸失衡学说血浆氨基酸失衡学说(amino acid imbalance hypothesis)healthy：支链氨基酸支链氨基酸 /芳香族氨基酸芳香族氨基酸=3.0 3.5 branched aa /aromatic a
17、a3.03.5（BCAA)(AAA)Liver failure:BCAA/AAA0.61.2氨基酸不平衡（氨基酸不平衡（Amino acid imbalance）氨基酸失衡的机制氨基酸失衡的机制(pathogenesis of AA imbalance)liverfailure肝衰竭肝衰竭胰高血糖素胰高血糖素胰高血糖素胰高血糖素glucagoncatabolism胰岛素胰岛素insulinutilization BCAAAAAcatabolisbloodAAABloodBCAA氨基酸失衡引起脑病的机制氨基酸失衡引起脑病的机制(detrimental effect of aa imbalance
18、 on encephalopathy)苯乙胺苯乙胺苯乙醇胺苯乙醇胺脱羧脱羧-羟羟 化化酪胺酪胺羟苯乙醇胺羟苯乙醇胺脱羧脱羧-羟化羟化AAAAAABCAABCAA血脑屏障血脑屏障5-羟色氨酸羟色氨酸5-羟色胺羟色胺羟化羟化脱羧脱羧多巴多巴多巴胺多巴胺去甲肾上腺素去甲肾上腺素苯丙苯丙aa酪酪aa色色aa氨基酸失衡引起脑病的机制氨基酸失衡引起脑病的机制1.Cerebral FNT2.Cerebral NNT3.Cerebral 5-HT 5-HT既是抑制性介质，既是抑制性介质，又是假性神经介质！又是假性神经介质！-氨基丁酸学说氨基丁酸学说GABA/benzodiazepines(BZ)recepto
19、r complex and hepatic encephalopathy-氨基丁酸学说氨基丁酸学说 GABA是最主要的抑制性神经介质。是最主要的抑制性神经介质。liver failureliver failure，GABA GABA ：1.Increased GABA in blood and brain1.Increased GABA in blood and brain肠道来源肠道来源肠道来源肠道来源 GABA GABA 在肝内清除在肝内清除在肝内清除在肝内清除 BBB BBB 对对对对 GABA GABA的通透性的通透性的通透性的通透性 increasedincreased GABA i
20、n brainGABA in brain2.2.脑突触后膜脑突触后膜脑突触后膜脑突触后膜 GABA GABA 受体受体受体受体 Cl-Cl-Cl-Cl-R囊泡囊泡GABAGABA作用示意图作用示意图综合学说综合学说血氨增高血氨增高胰高血糖素胰高血糖素胰岛素胰岛素谷氨酰胺谷氨酰胺GABA 转转 氨酶活性氨酶活性促进促进AAA进入脑内进入脑内氨基酸失衡氨基酸失衡FNT、5-HT正常递质正常递质脑内脑内GABA+谷氨酸影响肝性脑病（影响肝性脑病（HE）发生的因素）发生的因素1.神经毒素：神经毒素：氨、硫醇、酚、短链脂肪酸、氨、硫醇、酚、短链脂肪酸、FNT、GABA等等2.诱发因素：诱发因素：上消化道
21、出血、感染、碱中毒、上消化道出血、感染、碱中毒、镇静剂、电解质紊乱等。镇静剂、电解质紊乱等。诱发因素通过下列途径发挥作用：（1）协同作用 短链脂肪酸+氨；低血糖+氨（2）BBB通透性增加 缺氧、缺血、碱中毒、感染等（3）脑的敏感性增高 HE患者，脑对毒物敏感性增加。上消化道出血是上消化道出血是HE最重要的诱发因素，为什么？最重要的诱发因素，为什么？肝性肾功能衰竭肝性肾功能衰竭概念概念严重肝功能障碍引起的肾功能衰竭。严重肝功能障碍引起的肾功能衰竭。1.肝硬化 功能性肾衰 2.重症肝炎 急性肾小管坏死类型类型1.肝性功能性肾衰竭 肾小管正常、肾血流量 、GFR 2.肝性器质性肾衰竭 多见于急性肝功
22、能衰竭，肾小管急性坏死。肝性功能性肾衰竭发病机制肝性功能性肾衰竭发病机制肾血管收缩肾血管收缩肾血流量肾血流量G F R少尿、少尿、内环境紊乱内环境紊乱肝衰肝衰？肾血管收缩的原因肾血管收缩的原因1.交感神经兴奋交感神经兴奋血容量血容量有效循环血量有效循环血量2.RAS活动活动 主要由于肾素分泌主要由于肾素分泌3.激肽系统活动激肽系统活动4.前列腺素合成前列腺素合成5.内毒素血症内毒素血症 直接作用、直接作用、TXATXA2 2 6.FNT，使肌肉内脏血流使肌肉内脏血流扩张血管力量削弱防治原则防治原则1.病因防治：病因防治：预防肝功能进一步恶化；人工肝；肝移植等。2.肝性脑病治疗原则肝性脑病治疗原
23、则针对发病机制降低血氨：肠道抗生素、乳果糖、谷氨酸、精氨酸等。L-多巴：进入CNS后生成NNT；改善肾功能。氨基酸治疗：输入富含BCAA的溶液。预防诱因：防止出血、感染、电解质紊乱、蛋白摄入过多等。3.肝性功能性肾衰竭治疗原则肝性功能性肾衰竭治疗原则药物：八肽加压素-升压、改善肾血流；手术：腹腔-颈静脉分流术。典型病例典型病例 患者，男，患者，男，5252岁。岁。3 3天前进食牛肉天前进食牛肉0.25Kg,0.25Kg,尔后出现恶心、呕吐、尔后出现恶心、呕吐、神志恍惚、烦躁而急诊入院。神志恍惚、烦躁而急诊入院。患者患慢性肝炎十余年，患者患慢性肝炎十余年，4 4年前症状加重，年前症状加重，4 4
24、个月来，进行性消个月来，进行性消瘦，无力，憔悴，黄疸，鼻和齿龈易出血。瘦，无力，憔悴，黄疸，鼻和齿龈易出血。体检：神志恍惚，步履失衡，烦躁不安，皮肤、巩膜深度黄染，体检：神志恍惚，步履失衡，烦躁不安，皮肤、巩膜深度黄染，肝肋下恰可触及、质硬、边钝，脾左肋下肝肋下恰可触及、质硬、边钝，脾左肋下 3 3横指，质硬，有腹水横指，质硬，有腹水征。吞钡征。吞钡X X线提示食道下静脉曲张。实验室检查：胆红素线提示食道下静脉曲张。实验室检查：胆红素34.234.2 mol/Lmol/L，SGPT120uSGPT120u，血氨，血氨88 88 mol/Lmol/L。入院后经静脉输注葡萄糖、谷氨酸钠、酸性溶液灌
25、肠等，病情入院后经静脉输注葡萄糖、谷氨酸钠、酸性溶液灌肠等，病情好转。第好转。第5 5天大便时患者突觉头晕、虚汗、心跳乏力，昏厥于厕所天大便时患者突觉头晕、虚汗、心跳乏力，昏厥于厕所内。脸色苍白、脉细速，四肢冷湿，内。脸色苍白、脉细速，四肢冷湿，BP8.0/5.3kPaBP8.0/5.3kPa，第，第6 6天再度神天再度神志恍惚，烦躁尖叫，扑翼样震颤，解柏油样大便，继而昏迷。经志恍惚，烦躁尖叫，扑翼样震颤，解柏油样大便，继而昏迷。经降氨后症状无改善，乃静脉滴注降氨后症状无改善，乃静脉滴注L-L-多巴多巴1 1周，神志转清醒，住院周，神志转清醒，住院4747天，症状基本消失出院。天，症状基本消失出院。请分析2次“神志恍惚”的诱因、发生机制及治疗情况。