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1、抗生素临床应用抗生素选择时需考虑的因素抗生素选择时需考虑的因素药物药物感染部位浓度感染部位浓度对细菌对细菌MIC结果结果微生物学微生物学抗菌机制抗菌机制抗菌谱抗菌谱耐药性耐药性药代动力学药代动力学吸收、分布、代吸收、分布、代谢、排泄谢、排泄给药方案给药方案药效学药效学时间时间/浓度依赖型浓度依赖型杀菌剂杀菌剂/抑菌剂抑菌剂组织渗透组织渗透抗菌时效抗菌时效临床效果临床效果细菌清除细菌清除患者依从性患者依从性耐受性耐受性时效时效价格价格抗菌药物临床应用抗菌药物临床应用n抗菌药物基础知识抗菌药物基础知识n各类抗菌药物特点各类抗菌药物特点n-内酰胺类抗菌药物内酰胺类抗菌药物n喹诺酮类药物喹诺酮类药物n
2、抗阳性菌药物抗阳性菌药物n n抗生素抗生素抗生素抗生素 药代动力学药代动力学药代动力学药代动力学 药效学药效学药效学药效学 毒理学毒理学毒理学毒理学 特殊抗生素应用特殊抗生素应用特殊抗生素应用特殊抗生素应用n n细菌细菌细菌细菌 耐药机制耐药机制耐药机制耐药机制 特别细菌特别细菌特别细菌特别细菌n n感染（人体）感染（人体）感染（人体）感染（人体）抗生素应用基础理论抗生素应用基础理论抗生素抗菌作用机制抗生素抗菌作用机制抗生素药效学抗生素药效学细菌敏感性细菌敏感性(MIC/MBC)抗菌谱抗菌谱(抗菌机制抗菌机制)抗菌特征（杀菌抗菌特征（杀菌/抑菌）抑菌）抗生素后效应抗生素后效应(PAE)抗生素联
3、合抗生素联合MIC/MBCn nMIC:体外培养基中孵育18-24小时后，能抑制细菌生长的最低抗生素浓度。n nMBC:体外培养基中孵育18-24小时后，能杀灭99.9%细菌的最低抗生素浓度。抗生素针对菌抗生素针对菌万古霉素万古霉素氟喹诺酮类氟喹诺酮类谱（SPECTRUM）不同类别抗生素联合效应不同类别抗生素联合效应1.抗菌效果分类：抗菌效果分类：杀菌剂：杀菌剂：-内酰胺内酰胺,氨基甙类，喹诺酮类氨基甙类，喹诺酮类 抑菌剂：四环素抑菌剂：四环素,磺胺磺胺,林可酰胺林可酰胺 类类,大环内酯大环内酯类类 2.2.联合效应一般原则联合效应一般原则 杀菌剂杀菌剂+杀菌剂：协同杀菌剂：协同 杀菌剂杀菌剂
4、+抑菌剂：拮抗抑菌剂：拮抗 联合用药的优点联合用药的优点1.取得协同抗菌作用 磺胺+TMP 青霉素+氨基甙类 两性霉素 B+氟胞密啶 2.处理混合性感染 3.减少耐药菌产生4.严重感染的经验治疗 联合用药的缺点联合用药的缺点1.可能的拮抗作用 2.增加毒副反应 3.增加费用 4.不恰当使用可能增加耐药菌产生 药代代动力学力学（Pharmacokinetics）CmaxClu VdTmaxA、T1/2、AUCC=Ae-at-Be-bt抗生素药代动力学抗生素药代动力学参数：T1/2 Cmax Siteconcentrations Excretion抗生素药代动力学抗生素药代动力学n n特殊人群：老
5、人 儿童 肾功不良者 肝功不良者 孕妇 哺乳期药代动力学药代动力学vsvs药效学药效学n nCmax/MICn nAUC/MIC不同药物不同浓度杀菌曲线Time（h）LogCFUTobramycinCiprofloxacinTicarcillin抗生素抗生素PK/PD参数参数T(h)Con.Cmax/MICAUC/MICMICTMIC浓度依度依赖性抗生素（性抗生素（AUC/MIC）AUC/MICEffective rates1.抗生素的抗菌活性随药物浓度 增加而增加;2.临床用药目的：取得抗生素 Cmax/MIC 10;3.这类药物有：氨基甙类、喹诺 酮类、阿奇霉素、四环素、链 阳霉素、万古霉
6、素。浓度依赖性抗菌作用浓度依赖性抗菌作用 TMIC(%)Bacterial eradication day 4-6 of therapy(%)204060801000204060801000PSSPPISP-PRSPH.influenzae 浓度非依度非依赖性抗生素（性抗生素（TMIC）浓度非依赖性抗菌作用浓度非依赖性抗菌作用1.抗生素的抗菌作用与药物浓度关系不密抗生素的抗菌作用与药物浓度关系不密切，而与抗生素浓度维持在细菌切，而与抗生素浓度维持在细菌MIC之之上有关上有关;2.临床用药目的在于维持药物浓度在细菌临床用药目的在于维持药物浓度在细菌MIC之上一定时间。一般为之上一定时间。一般为4
7、0%给药间给药间歇以上歇以上;3.这类药物有：这类药物有：-内酰胺类、红霉素、克内酰胺类、红霉素、克拉霉素、可林霉素、恶唑烷酮拉霉素、可林霉素、恶唑烷酮.抗生素药效学与药代动力学分类抗生素药效学与药代动力学分类抗生素类别抗生素类别PK/PD参数参数药物药物时间依赖性时间依赖性（短（短PAE）TMIC青青霉霉素素类类、头头孢孢菌菌素素类类、氨氨曲曲南南、碳碳青青霉霉烯烯类类、大大环环内内酯类、克林霉素、恶唑烷酮类、氟胞嘧啶酯类、克林霉素、恶唑烷酮类、氟胞嘧啶时间依赖性时间依赖性（长（长PAE）AUC24/MIC链链阳阳霉霉素素、四四环环素素、万万古古霉霉素素、替替考考拉拉林林、氟氟康康唑唑、阿阿
8、齐霉素齐霉素浓度依赖性浓度依赖性AUC24/MIC或或Cmax/MIC氨氨基基糖糖苷苷类类、氟氟喹喹诺诺酮酮类类、daptomycin、酮酮内内酯酯、甲甲硝唑、两性霉素硝唑、两性霉素B%TMIC=lnDose/(VdMIC)T 1/2/ln2 100/DI抗菌药物临床应用抗菌药物临床应用n抗菌药物基础知识抗菌药物基础知识n各类抗菌药物特点各类抗菌药物特点n-内酰胺类抗菌药物内酰胺类抗菌药物n喹诺酮类药物喹诺酮类药物n抗阳性菌药物抗阳性菌药物-内酰胺抗生素内酰胺抗生素SULBACTAMIMIPENEMAMPICILLINCEFOTAXIMECARUMONAMLATAMOXEFLITIPENEML
9、ORACARBIF细菌细胞壁粘肽结构细菌细胞壁粘肽结构青霉素青霉素G青霉素青霉素V氨苄西林氨苄西林苯唑西林苯唑西林哌拉西林哌拉西林头孢菌素分代头孢菌素分代分代（组）原则化学结构化学结构药理学特征药理学特征开发年代开发年代注射用头孢菌素注射用头孢菌素口服用头孢菌素口服用头孢菌素0 00 0s sCeftobiproleCeftobiprole、cefotarolinecefotaroline5 5t th h1 19 99 90 0s s头孢吡肟、头孢匹罗、头孢噻利、头孢头孢吡肟、头孢匹罗、头孢噻利、头孢头孢吡肟、头孢匹罗、头孢噻利、头孢头孢吡肟、头孢匹罗、头孢噻利、头孢唑兰、头孢喹肟、头孢瑞南
10、唑兰、头孢喹肟、头孢瑞南唑兰、头孢喹肟、头孢瑞南唑兰、头孢喹肟、头孢瑞南4 4t th h G G1 19 98 80 0s s头孢噻肟、头孢甲肟、头孢唑肟、头孢头孢噻肟、头孢甲肟、头孢唑肟、头孢头孢噻肟、头孢甲肟、头孢唑肟、头孢头孢噻肟、头孢甲肟、头孢唑肟、头孢曲松、头孢他定、头孢哌酮、头孢磺啶、曲松、头孢他定、头孢哌酮、头孢磺啶、曲松、头孢他定、头孢哌酮、头孢磺啶、曲松、头孢他定、头孢哌酮、头孢磺啶、头孢匹胺、头孢米唑、头孢地嗪、头孢头孢匹胺、头孢米唑、头孢地嗪、头孢头孢匹胺、头孢米唑、头孢地嗪、头孢头孢匹胺、头孢米唑、头孢地嗪、头孢替胺替胺替胺替胺3 3r rd d G G头孢克肟、头孢
11、布烯、头孢地尼、头孢克肟、头孢布烯、头孢地尼、头孢克肟、头孢布烯、头孢地尼、头孢克肟、头孢布烯、头孢地尼、头孢他美酯、头孢泊肟酯、头孢特头孢他美酯、头孢泊肟酯、头孢特头孢他美酯、头孢泊肟酯、头孢特头孢他美酯、头孢泊肟酯、头孢特伦酯、头孢妥仑酯、头孢卡品酯、伦酯、头孢妥仑酯、头孢卡品酯、伦酯、头孢妥仑酯、头孢卡品酯、伦酯、头孢妥仑酯、头孢卡品酯、头孢替胺酯头孢替胺酯头孢替胺酯头孢替胺酯7 70 0-8 80 0s s头孢呋辛、头孢唑南、头孢尼西、头孢呋辛、头孢唑南、头孢尼西、头孢呋辛、头孢唑南、头孢尼西、头孢呋辛、头孢唑南、头孢尼西、头孢头孢头孢头孢替坦、头孢西丁、头孢美唑、头孢羟唑、替坦、头孢
12、西丁、头孢美唑、头孢羟唑、替坦、头孢西丁、头孢美唑、头孢羟唑、替坦、头孢西丁、头孢美唑、头孢羟唑、头孢拉宗、头孢米诺头孢拉宗、头孢米诺头孢拉宗、头孢米诺头孢拉宗、头孢米诺2 2n nd d G G头孢呋辛酯、头孢克罗头孢呋辛酯、头孢克罗头孢呋辛酯、头孢克罗头孢呋辛酯、头孢克罗头孢丙烯、头孢丙烯、头孢丙烯、头孢丙烯、氯碳头孢氯碳头孢氯碳头孢氯碳头孢1 19 96 60 0s s头孢噻吩、头孢噻定、头孢曲嗪、头孢头孢噻吩、头孢噻定、头孢曲嗪、头孢头孢噻吩、头孢噻定、头孢曲嗪、头孢头孢噻吩、头孢噻定、头孢曲嗪、头孢乙嗪、头孢氮氟、头孢替唑、头孢西酮、乙嗪、头孢氮氟、头孢替唑、头孢西酮、乙嗪、头孢氮氟
13、、头孢替唑、头孢西酮、乙嗪、头孢氮氟、头孢替唑、头孢西酮、头孢唑啉、头孢拉定、头孢硫眯头孢唑啉、头孢拉定、头孢硫眯头孢唑啉、头孢拉定、头孢硫眯头孢唑啉、头孢拉定、头孢硫眯I Is st t G G头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢拉定头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢拉定头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢拉定头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢拉定头孢菌素的发展头孢菌素的发展酯化酯化头孢菌素构效关系头孢菌素构效关系抗菌活性抗菌活性药代特征药代特征药代特征药代特征对酶稳定性对酶稳定性抗菌活性抗菌活性分类分类C7C7位特征位特征C3C3位特征位特征药药 品品第一第一代头代头孢菌孢菌素素肠外、酶不稳肠外、酶不稳定，快代谢定，快代谢无
14、特别，对没不无特别，对没不稳定稳定乙酰甲基，快乙酰甲基，快速代谢，短半速代谢，短半衰期衰期头孢噻吩头孢噻吩头孢噻吩头孢噻吩肠外，酶不稳肠外，酶不稳定，代谢稳定定，代谢稳定无特别，对没不无特别，对没不稳定稳定其他基团取代其他基团取代乙酰甲基，代乙酰甲基，代谢稳定谢稳定头孢唑林头孢唑林头孢唑林头孢唑林口服，酶不稳口服，酶不稳定，代谢稳定定，代谢稳定酰基侧链酰基侧链其他基团取代其他基团取代乙酰甲基，代乙酰甲基，代谢稳定谢稳定 CH3 CH3头孢氨苄头孢氨苄头孢氨苄头孢氨苄第二第二代头代头孢菌孢菌素素肠外，酶稳定，肠外，酶稳定，代谢稳定代谢稳定酰基侧链，对酶酰基侧链，对酶稳定，抗菌谱扩稳定，抗菌谱扩大
15、到产头孢酶细大到产头孢酶细菌菌其他基团取代其他基团取代乙酰甲基乙酰甲基头孢孟多头孢孟多头孢孟多头孢孟多头霉素头霉素甲氧基甲氧基头孢美唑头孢美唑头孢美唑头孢美唑头孢菌素的头孢菌素的SAR分类分类C7C7位特征位特征C3C3位特征位特征药药 品品第三第三代头代头孢菌孢菌素素肠外，耐酶，肠外，耐酶，代谢稳定代谢稳定肟基肟基肟基肟基不同不同不同不同头孢噻肟头孢噻肟头孢噻肟头孢噻肟口服，酶稳定，口服，酶稳定，代谢稳定代谢稳定肟基肟基肟基肟基不同不同不同不同头孢布烯头孢布烯头孢布烯头孢布烯口服，酶稳定，口服，酶稳定，代谢稳定代谢稳定肟基肟基肟基肟基C4C4脂脂脂脂头孢泊肟头孢泊肟头孢泊肟头孢泊肟第四第四代
16、头代头孢菌孢菌素素肠外，耐酶，肠外，耐酶，代谢稳定代谢稳定肟基肟基肟基肟基4 4价氮价氮价氮价氮头孢吡肟头孢吡肟头孢吡肟头孢吡肟头孢菌素的头孢菌素的SAR各代头孢菌素大致比较各代头孢菌素大致比较代别代别代别代别G G+MRSAMRSAG G-非发酵非发酵非发酵非发酵 普通酶普通酶普通酶普通酶ESBLsESBLs安全性安全性安全性安全性 适应症适应症适应症适应症1 1st st+-/+/+-+2 2ndnd +-+-+/+/+-+3 3rdrd +/+/+-+-/+-/+-+4 4thth +-+-+5 5thth +-？+近年来头孢菌素发展情况近年来头孢菌素发展情况给药方式给药方式给药方式给药
17、方式分代分代分代分代 药品名称药品名称药品名称药品名称商品名商品名商品名商品名开发公司开发公司开发公司开发公司上市年代上市年代上市年代上市年代首市国家首市国家首市国家首市国家注射用注射用注射用注射用五代五代ceftobiproleJ&JJ&J20092009USAUSA五代五代五代五代ceftarolineceftarolineAZAZ-Phase IIPhase II四代四代四代四代cefopiromecefopiromeCefrom Cefrom Hoechst Hoechst 19921992Sweden Sweden 四代四代四代四代cefepimecefepimeMaxipime M
18、axipime BMSBMS19931993Sweden Sweden 四代四代四代四代cefozoprancefozopranFirstcin Firstcin TaketaTaketa19951995Japan Japan 四代四代四代四代cefoseliscefoselisWincef Wincef Fujisawa Fujisawa 19981998Japan Japan 三代三代三代三代cefodizimecefodizimeNeucef Neucef Hoechst Hoechst 19901990Japan Japan 口服口服口服口服三代三代三代三代cefdinircefdin
19、irCefzon Cefzon Fujisawa Fujisawa 19911991Japan Japan 三代三代三代三代ceftibudinceftibudinCedax Cedax Shionoge Shionoge 19931993Japan Japan 三代三代三代三代cefpodoximecefpodoximeBanan Banan Sankyo Sankyo 1990 1990 Japan Japan 三代三代三代三代cefetametcefetametGlobcef Globcef Taketa Taketa 19921992Mexico Mexico 三代三代三代三代cefd
20、itorencefditorenMeiact Meiact Meiji Meiji 19941994Japan Japan 三代三代三代三代cefcapenecefcapeneFlomox Flomox Shionoge Shionoge 19971997Japan Japan 二代二代二代二代cefotiamcefotiamPansporin Pansporin Taketa Taketa 19911991Japan Japan 二代二代二代二代cefprozilcefprozilCefzil Cefzil BMSBMS19921992USUS二代二代二代二代loracarbefloraca
21、rbefLorabid Lorabid Kyowa Kyowa 19921992USUS 头孢菌素体外抗菌活性比较头孢菌素体外抗菌活性比较（MIC90,mg/L）细菌细菌细菌细菌头孢吡肟头孢吡肟头孢吡肟头孢吡肟头孢匹罗头孢匹罗头孢匹罗头孢匹罗头孢噻利头孢噻利头孢噻利头孢噻利头孢克啶头孢克啶头孢克啶头孢克啶头孢噻肟头孢噻肟头孢噻肟头孢噻肟头孢他啶头孢他啶头孢他啶头孢他啶MSSAMSSA3.13/503.13/500.78/6.250.78/6.256.25/12.56.25/12.512.5/5012.5/50MSSEMSSE0.78/250.78/250.39/6.250.39/6.253.1
22、3/12.53.13/12.56.25/506.25/50化脓链球菌化脓链球菌化脓链球菌化脓链球菌0.0150.0150.0080.0080.0080.0080.060.060.0080.0080.250.25无乳链球菌无乳链球菌无乳链球菌无乳链球菌0.250.250.0060.0060.060.060.50.50.060.060.50.5 头孢菌素体外抗菌活性比较头孢菌素体外抗菌活性比较（MIC90,mg/L）细菌细菌细菌细菌头孢吡肟头孢吡肟头孢吡肟头孢吡肟头孢匹罗头孢匹罗头孢匹罗头孢匹罗头孢噻利头孢噻利头孢噻利头孢噻利头孢克啶头孢克啶头孢克啶头孢克啶头孢噻肟头孢噻肟头孢噻肟头孢噻肟头孢他啶
23、头孢他啶头孢他啶头孢他啶肺炎链球菌肺炎链球菌肺炎链球菌肺炎链球菌0.50.50.0150.0150.00832323232128128128128屎肠球菌屎肠球菌屎肠球菌屎肠球菌16161281283232128128128128鸟肠球菌鸟肠球菌鸟肠球菌鸟肠球菌100100100100100100100100100100100100 头孢菌素体外抗菌活性比较头孢菌素体外抗菌活性比较（MIC90,mg/L）细菌细菌细菌细菌头孢吡肟头孢吡肟头孢吡肟头孢吡肟头孢匹罗头孢匹罗头孢匹罗头孢匹罗头孢噻利头孢噻利头孢噻利头孢噻利头孢克啶头孢克啶头孢克啶头孢克啶头孢噻肟头孢噻肟头孢噻肟头孢噻肟头孢他啶头孢他啶
24、头孢他啶头孢他啶大肠杆菌大肠杆菌大肠杆菌大肠杆菌0.060.060.060.060.060.060.10.10.120.120.50.5肺炎杆菌肺炎杆菌肺炎杆菌肺炎杆菌0.060.060.060.060.120.120.20.20.060.060.50.5变形杆菌变形杆菌变形杆菌变形杆菌0.060.060.120.120.0632323.133.13窄食单胞菌窄食单胞菌窄食单胞菌窄食单胞菌161612812832323232128128128128不动杆菌不动杆菌不动杆菌不动杆菌10010050501001005050流感杆菌流感杆菌流感杆菌流感杆菌0.060.060.120.120.250.
25、250.390.390.060.060.250.25碳青霉烯类药物发展介绍碳青霉烯类药物发展介绍Thienamycin 1978Imipenem 1987Panipenem 1993Meropenem 1995Biapenem 2002Ertapenem 2002药物发展介绍药物发展介绍O碳青霉烯类广谱、碳青霉烯类广谱、强效的原因强效的原因O对对-内酰胺酶稳内酰胺酶稳定（抑酶）定（抑酶）OPD、PK影响影响O对对DPH-I稳定稳定碳青霉烯类体外抗菌活性比较碳青霉烯类体外抗菌活性比较Antibiotics Antibiotics S.aureus(30),MSSAS.aureus(30),MSS
26、AS.epidermidis(46),MSSES.epidermidis(46),MSSEMICrMICrMIC50MIC50MIC90MIC90MICrMICrMIC50MIC50MIC90MIC90ImipenemImipenem0.016-0.1250.016-0.1250.0320.0320.0320.0320.008-0.0320.008-0.0320.0160.0160.0160.016MeropenemMeropenem0.063-0.1250.063-0.1250.1250.1250.1250.1250.0630.0630.1250.1250.1250.125Biapenem
27、Biapenem 0.063-0.1250.063-0.1250.1250.1250.1250.1250.032-0.1250.032-0.1250.0630.0630.1250.125Cefpirome Cefpirome 0.25-10.25-11 11 10.125-10.125-10.50.50.50.5Ceftazidime Ceftazidime 8-168-16161616164-164-168 88 8AAC,1998,42:94-99碳青霉烯类体外抗菌活性比较碳青霉烯类体外抗菌活性比较Antibiotics Antibiotics S.pyogenes(42)S.pyogen
28、es(42)S.pneumoniae(25),PRSPS.pneumoniae(25),PRSPMICrMICrMIC50MIC50MIC90MIC90MICrMICrMIC50MIC50MIC90MIC90ImipenemImipenem0.004-0.0080.004-0.0080.0040.0040.0080.0080.008-20.008-20.250.250.250.25MeropenemMeropenem0.004-0.0080.004-0.0080.0080.0080.0080.0080.016-20.016-20.250.250.50.5Biapenem Biapenem 0.
29、004-0.011280.063-1280.250.251281280.125-1280.125-1280.1250.1250.50.5AAC,1998,42:94-99碳青霉烯类体外抗菌活性比较碳青霉烯类体外抗菌活性比较Antibiotics Antibiotics P.aeruginosa(83),imi-sensitiveP.aeruginosa(83),imi-sensitiveB.cepacia(25)B.cepacia(25)MICrMICrMIC50MIC50MIC90MIC90MICrMICrMIC50MIC50MIC90MIC90ImipenemImipenem0.25-80
30、.25-81 18 88-328-3216163232MeropenemMeropenem0.032-80.032-80.250.252 22-82-84 48 8Biapenem Biapenem 0.125-80.125-80.50.54 44-164-168 81616Cefpirome Cefpirome 2-1282-1288 8323216-12816-1286464128128Ceftazidime Ceftazidime 0.5-1280.5-1282 232322-162-164 48 8AAC,1998,42:94-99BacteriaBacteriaImiImiMeroM
31、eroBiaBiaPaniPaniLenaLenaCS-834CS-834S-4661S-4661MSSAMSSA 0.0080.0080.060.060.060.060.030.030.030.030.120.120.060.06MRSAMRSA3232161632320.120.128 832321616MSCoNSMSCoNS0.0080.0080.060.060.060.060.0150.0150.0150.0150.060.060.030.03MRCoNSMRCoNS1616161616161 14 48 81616PSSPPSSP 0.0080.0080.0150.0150.015
32、0.0150.0150.0150.0150.0150.0080.0080.0080.008PRSPPRSP0.250.250.250.25E.faeciumE.faecium1281281281281281281286464128128128128128128B.fragilisB.fragilis0.250.250.120.120.250.250.030.030.250.250.120.12碳青霉烯类体外抗菌活性比较碳青霉烯类体外抗菌活性比较(MIC50)DrugDrugDose(mg)Dose(mg)Cmax(mg/L)Cmax(mg/L)t(h)t(h)V(L)V(L)Cl(L/h)Cl
33、(L/h)Pb(%)Pb(%)ImipenemImipenem/cilastatin/cilastatin500/500500/50021-5821-580.9-1.110.9-1.1114.4-15.914.4-15.911.0-12.211.0-12.2202031-4931-494040PanipenemPanipenem/betamipron/betamipron500/500500/50027.527.51.170.301.170.3019.85.419.85.40.280.050.280.054 415.615.60.710.180.710.1829.39.829.39.80.71
34、0.170.710.17MeropenemMeropenem50050021-3021-300.82-1.10.82-1.120.920.916.616.69 9BiapenemBiapenem50050032.42.3(600)32.42.3(600)1.42-3.41.42-3.413.313.36.66-9.906.66-9.90NANALenapenemLenapenem5005001.430.141.430.1414.041.3414.041.347.861.427.861.42NANACS-834CS-8341501500.810.250.810.25NANA49.512.949.
35、512.916-2016-20ertapenemertapenem100010001551554.54.50.120.121.81.89595碳青霉烯类药代动力学碳青霉烯类药代动力学(IV)参数比较参数比较Clin Pharmacokinet 2000,39(3):190-198碳青霉烯类碳青霉烯类PK/PD比较比较药药物物物物给药给药方案方案方案方案目目目目标标TMICTMICMIC4mg/LMIC4mg/LMIC1mg/LMIC1mg/LImipenem Imipenem 500mg,qid500mg,qid45457878Meropenem Meropenem 1000mg,tid100
36、0mg,tid46467171panipenempanipenem500mg,tid500mg,tid36365252Biapenem Biapenem 500mg,tid500mg,tid50508888Clin Pharmacokinet 2000,39(3):190-198Bacterial species Bacterial species Resistant mechanismsResistant mechanismsGram positive cocciGram positive cocciTarget mutationTarget mutationEnterobacteriace
37、aeEnterobacteriaceaeCephalosporinase+porin lossCephalosporinase+porin lossCarbapenemaseCarbapenemaseP.aeruginosaP.aeruginosaPorin lossPorin lossUp-regulated effluxUp-regulated effluxCarbapenemaseCarbapenemaseAcinetobacterAcinetobacter spp.spp.Cephalosporinase+porin lossCephalosporinase+porin lossCar
38、bapenemaseCarbapenemase细菌对碳青霉烯类耐药机制细菌对碳青霉烯类耐药机制细菌对碳青霉烯类耐药机制细菌对碳青霉烯类耐药机制分子分分子分分子分分子分类类类类酶型酶型酶型酶型酶解谱酶解谱酶解谱酶解谱抑酶效应抑酶效应抑酶效应抑酶效应产生菌产生菌产生菌产生菌遗传物质遗传物质遗传物质遗传物质氨基氨基氨基氨基青霉青霉青霉青霉素素素素脲基脲基脲基脲基青霉青霉青霉青霉素素素素广谱头广谱头广谱头广谱头孢菌素孢菌素孢菌素孢菌素氨曲氨曲氨曲氨曲南南南南碳青酶碳青酶碳青酶碳青酶烯烯烯烯克拉克拉克拉克拉维酸维酸维酸维酸EDTAEDTAA ANmcA,SmeNmcA,Sme1-2,IMI1-21-2,
39、IMI1-2+-+/-+/-E.Cloacae,M.marcesceE.Cloacae,M.marcescensnsChromChromA AKPC1-4KPC1-4+-K.pneu,EnterobacterK.pneu,EnterobacterPlasmidPlasmidA ASHV-38SHV-38+-K.pneu.K.pneu.PlasimdPlasimdA AGES1-9GES1-9+-P.aeru,K.pneu,E.coliP.aeru,K.pneu,E.coliPlasmid Plasmid Integron Integron B BIMP1-18IMP1-18+-+-+Enter
40、obacter,Pseudo,Enterobacter,Pseudo,Alcal,AcinetAlcal,AcinetPlasmid,Chrom,IntPlasmid,Chrom,Integron egron B BVIM1-11VIM1-11+-+-+P.aeru,P.putides,A.bauP.aeru,P.putides,A.baummPlasmid,Chrom,IntPlasmid,Chrom,IntegronegronDDOXA(23-27)OXA(23-27)+-+/-+/-A.baumaniiA.baumaniichrom,integronchrom,integron碳青霉烯酶
41、比较碳青霉烯酶比较CMI,2002,8:321,JAC,2007,60:470Kinetic Parameters of Carbapenamases for CarbapenemsKinetic Parameters of Carbapenamases for CarbapenemsEnzymeEnzymeSubstrateSubstratek kcat(scat(s-1-1)RelativeRelativekcatkcatKm(M)Km(M)kcat/Kmkcat/Km(M(M-1-1 s s-2)-2)RelativeRelativekcat/Kmkcat/KmCcrACcrAImipe
42、nemImipenem15151001006363240240100100MeropenemMeropenem8.48.4565638382202209292BiapenemBiapenem3.73.7252520020019197.97.9L1L1ImipenemImipenem2.02.010010026267676100100MeropenemMeropenem0.880.88444411118080110110BiapenemBiapenem0.550.552828191929293838Sme-1Sme-1ImipenemImipenem0.330.3310010066665.05.
43、0100100MeropenemMeropenem0.0280.0288.58.54.34.36.56.5130130BiapenemBiapenem0.0340.03410105.45.46.36.3130130IMI-1IMI-1ImipenemImipenem100100100100170170530530100100MeropenemMeropenem1010101026263803807171BiapenemBiapenem9.49.49.49.432322902905555AAC,1999,12:29042909Drugs Drugs IMP-6IMP-6IMP-1IMP-1MIC
44、*MIC*kmkmkcatkcatKcat/kmKcat/kmMICMICKmKmKcatKcatKcat/kmKcat/kmImipenemImipenem2 268681101100.610.612 2464639391.21.2PanipenemPanipenem4 41801802502500.710.712 2505010100.120.12meropenemeropenemm646432327.67.64.24.20.50.5444430301.51.5AAC.45.5.13431348.2001细菌对碳青霉烯类耐药机制细菌对碳青霉烯类耐药机制*MIC*MIC为大肠杆菌带为大肠杆菌
45、带impimp基因时基因时MICMIC金属碳青霉烯酶比较金属碳青霉烯酶比较细菌对碳青霉烯类耐药机制细菌对碳青霉烯类耐药机制A组碳青霉烯酶比较（组碳青霉烯酶比较（Kcat/Km）Antibiotics Antibiotics KPC-1KPC-1KPC-2KPC-2KPC-3KPC-3Ampicillin Ampicillin 0.90.90.90.91.21.2Nitrocefin Nitrocefin-2.62.6Cephaloridine Cephaloridine 0.60.61.11.11.41.4Cephalotin Cephalotin 1.41.40.80.83.53.5Cefo
46、taxime Cefotaxime 0.10.10.10.10.50.5Ceftazidime Ceftazidime 0.0010.001-0.030.03Cefoxitin Cefoxitin 0.0020.0020.0020.0020.50.5Moxalactam Moxalactam-0.050.05Meropenem Meropenem 0.30.30.30.31.41.4Imipenem Imipenem 0.20.20.30.31.91.9Sulbactam Sulbactam-0.10.1AAC,2005,49:4760流出通道流出通道(OprM)外膜外膜 周质间隙周质间隙连接
47、脂蛋白连接脂蛋白(Mex A)胞浆膜胞浆膜流出泵系统流出泵系统(Mex B)膜孔蛋白膜孔蛋白(Opr)主动外排系统结构图主动外排系统结构图细菌对碳青霉烯类耐药机制细菌对碳青霉烯类耐药机制J Infect Chemother(2002)8:371373,J Antibiotics 1995;48:8991Drugs Drugs OprD2OprD2Efflux systems Efflux systems MexAB-OprMMexAB-OprMMexXY-OprMMexXY-OprMMexCD-OprJMexCD-OprJImipenemImipenemX XX XX XBiapenemBia
48、penemX XX XX XBO2727BO2727X XX XPanipenem Panipenem?X XMeropenem Meropenem X XS4665S4665DU6681DU66811.为浓度非依度非依赖性抗生素。性抗生素。2.对革革兰阳性菌有一定阳性菌有一定PAE，对革革兰阴性菌没有阴性菌没有PAE。3.TMIC对治治疗效果有效果有较好好预见作用作用.4.当当药物物浓度低于度低于MIC时,细菌很快恢复生菌很快恢复生长.5.半衰期普遍半衰期普遍较短短,需多次需多次给药.6.持持续静脉滴注静脉滴注疗效可能效可能优于于间歇多次歇多次给药.同同时药品品经济学更学更优.7.不良反不良
49、反应不一定与恒定血清或不一定与恒定血清或组织浓度有关度有关.-内酰胺类药效学特点内酰胺类药效学特点喹诺酮类氟喹诺酮类药物氟喹诺酮类药物NDAcinoenoxnorfPPAoflociproLevopefllemoflerspartosutematravclinsitagemipazubaloprulmoxigatigrepgarequininerufdifami苯吡啶苯吡啶奈啶酮奈啶酮泌尿感染泌尿感染阴性菌感染阴性菌感染广谱药物广谱药物呼吸喹诺酮呼吸喹诺酮喹诺酮的分代喹诺酮的分代国际分代国际分代国内分代国内分代代表药物代表药物代表结构代表结构11/2 奈啶酸奈啶酸,吡哌酸吡哌酸2a3氟哌酸氟哌
50、酸,环丙沙星环丙沙星,氧氟沙星氧氟沙星,左氧沙星左氧沙星2b斯帕沙星斯帕沙星,格帕沙星格帕沙星3a4加替沙星加替沙星,曲伐沙星曲伐沙星,莫西沙星莫西沙星3b吉米沙星吉米沙星45garenoxacingarenoxacinAABB喹诺酮类抗菌作用机制喹诺酮类抗菌作用机制氟喹诺酮构效关系氟喹诺酮构效关系DNADNA结合部位结合部位FHNH2OHCH3抗菌活性影响抗菌活性影响HalkylG-G+G+抗厌氧菌抗厌氧菌活性活性l,FO-CH3OCH2FO-CH3耐药选择耐药选择 C(CH3)2活性增强活性增强IsolatesIsolatesCipro Cipro Oflo Oflo LevoLevoMo