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1、对美国FDA推荐的两个仿制药研发模板（原料药+制剂）解读与点评 暨如何科学客观、准确理性地制订杂质控制策略谢沐风（上海市食品药品检验所 上海张衡路1500号 201203）摘要：美国食品药品监督管理局属下的药品审评中心内的仿制药审评办公室于2006年推出了两个仿制药研发模板：原料药+速释口服固体制剂 和 原料药+缓控释口服固体制剂。作者通过解读和厘清其中的杂质控制策略，为我们提供了一条科学理性、准确客观的杂质研究思路。关键词：FDA 仿制药研发模板 杂质控制策略 解读自2013年11月和2015年5月在中国医药工业杂志相继发表“仿制药研发中有关物质研究思路之我见. 谢沐风. 仿制药研发中有关物
2、质研究思路之我见. 中国医药工业杂志, 2013, 44(11), 1174-1183.”和“再谈仿制药研发中杂质研究思路之我见. 谢沐风. 再谈仿制药研发中杂质研究思路之我见. 中国医药工业杂志, 2015, 46(5), 538-546.”文章后，收到大量同仁来电来函。在讨论交流“什么是客观科学的仿制药杂质研究思路”和“应如何正确理性地制订仿制药杂质控制策略”时，本人想到：美国食品药品监督管理局(FDA)属下的药品审评中心(CDER)内的仿制药审评办公室(OGD)于2006年推出的两个仿制药研发模板：原料药+速释口服固体制剂 和 原料药+缓控释口服固体制剂. 网址链接：路径： FDA Or
3、ganization Office of Medical Products and Tobacco Center for Drug Evaluation and Research CDER Offices and Divisions Office of Generic Drugs Generic Drugs: Information for Industry ANDA Forms & Submission Requirements Question based Review (QbR) for Chemistry, Manufacturing, and Controls (CMC) evalu
4、ation of an Abbreviated New Drug Application (ANDA) 网页显示“Question-Based Review for CMC Evaluations of ANDAs”主题。在 Model Quality Overall Summaries for an extended release capsule (PDF - 235KB) for an immediate release tablet (PDF - 314KB)。两模板十分经典、历经9年未有大的调整和更改。经过细致阅读和理解，此两模板中阐述的杂质研究与控制策略与本人文章中所述同出一辙、相
5、辅相成。由此，想到撰写一篇读书心得，力争通过具体案例让众人能更精准地、更科学地认知与接受这些观点。1. 缓控释制剂该模板很像目前国内的三类仿制药研发情形，即没有可参照的、公开的质量标准。只能通过测定原研制剂样品结果来推断。1.1 杂质来源与特性表1 杂质来源与特性杂质与原研制剂的关系来 源 与 特 性是否需知晓结构式测定法A共有水解生成的降解杂质、但为活性代谢产物；在临床上无安全性问题；原料药制成0天制剂和0天制剂在货架期内均有所增加需准确法B共有工艺杂质需准确法C共有工艺杂质需准确法D共有工艺杂质需准确法E共有氧化生成的降解杂质；原料药制成0天制剂略有增加、但在稳定性考核中不增加需准确法F共
6、有工艺杂质需准确法单杂因含量较小、无需关注归属未鉴定的笼统杂质无需笼统法1.2 杂质测定结果汇总与解析15 表2 杂质测定结果汇总与解析杂 质原研制剂仿制原料药仿制制剂近效期样品测定结果测定结果【1】制订质量标准制订依据0天样品稳定性试验样品货架期样品测定结果放行标准加速试验12周长期试验12月质量标准制订依据A1.5%0.20%0.5%根据该杂质在制剂效期内增加量和制剂限度反推后酌情制订0.8%1.5%增加1.2%，所有样品测定结果2.0%增加0.5%，所有样品测定结果1.3%2.5%由于在稳定性考核中有增加，故放宽至2.5%；虽含量和限度值均比原研制剂高、但该杂质无安全性问题，故完全可行B
7、0.01%0.10%0.15%遵循ICH原料药质控限同原料药无需制订未变化未变化无需制订已在原料药中控制，故制剂质量标准中无需再控制C0.07%0.09%0.15%同上同原料药无需制订未变化未变化无需制订同上D0.02%0.11%0.15%同上同原料药无需制订未变化未变化无需制订同上E1.0%0.30%1.0%同制剂，并未提高限度0.4%1.0%未变化、所有样品测定结果0.4%未变化、所有样品测定结果0.25%【2】1.0%根据近效期原研制剂样品测定结果制订F0.50%0.30%0.50%根据近效期原研制剂样品测定结果同原料药无需制订未变化未变化无需制订已在原料药中控制，故制剂质量标准中无需再
8、控制单杂0.05%0.07%0.10%遵循ICH原料药鉴定限0.07%0.2%所有样品测定结果0.09%【3】所有样品测定结果0.08%0.2%遵循ICH制剂鉴定限【4】总杂3.7%1.4%2.0%根据自我样品测定结果酌情制订1.5%2.5%增加1.4%，所有样品测定结果2.8%增加0.5%，所有样品测定结果2.0%3.5%由于杂质A在货架期内增加约1.0%，故放宽至3.5%，但依然未超出原研制剂含量1.3 对上表的注解1) 应为0天样品。2) 猜测此处原文有误、应为“所有样品测定结果0.4%”。3) 较原料药0.07%增加了0.02%、波动范围在0.03%以内则可按“无变化”处理。4) 根据
9、主成分每日最大摄入量为64mg，遵循ICH规定，原料药鉴定限和质控限分别对应0.10%和0.15%；制剂鉴定限对应0.2%。1.4 对杂质测定结果、控制策略的解读 原研制剂杂质含量3.7%，扣除AF这些已知杂质后尚约0.6%，为原研制剂特有杂质，不在研究范围、故未列出。杂质B和D含量小于0.05%、无需积分；但为对应仿制品，还是予以了测定、并给出了0.01%和0.02%测得值。 仿制原料药所有已知杂质均不具备基因毒性结构官能团、故均按一般杂质限度要求。杂质B、C、D之所以被当作已知杂质、采用准确法逐一测定，盖因采用笼统法测定时结果大于0.07%，含量已接近、甚至有超过鉴定限0.10%的可能，故
10、此时必须采用准确法测定；该处理十分科学，没有像国内目前所采取的通常作法：所有报告限以上杂质均采用准确法测定，费时费力、劳民伤财。同时，这三个杂质含量均远大于原研制剂，但均小于原料药质控限，完全可以，无必要做到比原研制剂少；该处理也十分恰当，没有像目前国内对杂质的过度要求任何杂质含量都要做到比原研制剂少，这是一种极为错误的认知、将导致合成工作的劳民伤财和无功而返。杂质F，由于仿制原料药中的含量已大于质控限，故仅采用保留时间定位法鉴别与原研制剂为同一杂质略显不足（其他共有杂质可以），此时应采用“二极管阵列检测器”或“质谱”予以深度鉴别验证。其他单杂均按笼统杂质、采用笼统法测定进行处理。 仿制制剂计
11、算制剂总杂质时未计入杂质B、C、D和F，因为这4个杂质均属于工艺杂质、不会在制剂中增加，故无需关注，在制剂质量标准中也无需制订。 其他供试品溶液浓度为2mg/ml，自身对照溶液浓度为0.01mg/ml，系0.5%自身对照、而非目前国内流行的0.02%0.01%自身对照。以此设定的Y轴比例，使得观察视野设置得当、合理。否则，视野被过度放大，进而导致对微量杂质过度研究。系统适用性试验规定：自身对照溶液连续进样5次、RSD不得过10%，可见发达国家对杂质测定结果的准确度要求很低；而我国、为了追求准确测定，做了大量“精益求精”工作，这些都是“用力过猛、研发过渡”的表现。系统适用性试验用溶液仅采用杂质B
12、来验证该杂质峰与主成分峰的分离度，未再采用其他杂质，盖因杂质B与主成分峰离得最近（各杂质与主成分峰相对保留时间依次为：杂质E/0.49、杂质A/0.70、杂质B/0.89、杂质C/1.44、杂质D/1.66、杂质F/2.55），只要该杂质峰与主成分峰分离，其他杂质峰就一定能与主成分峰分离。由于杂质B、C、D和F采用相对保留时间定位、且不计入制剂中的杂质计算，故质量标准中明确了色谱柱型号（Symtrex C18，5 m，250 mm 4.6 mm）以便重现，准确定位、予以扣除。2. 速释制剂该模板很像目前国内的六类仿制药研发情形，即存在可参照的、公开的质量标准，但即便如此也应检测原研制剂样品，因
13、“仿产品不是仿标准. 吕东 申请已有国家标准药品注册时质量研究方面的注意事项 摘自国家食品药品监督管理局药品审评中心网站（ 电子刊物 20030923 网址：”，随后根据测定结果综合决断。但不知为何、模板中却没有检测，是一缺陷。2.1 杂质来源与特性表3 杂质来源与特性杂质与原研制剂的关系来 源 与 特 性是否需知晓结构式测定法RC-1特有仿制原料药的工艺杂质需准确法RC-2共有工艺杂质、还为光照产生的降解杂质；在原料药制成0天制剂有增加、但在稳定性考核中不增加需准确法RC-3共有工艺杂质、还为光照产生的降解杂质；在原料药制成0天制剂有增加、但在稳定性考核中不增加需准确法单杂因含量较小、无需关
14、注归属未鉴定的笼统杂质无需笼统法2.2 杂质测定结果汇总与解析表4 杂质测定结果汇总与解析杂 质USP仿制原料药仿制制剂原料药制剂测定结果质量标准制订依据0天样品稳定性试验样品货架期样品测定结果加速试验12周长期试验12月质量标准制订依据RC-1未规定未规定0.05%0.15%遵循ICH原料药质控限0.05%未针对性制订RC-20.25%0.5%0.05%0.25%参照USP0.2%无变化趋势、结果0.10.2%无变化趋势、结果0.10.2%0.5%参照USPRC-30.25%0.5%0.10%0.25%参照USP0.2%无变化趋势、结果0.10.2%无变化趋势、结果0.10.2%0.5%参照
15、USP单杂0.1%0.2%0.05%0.10%遵循ICH原料药鉴定限均值0.1%，波动范围0.050.15%【2】无变化趋势、结果0.050.1%无变化趋势、结果0.050.15%0.2%遵循ICH制剂鉴定限【1】总杂0.75%未规定0.30%0.75%参照USP0.65%有增加趋势，测定结果均值0.7%，范围0.50.8%无增加趋势，测定结果均值0.3%，范围0.3%1.5%参照USP降解杂质总量-1.5%2.3 对上表的注解1）根据主成分每日最大摄入量10100mg，遵循ICH规定，原料药鉴定限和质控限分别对应0.10%和0.15%；制剂鉴定限和质控限对应0.2%和0.5%。2.4 对杂质
16、测定结果、控制策略的解读2.4.1 仿制原料药 单杂限度未参照USP的0.1%限度值，而是遵循ICH、提高至鉴定限0.10%。2.4.2 仿制制剂原料药制成0天制剂时，单杂含量虽有所增加即存在新增降解杂质，但笼统法测定结果均未超出0.15%、小于鉴定限0.2%，故无需研究. 黄晓龙. 从ICH的指导原则谈非特定杂质的控制 国家食品药品监督管理局药品审评中心网站（ 电子刊物 20061211 网址：）.。由于制剂质量标准仅关注降解杂质，故USP仅针对性地限定了降解杂质；且从主成分结构式推断、降解杂质一定不含有基因毒性杂质官能团，故均按一般杂质控制即可；我公司在制订质量标准时提高至对所有杂质。加速
17、试验3个月、虽然杂质总量有所增加，但仍未超出质量标准设定的限度值1.5%，故认为该实验与长期试验12个月（没有任何增加趋势）相比有过度嫌疑，所以无需关注和研究那些增加的杂质。同时，根据长期试验所采用的既定包装、我们完全有理由相信：在这种包装下、将效期暂定为2年合情合理、有根有据，这也与加速试验3个月相当于长期试验2年的观点一致. 戴申、孔艳、康泓等编著. 药品申报和审批实用手册. 中国医药科技出版社 2001年第1版 第111页.。原文描述如下：Three months of accelerated stability data studies indicates that all monit
18、ored attributes of the drug product fall well within the proposed stability specifications. Comparison of accelerated (3 months) and room temperature (12 months) stability data suggests that the observed trends are overestimated by the accelerated stability studies. A tentative 2 year expiration dat
19、ing period is proposed, which will be confirmed by real-time room temperature stability data. The tentative 2 years expiration dating period at room temperature reflects the recommended storage conditions specified in the labeling: “Store at controlled room temperature, 20-25C (68-77F). Protect from
20、 Light”.同时，在上市后稳定性考核承诺书中我们申明：将继续进行长达3年的长期稳定性考核，随后根据结果再酌情确定效期。3. 讨论3.1 对ICH概念的解读鉴定限系指采用笼统法测定结果与其比较、质控限（Qualification Threshold、也称“界定限”）系指采用准确法测定结果与其比较。笼统法测定系指归一化法或主成分-自身对照法；准确法测定系指杂质对照品法或主成分+相对校正因子法。只有当笼统法测定结果接近鉴定限时才有必要考虑采用准确法测定。含量不超过制剂鉴定限或质控限的杂质、且结构式中不具备基因毒性杂质官能团，在临床上就不会带来任何安全性问题。故在该限度内的杂质，含量多寡没有可比性
21、。ICH设定的原料药报告限为0.05%，即小于该含量的杂质峰根本无需关注、即可不积分。3.2 由ICH在制订鉴定限时的差异性所想到的ICH规定原料药为0.10%、制剂却放宽至0.2%。恕本人臆断：此处颇有“厚此薄彼”之嫌疑发达国家早已不做原料药，均是从发展中国家外购所得。因此、我国药审中心(CDE)在对企业要求时应酌情考虑放宽原料药中已知结构式的单杂限度，在不具备基因毒性杂质官能团的前提下，采用笼统法测定不超过制剂鉴定限（通常为0.2%）也应是完全可以的，因临床上不会使用原料药。3.3 对效期的要求现今，各国药监局对仿制制剂的研发纷纷提高了“门槛”，效期就是其中的重要一项. FDA重申仿制药稳
22、定性试验规定 医药经济报2013年10月28日A06版 网址：:8080/html/2013-10/28/content_200757.htm。原文：ANDAs主要涉及的是要表明仿制药产品与创新产品（也被称为参考目录药物，RLD）具有等同性。这种等同性除包括生物等效性（BE）试验以外，还包括稳定性试验，以表明仿制药产品的稳定性（也就是随着时间的推移，保持其疗效和特性的能力）与RLD等同。：要求不得短于原研制剂。为此，申报单位需证明：(1)共有的降解杂质，在加速试验中的降解速度不快于原研制剂；或(2)仿制制剂在设定的效期所对应的长期实验中杂质含量符合规定。3.4 对强破坏试验的解析（在缓控释制剂
23、模板中）表5 模板中的强破坏试验表表格中并未追求“物料平衡”和“温柔破坏、仅产生约5-15%杂质量”，盖因即便破坏剧烈，只要破坏出的杂质峰不包含于主成分峰中、验证主成分峰纯度良好即可。同时，文中也未探求“除降解杂质A和E以外的其他降解杂质”，因为这些杂质在实际样品中一般均不会存在。3.5 对最小定量限(LOQ)和最小检出限(LOD)的解析（在缓控释制剂模板中）表6 对最小定量限(LOQ)和最小检出限(LOD)的解析表格中并未给出最小定量限和最小检出限的具体数值，而是分别给出了“相当于供试品溶液浓度的0.05%和0.02%”，这充分说明：验证最小定量限和最小检出限的目的是推断供试品溶液浓度、这一
24、点在本人的“再谈仿制药研发中杂质研究思路之我见”文中有详尽阐述。3.6 色谱条件的优化（在速释制剂模板中）采用USP分析方法、RC-1与RC-2分离不佳，由于RC-1为仿制品中特有杂质、RC-2为两者共有的降解杂质，皆须准确测定，故对色谱条件进行了优化。除非两杂质均为“不增加的、一般性未鉴定杂质”，即便分离不佳、计算不准确，但考虑到该“误判”是对自身的严格要求、也是完全可以的，即无需追求色谱条件的“完美”。该认知对于国内研发也很适用。采用两法分别测定了原料药和制剂，结果如下：表7 原料药测定结果比较 由于USP方法中两杂质未能完全分离，故RC-1无法测定、方法不适用；RC-2含量0.08%，因
25、两杂质峰重合、结果错误偏高；采用新方法测定，则两杂质均0.05%了。表8 制剂测定结果比较结果无差异。3.7 原料药与各辅料的相容性试验（在速释制剂模板中）表 9 原料药与各辅料的相容性试验结果经查阅相关资料，知晓了原研制剂所使用的辅料种类，研发时予以了遵循，并将主成分与每一辅料均分别按1:100质量比配制成混合样品，在50和75%RH条件下放置3周，结果两主要杂质RC-2和RC-3均未有变化，故这些辅料与主成分相容性均良好。3.8 对溶出度试验方法的更改（在速释制剂模板中）文中有这样一句话：The product specification includes a different diss
26、olution medium than is used in the USP monograph。译为：本公司制订的质量标准中溶出度试验所采用的介质与USP不同。由此推断：USP使用的一定是没有区分力的快速释放介质1.0-1.2，而研制单位使用了释放较为缓慢的4.5介质，更具区分力、更能反映出原研制剂内在是优良品质、更适合仿制制剂开发时的评价。该更改十分科学合理，与本人撰写的相关文章. 谢沐风. 如何科学、客观地制订溶出度试验质量标准. 中国医药工业杂志, 2012, 43(3), A23-A32.,. 谢沐风. 具有区分力的溶出曲线. 中国医药工业杂志, 2014, 45(7), 687-6
27、89.同出一辙。图 1 原研制剂于桨板法/50转、在pH值1.2、4.5和6.8介质中的溶出曲线3.9 类似文献 在美国仿制药申报最新要求和案例分析. 马小波、江德元主编，刘颖副主编. 美国仿制药申报最新要求和案例分析 世界姐图书出版公司2011年9月第1版。购买网址：http:/train.sfdaied.org/book_cd/book_cd/product.asp?ProductType=2&Keyword=&TypeName=药品研发&page=2.一书中的“第五篇 FDA对药物杂质的控制要求”中的“第一章 原料药与制剂中的有机杂质”也有相关阐述和具体案例的剖析解读，也是十分具有借鉴意
28、义，推荐阅读。同时，该书中的“第二篇 质量综合概要（QOS）撰写案例分析”中的“第三章 QOS制剂部分”中的部分内容为以上两模板的部分中文译文。4. 呼吁 “杂质过度要求与研究应休矣”自2008年我国药物研发界与品质评价界“拉开杂质研究大幕”已7年多，时至今日不仅已趋于一种窘境、甚至出现一种了“走火入魔”的自恋专业境界；各研发机构都乐此不疲：比拼“哪家单位杂质研究得多（因为被要求潜在、就要充分发挥想象力）”，导致陷入了一种“病态”、导致有的人只好“屈辱地去研究”。在这种思潮的驱使下，合成人员与分析人员既成为了“受益者”、也成为了“受害者”，而制剂人员大多偏安一隅、愈发被藐视。制药行业需多学科“
29、协同作战”，产业链极其漫长：药化合成药物分析工业药剂学（这是本行业作为高科技行业的核心所在）药物分析生物药剂学药理/药物代谢对广大患者的临床有效性（这是终点）。部分合成与分析专业人员片面强调杂质，是未能充分理解整个产业链的系统性与逻辑性，如此就会造成“以偏概全、断章取义”的专业思维. ，做了大量无用功去研究杂质，而结果对于临床而言没有任何意义和价值。可喜的是：官方的一些有识之士已意识到，并发出了振聋发聩的“声音”。2013年5月，国家药典委员会网站发布了“国家药品标准工作研讨会议纪要”，其中明确提出：药品质量标准的关键在于临床，标准的提高不是一味追求某个单一杂质控制；过去我们忽略了临床药学评价
30、，今后要加强质量标准的提高与临床用药的有机结合。标准的制/修订还应考虑社会和经济因素，应科学合理、不宜过度追求高指标，科学的标准不一定都是高精尖的，还应当从药物经济学角度予以客观考虑。这是官方近些年首次旗帜鲜明地阐述出杂质研究的适度性，不禁令人拍手叫好。无独有偶：历经2年多筹备、万众期待的美国FDA药品审评与研究中心(CDER)属下的药品质量办公室(OPQ)于2014年10月正式成立，该部门领导、华裔科学家余煊强博士也曾多次撰文指出，新部门成立后的主要变革点就是“方向上改变，即过去的质量标准是和数据连在一起，而不是和病人连在一起。今后，质量高不高，不是看标准高不高，而是看对病人的效果”. FD
31、A药品质量办公室正式成立、华人担任副主任 摘自“生物谷网站” 网址：。以上信息无不传递出：任何检测指标限度的设定不能单纯为了数据“理想、好看”，还应与临床应用性有机地结合起来；所有临床前的药学研究均应与临床疗效密切结合、融为一体，只有这样才能使研发工作变得生机盎然、充满活力。最后，希冀业内同仁们能客观认知杂质研究与评价的“度”，切勿本末倒置、背道而驰；同时，也祈盼国家层面的专家和学者能够制订出客观合理的技术要求与质量评价体系，从而引导企业开展理性、富有针对性的研究；并且各药检机构应多考虑研发与生产的实际情形、多探求原研制剂内在品质，尽可能地制订出一针见血、切中要害的质量控制策略与标准要求，以此
32、来撬动和推动企业进行深入研发与建立起严谨的质量生产控制体系，从而保障批批样品质量的均一性与稳定性。5. 结语多年来，我国早已成为“原料药的巨人、制剂的矮子”，合成高手比比皆是、数不胜数，而制剂高手却是寥若晨星、凤毛麟角，这种局面的改变唯有依靠国家层面意识到制剂的重要性方可。衷心希望吾国仿制制剂能在质量上尽快匹敌原研制剂. 药企“贿赂门”背后的反思 医药战略杂志 2014年5月刊.，使广大民众也能使用上价廉物美、有效安全的国产仿制制剂. 印度仿制药：穷人的福音 + 药企的，并力争为我国困难重重的“医改”提供最强有力的“药物支持”！让我们共同打开一扇“窗”，让新鲜的空气扑面而来吧！参考文献内容总结（1）对美国FDA推荐的两个仿制药研发模板（原料药+制剂）解读与点评 暨如何科学客观、准确理性地制订杂质控制策略谢沐风（上海市食品药品检验所 上海张衡路1500号 201203）摘要：美国食品药品监督管理局属下的药品审评中心内的仿制药审评办公室于2006年推出了两个仿制药研发模板：原料药+速释口服固体制剂 和 原料药+缓控释口服固体制剂（2）只能通过测定原研制剂样品结果来推断