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1、抗高血压药物的合理应用 Still waters run deep.流静水深流静水深,人静心深人静心深 Where there is life,there is hope。有生命必有希望。有生命必有希望脑卒中病人 我我国国5 5千千万万残残疾疾人人中中，1/31/3为为听听力力残残疾疾，病病因因的的60-80%60-80%是是氨氨基基糖糖苷苷类类抗抗生生素素使使用用不不当当。1 1千千3 3百百万万人人是是氨氨基基糖糖苷苷类类抗抗生生素素耳耳聋聋，巧巧合合的的是是2121位位千千手手观观音音演演员员有有1717位位是是抗抗生生素素所所致致聋聋哑哑（央央视视报报道道）这这种种ADEADE所所致药
2、源性耳聋占致药源性耳聋占80.9%80.9%医院不合理用药年医院不合理用药年“杀杀”5050万人万人 唐静波教授唐静波教授李欣等，抗生素合理应用倡议李欣等，抗生素合理应用倡议 中中国处方药国处方药2002.11,2002.11,（9 9）：）：9 9合理用药基本要素合理用药基本要素安安 全全 性性有有 效效 性性适适 当当 性性经经 济济 性性高血压合理用药研究基本内容高血压合理用药研究基本内容q 一般人群及特殊人群一般人群及特殊人群q 药物的选择药物的选择q 降压药物的联合应用降压药物的联合应用q 个体化治疗个体化治疗q 影响药物作用的因素影响药物作用的因素q 药物的相互作用药物的相互作用q
3、 药物的安全性评价药物的安全性评价2007 ESC/ESH2007 ESC/ESH2007 ESC/ESH2007 ESC/ESH治治 疗疗 目目 标标q血压目标至少应血压目标至少应140/90mmHg140/90mmHg，如能耐受，如能耐受，全体高全体高血压患者均可进一步降低血压患者均可进一步降低q有糖尿病或肾病的高血压患者，其血压应有糖尿病或肾病的高血压患者，其血压应 130/80 130/80 mm Hgmm Hgq老年高血压患者目标血压为老年高血压患者目标血压为150/90mmHg150/90mmHg以下，主要以下，主要是根据已有的临床试验目标值是根据已有的临床试验目标值,同时考虑到老
4、年高同时考虑到老年高血压患者收缩压的控制难度相对较大及自身特点血压患者收缩压的控制难度相对较大及自身特点 2007 ESH/ESC 2007 ESH/ESC 中国高血压防治指南中国高血压防治指南20052005抗高血压药作用部位及机制抗高血压药作用部位及机制中枢性降压药中枢性降压药受体阻断药受体阻断药减少交感神经放电活动减少交感神经放电活动（减少心排出量、降低（减少心排出量、降低外周阻力）外周阻力）去甲肾上腺素能神经末梢去甲肾上腺素能神经末梢阻滞药阻滞药受体阻断药受体阻断药减慢心率和减弱收缩力减慢心率和减弱收缩力（减少心排出量）（减少心排出量）受体阻断药受体阻断药钙拮抗药钙拮抗药血管扩张药血管
5、扩张药RASRAS抑制药抑制药钾通道开放药钾通道开放药舒张血管平滑肌舒张血管平滑肌（降低外周阻力）（降低外周阻力）利尿药利尿药RASRAS抑制药抑制药受体阻断药受体阻断药 降低血容量降低血容量（减少心排出量）（减少心排出量）理想抗高血压药物的条件理想抗高血压药物的条件l 科学的理论基础及选择性的作用机理科学的理论基础及选择性的作用机理l 简单的药代动力学简单的药代动力学l 持续的降压效果持续的降压效果l 突出的安全性和耐受性突出的安全性和耐受性l 优于目前其他降压药物治疗优于目前其他降压药物治疗l 易于特殊人群的使用易于特殊人群的使用l 降压外的其他有利作用降压外的其他有利作用药物选择的临床参
6、考药物选择的临床参考英国高血压学会英国高血压学会(BHS)BHS)建议建议青年青年(如如55岁岁)和非黑人和非黑人老年人老年人(如如 55岁岁)或黑人或黑人Step 1Step 2Step 3Step 4顽固性高血固性高血压加用加用:利尿利尿剂；或；或 -阻滞阻滞剂；或；或-阻滞阻滞剂A:ACEI 或或ARB C:CCB D:噻嗪类利尿利尿剂A A C or DC or D +CDHypertension:management of hypertension in adults in primary care:partial update.Hypertension:management of
7、hypertension in adults in primary care:partial update.London:Royal College of Physicians,2006.London:Royal College of Physicians,2006.AALLHATALLHAT研究中药物使用和血压控制研究中药物使用和血压控制Cushman et al.J Clin Hypertens.2002;4:393-404.基线基线基线基线6 6个月个月个月个月1 1 年年年年3 3 年年年年5 5 年年年年1 种药物种药物2 2种种 3 3种种控制控制%140/90 mm Hg0.05
8、 among groups导致降压疗效个体差异的影响因素导致降压疗效个体差异的影响因素年龄年龄年龄年龄体体体体重重重重 性性性性别别别别身高身高身高身高遗传遗传遗传遗传（基（基（基（基因因因因型型型型）环环环环境境境境因素因素因素因素 妊娠妊娠妊娠妊娠并并并并发发发发症症症症病病病病程程程程临床医师一直梦想有一种方法能够预测患者属何种反临床医师一直梦想有一种方法能够预测患者属何种反应人群，以便为患者选择有效药物和剂量应人群，以便为患者选择有效药物和剂量经验治疗经验治疗阶梯治疗阶梯治疗循证医学循证医学个体化治疗个体化治疗属于群体治疗，不属于群体治疗，不属于群体治疗，不属于群体治疗，不能指导个体用
9、药能指导个体用药能指导个体用药能指导个体用药经经经经 验验验验 治治治治 疗疗疗疗阶阶阶阶 梯梯梯梯 治治治治 疗疗疗疗个体化治疗个体化治疗个体化治疗个体化治疗循循循循 证证证证 医医医医 学学学学传统诊断导向治疗传统诊断导向治疗诊断诊断常规剂量常规剂量安全安全/有效有效无效无效/毒性毒性调整剂量调整剂量/改改药药安全安全/有效有效基因导向性量体裁衣治疗基因导向性量体裁衣治疗诊断诊断依基因型选药依基因型选药/确定剂量确定剂量安全、有效安全、有效确定基因型确定基因型高血压个体化用药优化方案高血压个体化用药优化方案优化的药物降压治疗方案优化的药物降压治疗方案优化的药物降压治疗方案优化的药物降压治疗
10、方案1.1.根据根据指南指南确定一线降压药物确定一线降压药物2.2.基因筛查基因筛查排除疗效和不良反应方面不适个体排除疗效和不良反应方面不适个体3.3.合并用药有无不良合并用药有无不良药物相互作用药物相互作用4.4.根据根据激素水平、血流动力参数激素水平、血流动力参数推荐药物推荐药物5.5.根据根据多因素预测多因素预测个体药物反应个体药物反应遗传决定了多少性状？遗传决定了多少性状？q遗传可以决定身高、遗传可以决定身高、体重体重q同样，同样，遗传也决定了遗传也决定了药物药物反应的反应的个体个体差异差异11肾上腺素受体基因多态性的指导作用肾上腺素受体基因多态性的指导作用 基因型相应基因型诊断 用药
11、建议药物名称平均剂量(mg)推荐剂量(%)Arg389纯合子亲和力正常美托洛尔25mg/次，2次/日100阿替洛尔50mg/次，1日/次100比索洛尔5mg/次，1日/次 100Arg389/Gly389杂合子亲和力下降美托洛尔25mg/次，2次/日150阿替洛尔50mg/次，1日/次150比索洛尔5mg/次，1日/次 150Gly389纯合子无亲和力美托洛尔25mg/次，2次/日建议改用其他药物阿替洛尔50mg/次，1日/次建议改用其他药物比索洛尔5mg/次，1日/次建议改用其他药物药物代谢酶药物代谢酶-CYP2D6-CYP2D6基因多态性对降压药物的影响基因多态性对降压药物的影响基因型表型
12、相应代谢酶活性 用药建议药物名称平均剂量(mg)推荐剂量(%)CYP2D6*1/*1EM活性正常美托洛尔25mg/次，2次/日140普罗帕酮100mg/次，3次/日130曲匹西隆10mg/日130卡维地洛25mg/次，1次/日110氟卡尼200110CYP2D6*1/*10IM活性下降美托洛尔25mg/次，2次/日60普罗帕酮100mg/次，3次/日 80曲匹西隆 1080卡维地洛25mg/次，1次/日100氟卡尼 20090CYP2D6*10/*10PM无正常活性美托洛尔25mg/次，2次/日30普罗帕酮100mg/次，3次/日 40曲匹西隆 1030卡维地洛25mg/次，1次/日80氟卡尼
13、20080体内药物浓度差异体内药物浓度差异体内药物浓度差异体内药物浓度差异药物效应差异药物效应差异 代谢酶功能差异代谢酶功能差异受体功能差异受体功能差异临床疗效差异临床疗效差异 不良反应差异不良反应差异基因基因多态性多态性酶蛋白差异酶蛋白差异受体蛋白差异受体蛋白差异受体阻滞剂基因导向降压治疗疗效评价qCYP2D6*10*10CYP2D6*10*10基因型患者给予基因型患者给予25mg/d25mg/d 100mg/d 100mg/d即有较好的疗效即有较好的疗效q老年人老年人1-AR1-AR数目减少，但若为数目减少，但若为Arg389ArgArg389Arg敏感基因型，给予高剂量敏感基因型，给予高
14、剂量美托洛尔可减弱这种作用使血压进一步下降美托洛尔可减弱这种作用使血压进一步下降Cell Bio Int,2008,(31)S7 J INT MED RES,2008,in pressCYP2D6*10CYP2D6*10基因型的影响基因型的影响基因型的影响基因型的影响1-AR1-AR基因基因基因基因389389位基因型的影响位基因型的影响位基因型的影响位基因型的影响 N=128 P0.05 N=98 P0.01 CCB基因导向降压治疗疗效评价基因导向降压治疗疗效评价q携带携带 CYP3A5*3*3基因型肾移植后高血压患者血压下降值显著高于基因型肾移植后高血压患者血压下降值显著高于CYP3A5*
15、1*1 中华心血管病学杂志，中华心血管病学杂志，2008，36（s）：）：241CYP3A5CYP3A5基因型对基因型对基因型对基因型对5mg/d5mg/d氨氯地平降压疗效的影响氨氯地平降压疗效的影响氨氯地平降压疗效的影响氨氯地平降压疗效的影响 N=150 P0.05*络活喜络活喜:独特的独特的CCB好的安全性好的安全性,迄今无药物相互作用报道迄今无药物相互作用报道Norvasc USPI.Adlat CC USPI.PLENDIL(felodipine)USPI.络活喜硝苯地平控释片非洛地平缓释片有相互作用的药物未发现地高辛阿卡波糖西咪替丁酮康唑伊曲康唑氟康唑苯巴比妥卡马西平西咪替丁酮康唑伊
16、曲康唑红霉素苯巴比妥卡马西平苯磺酸氨氯地平苯磺酸氨氯地平 高质量降压高质量降压高质量降压：强效高质量降压：强效VALUE:Julius S et al.Lancet.June 2004;363.Frans H.H.Leenen et al.Hypertension.2006;48:374-384ASCOT-BPLA:Bjorn Dahlof,et al.Lancet 2005;366:895906降降降降压压压压幅幅幅幅度度度度(mmmmH Hg g)5 5年年年年4.24.2年年年年5.55.5年年年年治疗时间治疗时间治疗时间治疗时间病人数病人数病人数病人数152451524518102 1
17、8102 1925719257基线血压基线血压基线血压基线血压155/88mmHg155/88mmHg146/84mmHg146/84mmHg164/95mmHg164/95mmHg赖赖赖赖诺诺诺诺普普普普利利利利缬缬缬缬沙沙沙沙坦坦坦坦阿阿阿阿替替替替洛洛洛洛尔尔尔尔在同等条件下比较在同等条件下比较3 3种长效种长效CCBCCB的的T/PT/P比值比值苯磺酸氨氯地平的苯磺酸氨氯地平的T/PT/P比值高于硝苯地平控释片和非洛地平缓释片比值高于硝苯地平控释片和非洛地平缓释片Can J Cardiol.1998 May;14(5):682-8.高质量降压：平稳高质量降压：平稳硝苯地平控释片硝苯地平
18、控释片60mg苯磺酸氨氯地平苯磺酸氨氯地平10mg非洛地平缓释片非洛地平缓释片5mgT/P比值比值苯磺酸氨氯地平苯磺酸氨氯地平100%100%患者患者T/PT/P比值比值50%50%，这一，这一分布规律说明它在普遍人群中拥有降压平稳性分布规律说明它在普遍人群中拥有降压平稳性100100%患者患者患者患者T/PT/P比值比值比值比值50%50%7272%患者患者T/PT/P比值比值50%50%硝苯地平控释片硝苯地平控释片Zannad F et al.Am J Hypertens 1996;9:633-643.Zanchetti A Journal of Hypertension 1994;12(
19、Suppl8):S97-S106.高质量降压：平稳高质量降压：平稳苯磺酸氨氯地平控制服药后苯磺酸氨氯地平控制服药后20-2420-24小时血压小时血压,显著优于缬沙坦显著优于缬沙坦Ole Lederballe Pedersen et al.Journal of Hypertension 2007,25:707712VALUE研究24小时动态血压亚组(n=695):服药后24小时内缬沙坦组 vs.苯磺酸氨氯地平组收缩压差值*P=0.039*P=0.0392.72.7mmHgmmHg最后最后4 4个小时个小时收缩压差值达收缩压差值达1 6 11 161 6 11 1621 2421 24给药后时间
20、给药后时间(小时小时)2 21 10 0-1 1-2 2-3 3-4 4两组平均收缩压差值两组平均收缩压差值(mmHg)(mmHg)高质量降压：持久高质量降压：持久苯磺酸氨氯地平药代动力学苯磺酸氨氯地平药代动力学血药浓度达峰时间(小时)血浆半衰期(小时)生物利用度(%)苯磺酸氨氯地平6-1235-5064-80硝苯地平-普通片0.5234-43 -缓释片2734-43 -控释片62-334-43非洛地平缓释片2.5-511-1620卡托普利0.5-1.5270-75依那普利4140苯那普利1.52128-37Kaiser G et al.1990,Ulm Eh etal,1982,Salvet
21、h A,1990Kaiser G et al.1990,Ulm Eh etal,1982,Salveth A,1990与硝苯地平的显著区别：与硝苯地平的显著区别：与硝苯地平的显著区别：与硝苯地平的显著区别：氯离子取代硝基；氯离子取代硝基；氯离子取代硝基；氯离子取代硝基；二氢吡啶环的侧链上有一个碱性氨基二氢吡啶环的侧链上有一个碱性氨基二氢吡啶环的侧链上有一个碱性氨基二氢吡啶环的侧链上有一个碱性氨基硝苯地平硝苯地平氨氯地平氨氯地平带正电荷的带正电荷的氨基侧链氨基侧链苯磺酸氨氯地平的分子作用机制苯磺酸氨氯地平的分子作用机制苯磺酸氨氯地平苯磺酸氨氯地平 安全性高安全性高 苯磺酸氨氯地平降压治疗不仅强苯
22、磺酸氨氯地平降压治疗不仅强效、长效，而且安全，不良反应相对效、长效，而且安全，不良反应相对较少、较轻，具有较高的服药依从性较少、较轻，具有较高的服药依从性和治疗持续性。和治疗持续性。The Covalent Group,Inc.与安慰剂相比与安慰剂相比:不良反应较少、较轻不良反应较少、较轻NORVASCNORVASC(amlodipine besylate)Tablets prescribing information.;New York,NY:Pfizer Labs;2003.(amlodipine besylate)Tablets prescribing information.;New
23、York,NY:Pfizer Labs;2003.苯磺酸氨氯地平苯磺酸氨氯地平(n=1730)安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂(n=1250)(n=1250)停药率停药率停药率停药率(%)(%)P P=NS=NS1 1 年年2 2 年年3 3 年年4 4 年年5 5 年年未服用随机分配药物的未服用随机分配药物的患者比例患者比例(%)ALLHAT Collaborative Research Group.JAMA.2002;288:2981-2997.ALLHATALLHAT研究：苯磺酸氨氯地平治疗组的患者治疗依从性和最高研究：苯磺酸氨氯地平治疗组的患者治疗依从性和最高研究：苯磺酸氨氯地平治疗组的患者治
24、疗依从性和最高研究：苯磺酸氨氯地平治疗组的患者治疗依从性和最高较少的不良反应增加治疗依从性较少的不良反应增加治疗依从性 具有强效、平稳、持久的高质量具有强效、平稳、持久的高质量降压和改善动脉内皮功能作用的苯磺降压和改善动脉内皮功能作用的苯磺酸氨氯地平能有效酸氨氯地平能有效改善动脉弹性改善动脉弹性，进，进而有效而有效阻遏动脉粥样硬化阻遏动脉粥样硬化病变进展。病变进展。苯磺酸氨氯地平降压治疗优点苯磺酸氨氯地平降压治疗优点The Covalent Group,Inc.右旋氨氯地平具有抗动脉粥样硬化作用右旋氨氯地平具有抗动脉粥样硬化作用苯磺酸左旋氨氯地平苯磺酸氨氯地平苯磺酸氨氯地平左旋氨氯地平左旋氨氯
25、地平右旋氨氯地平右旋氨氯地平阻断阻断L L型钙离子通道型钙离子通道不促进内源不促进内源NONO释放释放阻断阻断L L型钙离子通道型钙离子通道促进内源促进内源NONO释放释放降压降压无血管内皮功能保护无血管内皮功能保护降压降压保护血管内皮功能保护血管内皮功能+PREVENT:PREVENT:颈动脉内膜中层厚度颈动脉内膜中层厚度颈动脉内膜中层厚度颈动脉内膜中层厚度(IMT)(IMT)内内膜膜中中层层厚厚度度变变化化(mm)苯磺酸氨氯地平苯磺酸氨氯地平Pitt et al.Circulation 2000;102:1503-10P=0.007安慰剂安慰剂 0.033 0.013CAMELOT/NOR
26、MALISE:CAMELOT/NORMALISE:阻遏和消退冠状动脉粥样硬化的进展阻遏和消退冠状动脉粥样硬化的进展Nissen et al,for the CAMELOT investigators.JAMA.2004;292:2217-2226.安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂(n=49)(n=49)依那普利依那普利依那普利依那普利(n=40)(n=40)苯磺酸苯磺酸苯磺酸苯磺酸氨氯地平氨氯地平氨氯地平氨氯地平(n=47)(n=47)P.001P平均值患者平均值患者N=136安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂(n=95)(n=95)依那普利依那普利依那普利依那普利(n=88)(n=88)苯磺酸苯磺酸苯磺酸苯磺
27、酸氨氯地平氨氯地平氨氯地平氨氯地平 (n=91)(n=91)粥样斑块体积百分比的改变粥样斑块体积百分比的改变(%)P=0.02P0.001P0.001P=0.08P=0.08P=0.31P=0.31P0.01P=0.20P=0.20P=0.76P=0.76ACEIACEI基因导向降压治疗疗效评价基因导向降压治疗疗效评价q同时携有同时携有ACE II和和BDKRB2 TT基因型患者，咳嗽不良反基因型患者，咳嗽不良反应发生率显著高于其他基因型组合，降压疗效无差别应发生率显著高于其他基因型组合，降压疗效无差别 中华心血管病学杂志，中华心血管病学杂志，2006，34（s）：）：153 中华高血压杂志，
28、中华高血压杂志，2008，in pressACEACE基因型的预测价值基因型的预测价值基因型的预测价值基因型的预测价值咳嗽例数发生率(%)II组(n=56)3257.14ID组(n=74)2635.14DD组(n=36)1027.78BDKRB2BDKRB2基因型的预测价值基因型的预测价值基因型的预测价值基因型的预测价值咳嗽例数发生率(%)CC组(n=42)1433.33TC组(n=90)3437.78TT组(n=34)1058.82P P0.050.05P P0.050.05年龄与氨氯地平降压疗效年龄与氨氯地平降压疗效Zhao XE，Ye TP.Clinical Medcine，2006，2
29、6（6）：）：7150岁岁51-59岁岁60岁岁三个年龄组总有效率比较，三个年龄组总有效率比较，三个年龄组总有效率比较，三个年龄组总有效率比较，P0.05P0.05总有效率（）总有效率（）n=204n=204n=206n=206n=248n=248N=658N=658（二）（二）影响药动学的相互作用影响药动学的相互作用（一）（一）配伍禁忌配伍禁忌吸收吸收血浆蛋白结合血浆蛋白结合肝脏生物转化肝脏生物转化肾排泄肾排泄（三）（三）影响药效学的相互作用影响药效学的相互作用生理性拮抗或协同生理性拮抗或协同受体水平的拮抗或协受体水平的拮抗或协同同干扰神经递质的转运干扰神经递质的转运药物的相互作用药物的相互
30、作用药物方面的因素药物方面的因素机体方面的因素机体方面的因素影响药物作用的因素影响药物作用的因素影响药物相互作用结果的因素影响药物相互作用结果的因素药物药物相互作用相互作用的临床结果的临床结果根据根据Hanston,Science&Medicine,1998;5:16-25.Hanston,Science&Medicine,1998;5:16-25.修改修改病人因素病人因素药物使用药物使用遗传遗传疾病疾病饮食饮食/营养营养环境环境吸烟吸烟饮酒饮酒剂量剂量持续时间持续时间使用次数使用次数使用频率使用频率用药途径用药途径剂型剂型高度可变性高度可变性q药物相互作用一般分为药动学相互作用和药效药物相互
31、作用一般分为药动学相互作用和药效学相互作用两大类学相互作用两大类q药动学相互作用可发生在吸收、分布、代谢、药动学相互作用可发生在吸收、分布、代谢、排泄四个阶段，其中代谢性相互作用发生率最排泄四个阶段，其中代谢性相互作用发生率最高，占到高，占到4040。就是两种或两种以上药物合用。就是两种或两种以上药物合用或先后使用时，彼此间在代谢过程中发生相互或先后使用时，彼此间在代谢过程中发生相互影响，使药效和不良反应发生改变的作用影响，使药效和不良反应发生改变的作用 CYP450CYP450系列药物代谢同功酶的人种差异系列药物代谢同功酶的人种差异同功酶人种差异CYP2C9在1-5%的高加索人、2%的非裔美
32、国人或韩国人中活性弱CYP2C19缺乏：_20%的亚洲人和2-5%的高加索人CYP2D6缺乏：_8%的高加索人、1-3%的非裔美国人、_1%的亚洲人Levy RH,Thummel KE,Trager WF,Hansten PD,Eichelbaum M.Metabolic Levy RH,Thummel KE,Trager WF,Hansten PD,Eichelbaum M.Metabolic Drug Interaction,Lippincott Williams&Wilkins,2000.Drug Interaction,Lippincott Williams&Wilkins,2000.
33、l 对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚+乙醇乙醇 l 庆大霉素庆大霉素+二性霉素二性霉素l 苯妥英苯妥英+异烟肼异烟肼l 胺碘酮胺碘酮+造影剂造影剂l 劳拉西泮劳拉西泮+氯氮平氯氮平l 喷司他汀喷司他汀+环磷酰胺环磷酰胺l 匹罗齐特匹罗齐特+克拉霉素克拉霉素l 三唑仑三唑仑+阿米替林阿米替林l 氟西汀氟西汀+氯氮平氯氮平l 美贝地尔美贝地尔+硝苯地平硝苯地平l 氟脲嘧啶氟脲嘧啶+索立夫定索立夫定l 美贝地尔美贝地尔+美托洛尔美托洛尔l 西伐他汀西伐他汀+吉非贝齐吉非贝齐l 特非那定特非那定+多种被多种被CYP3A4代谢药物代谢药物l 阿司米唑阿司米唑+多种被多种被CYP3A4代谢药物代谢药物美国美国19
34、76197619951995年，因年，因ADRADR死亡死亡447447例，其中例，其中2626例为例为药物药物相互作用相互作用致死致死致死的药物相互作用致死的药物相互作用1.1.伊曲康唑伊曲康唑+特非那定特非那定2.2.卡马西平卡马西平+地尔硫卓地尔硫卓3.3.克拉霉素克拉霉素+麦角胺麦角胺4.4.环磷酰胺环磷酰胺+吲哚美辛吲哚美辛5.5.依那普利依那普利+别嘌呤醇别嘌呤醇6.6.洛伐他丁洛伐他丁+吉非贝齐吉非贝齐7.7.氨甲喋呤氨甲喋呤+萘普生萘普生8.8.对乙酰胺基酚对乙酰胺基酚+华法林华法林9.9.胺碘酮胺碘酮+地高辛地高辛10.10.卡马西平卡马西平+红霉素红霉素11.11.西咪替丁
35、西咪替丁+美沙酮美沙酮12.12.环丙沙星环丙沙星+茶碱茶碱13.13.雷尼替丁雷尼替丁+麻醉椒麻醉椒(Kava)(Kava)14.14.环孢素环孢素+地尔硫卓地尔硫卓15.15.地高辛地高辛+阿普唑仑阿普唑仑16.16.地高辛地高辛+红霉素红霉素 美国美国1976199719761997年共发生年共发生15201520例例,其中其中184184例例为药物相互作用所致为药物相互作用所致1.1.地高辛地高辛+伊曲康唑伊曲康唑2.2.地高辛地高辛+喹尼丁喹尼丁3.3.布洛芬布洛芬+锂盐锂盐4.4.氨甲喋呤氨甲喋呤+复方新诺明复方新诺明5.5.美托洛尔美托洛尔+氟西汀氟西汀6.6.咪达唑仑咪达唑仑+
36、舒芬太尼舒芬太尼7.7.硝苯地平硝苯地平+镁镁8.8.诺氟沙星诺氟沙星+茶碱茶碱9.9.苯妥英苯妥英+胺碘酮胺碘酮10.10.苯妥英苯妥英+氯霉素氯霉素11.11.苯妥英苯妥英+西咪替丁西咪替丁12.12.普萘洛尔普萘洛尔+氟西汀氟西汀13.13.罗红霉素罗红霉素+地高辛地高辛14.14.索他洛尔索他洛尔+地尔硫卓地尔硫卓15.15.链霉素链霉素+泮库溴铵泮库溴铵16.16.布洛芬布洛芬+芬太尼芬太尼危及生命的药物相互作用危及生命的药物相互作用常用心血管药物相互作用表常用心血管药物相互作用表中南大学湘雅三医院中南大学湘雅三医院湖南省高血压研究中心湖南省高血压研究中心监制监制药物相互反应失误药物
37、相互反应失误A+BA+B开具处方者的知识开具处方者的知识计算机监测计算机监测药剂师的知识药剂师的知识患者风险因素患者风险因素药物使用药物使用患者教育患者教育监控监控Hansten PD,Horn JR.Modified from:James Reason,Human Error,1990防御防御潜在失败潜在失败不良药物不良药物反应反应安全性评价安全性评价q 一般安全性评价一般安全性评价q 低血压和血压反跳低血压和血压反跳q 影响心率影响心率（律）作用（律）作用q 器官损伤作用器官损伤作用q 伴随疾病的不利影响伴随疾病的不利影响q 伴随危险因素的作用伴随危险因素的作用q致致ADRADR主要药物主
38、要药物:心血管药心血管药 24.8%24.8%利尿药利尿药 22.1%22.1%非阿片镇痛药非阿片镇痛药 15.4%15.4%降血糖药降血糖药 10.9%10.9%抗凝药抗凝药 10.2%10.2%q结论结论:非住院老人非住院老人ADRADR很普遍很普遍,但多数是可预防的但多数是可预防的,尤其尤其是严重反应是严重反应,预防的重点是预防的重点是处方和用药监护阶段处方和用药监护阶段,预预防的重点是教育患者按医嘱或说明书用药防的重点是教育患者按医嘱或说明书用药非住院老人非住院老人ADRADR越来越多越来越多 美国哈佛大学医学院研究人员从美国哈佛大学医学院研究人员从PDR中中,检查了检查了197519
39、99年所有年所有FDA批准上市的新药共批准上市的新药共548个，经分析显示个，经分析显示其中有其中有20%的药品曾受到警告或撤出的药品曾受到警告或撤出市场。市场。JAMA 2002/287:2215新药的安全性受到质疑新药的安全性受到质疑q抗高血压药物抗高血压药物ADR ADR 的发生男性多于女性；从年龄的发生男性多于女性；从年龄结构来看，结构来看，ADR ADR 发生集中于发生集中于45 45 75 75岁年龄段，岁年龄段，且男性多于女性；而且男性多于女性；而4545岁以下，女性多于男性岁以下，女性多于男性q抗高血压药物的抗高血压药物的ADR ADR 是以心血管系统损害、神经是以心血管系统损
40、害、神经系统损害、精神紊乱、呼吸系统损害为主系统损害、精神紊乱、呼吸系统损害为主q抗高血压药物心血管和神经系统损害的抗高血压药物心血管和神经系统损害的ADRADR中，钙中，钙拮抗剂占绝大多数；呼吸系统损害主要由卡托普拮抗剂占绝大多数；呼吸系统损害主要由卡托普利引起利引起q意大利和比利时最近进行的一项回顾性研究意大利和比利时最近进行的一项回顾性研究表明，在平均表明，在平均6161岁的岁的897897例放置血管支架的、例放置血管支架的、口服口服ACEIACEI的患者的患者,与未服与未服ACEIACEI者相比，两组血者相比，两组血管再狭窄发生率分别为管再狭窄发生率分别为36.3%36.3%与与22.
41、9%22.9%，即增，即增加了加了60%60%，经各种因素修正后，经各种因素修正后，OROR为为1.841.84，证证明明ACEIACEI是一个血管再狭窄的独立危险因素是一个血管再狭窄的独立危险因素Am.J Cardiol 2003;91:154158ACEIACEI与血管再狭窄与血管再狭窄 澳大利亚报告（澳大利亚报告（2002.3）氯沙坦氯沙坦 28例例 伊贝沙坦伊贝沙坦 63例例 替米沙坦替米沙坦 5例例 依普沙坦依普沙坦 2例例 坎地沙坦坎地沙坦 1例例 缬沙坦缬沙坦 0例例 Pharmacotherapy 2002；22：1760ATAT拮抗剂与血管神经性水肿拮抗剂与血管神经性水肿医师
42、不合理用药的原因医师不合理用药的原因q 合理用药知识欠缺合理用药知识欠缺q 经济方面原因经济方面原因q 国家政策国家政策q 学科与知识问题学科与知识问题部分国家药物经济学评价指南的运用领域部分国家药物经济学评价指南的运用领域国家药品注册药品定价 管制药品补偿或 共负水平报销目录+阳性/-阴性制定用药目录诊疗规范公共卫生资源配置指导研发 市场策略澳大利亚1?加拿大3/2?英国荷兰.？葡萄牙?？芬兰1？美国4?挪威丹麦爱尔兰？新西兰？瑞典1？瑞士？法国1？德国/+？1 制订报销药品价格制订报销药品价格 2 英属哥伦比亚省英属哥伦比亚省3 加拿大安大略省和英属哥伦比亚省加拿大安大略省和英属哥伦比亚省
43、 4 部分管理保健组织部分管理保健组织,如如BCBS、Regence指南分类一指南分类一v 按用途分按用途分n 作为药品上市的第作为药品上市的第4 4个标准个标准 n 作为药品报销决策和纳入基本治疗计划的作为药品报销决策和纳入基本治疗计划的n 条件条件 如：芬兰、荷兰、瑞士如：芬兰、荷兰、瑞士n 用药规范用药规范 如：英国如：英国NICENICE指南指南n 辅助卫生决策辅助卫生决策 如：法国如：法国n 研究者自愿性指南研究者自愿性指南 如如:英国、日本、美国英国、日本、美国指南分类二指南分类二v 按应用层次按应用层次正式指南，主要指强制用于药品报销目录的正式指南，主要指强制用于药品报销目录的国
44、家指南，如澳大利亚、加拿大安大略省国家指南，如澳大利亚、加拿大安大略省非正式指南，推荐用于药品报销目录，如丹非正式指南，推荐用于药品报销目录，如丹麦、爱尔兰和瑞士指南；麦、爱尔兰和瑞士指南；研究方法学指南，主要用于指导药物经济学研究方法学指南，主要用于指导药物经济学研究，如比利时、法国、英国医学杂志研究，如比利时、法国、英国医学杂志（BMJBMJ）经济学文献作者和同行评议指南）经济学文献作者和同行评议指南 国际药物经济学评价指南实施效果国际药物经济学评价指南实施效果 OECDOECD国家人均药品费用及药品费用占卫生费用比例（国家人均药品费用及药品费用占卫生费用比例（19981998年）年）强制应用非强制应用我国药品总费用及增长率我国药品总费用及增长率亿高血压合理用药研究基本内容高血压合理用药研究基本内容q 一般人群及特殊人群一般人群及特殊人群q 药物的选择药物的选择q 降压药物的联合应用降压药物的联合应用q 个体化治疗个体化治疗q 影响药物作用的因素影响药物作用的因素q 药物的相互作用药物的相互作用q 药物的安全性评价药物的安全性评价+经济性经济性