抗凝药物治疗现状山东大学齐鲁医院心内科季晓平.ppt

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1、抗凝药物治疗现状山东大学齐鲁医院心内科季晓平 Still waters run deep.流静水深流静水深,人静心深人静心深 Where there is life,there is hope。有生命必有希望。有生命必有希望内皮损伤诱发血栓形成示意图内皮损伤诱发血栓形成示意图凝血酶是血管损伤、凝血及血小板激活的纽带凝血酶是血管损伤、凝血及血小板激活的纽带凝血酶是血管损伤、凝血及血小板激活的纽带凝血酶是血管损伤、凝血及血小板激活的纽带 胶原胶原胶原胶原 组织组织组织组织因子因子因子因子凝血酶凝血酶凝血酶凝血酶IIaIIa血小板血小板血小板血小板激活激活激活激活凝血酶原凝血酶原凝血酶原凝血酶原II

2、 IIADPADPTXATXA2 2凝血凝血凝血凝血瀑布瀑布瀑布瀑布血栓血栓血栓血栓纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白血小板血小板血小板血小板聚集聚集聚集聚集凝血酶是凝血过程中的重要介质，可催化纤维蛋白及诱发血小板聚集凝血酶是凝血过程中的重要介质，可催化纤维蛋白及诱发血小板聚集凝血酶是凝血过程中的重要介质，可催化纤维蛋白及诱发血小板聚集凝血酶是凝血过程中的重要介质，可催化纤维蛋白及诱发血小板聚集Pollack CV,et al.The Journal of Emergency Medicine.2008(34)4:417-428 血栓的类型血栓的类型动脉系

3、统血栓形成动脉系统血栓形成高度依赖血小板高度依赖血小板抗血小板抗血小板+抗凝治疗抗凝治疗心腔内血栓形成心腔内血栓形成对血小板依赖介入动静脉之间对血小板依赖介入动静脉之间高危患者抗凝治疗为主，低危患者抗血小板高危患者抗凝治疗为主，低危患者抗血小板治疗治疗静脉系统血栓形成静脉系统血栓形成对血小板依赖较低对血小板依赖较低抗凝治疗为主抗凝治疗为主经典凝血机制经典凝血机制经典凝血机制经典凝血机制 凝血过程的凝血过程的凝血过程的凝血过程的“瀑布学说瀑布学说瀑布学说瀑布学说”是是是是19641964年年年年MacfarlaneMacfarlane、DaviesDavies和和和和RatnoffRatnoff

4、分别提出而逐步完善的，认为是一系列凝血因子相聚分别提出而逐步完善的，认为是一系列凝血因子相聚分别提出而逐步完善的，认为是一系列凝血因子相聚分别提出而逐步完善的，认为是一系列凝血因子相聚酶解激活的过程，分为内源性凝血途径、外源性凝血途径酶解激活的过程，分为内源性凝血途径、外源性凝血途径酶解激活的过程，分为内源性凝血途径、外源性凝血途径酶解激活的过程，分为内源性凝血途径、外源性凝血途径内源性凝血途径内源性凝血途径内源性凝血途径内源性凝血途径 参与凝血的因子全部来自血液，它的启动因子是参与凝血的因子全部来自血液，它的启动因子是参与凝血的因子全部来自血液，它的启动因子是参与凝血的因子全部来自血液，它的

5、启动因子是因子，因子，因子，因子，是指从是指从是指从是指从因子激活到因子激活到因子激活到因子激活到因子被激活的过程，包括因子因子被激活的过程，包括因子因子被激活的过程，包括因子因子被激活的过程，包括因子、Ca2+Ca2+、PKPK（血浆激肽释放酶原）、（血浆激肽释放酶原）、（血浆激肽释放酶原）、（血浆激肽释放酶原）、HMWKHMWK（高分子激肽原）之间的相互作用（高分子激肽原）之间的相互作用（高分子激肽原）之间的相互作用（高分子激肽原）之间的相互作用 当血管壁发生损伤，内皮下组织暴露，当血管壁发生损伤，内皮下组织暴露，当血管壁发生损伤，内皮下组织暴露，当血管壁发生损伤，内皮下组织暴露，因子与带

6、负电荷因子与带负电荷因子与带负电荷因子与带负电荷的内皮下胶原纤维接触就被激活为的内皮下胶原纤维接触就被激活为的内皮下胶原纤维接触就被激活为的内皮下胶原纤维接触就被激活为a a，少量，少量，少量，少量a a与与与与HMWKHMWK可使可使可使可使PKPK转变为激肽释放酶，后者又可与转变为激肽释放酶，后者又可与转变为激肽释放酶，后者又可与转变为激肽释放酶，后者又可与HMWKHMWK一起迅速一起迅速一起迅速一起迅速激活大量激活大量激活大量激活大量a a，a a又同时激活又同时激活又同时激活又同时激活因子。激活的因子。激活的因子。激活的因子。激活的再在再在再在再在Ca2Ca2的存在下激活的存在下激活的

7、存在下激活的存在下激活因子，从而进一步激活因子，从而进一步激活因子，从而进一步激活因子，从而进一步激活因子因子因子因子 外源性凝血途径外源性凝血途径外源性凝血途径外源性凝血途径 始动凝血的始动凝血的始动凝血的始动凝血的TFTF（组织因子，因子（组织因子，因子（组织因子，因子（组织因子，因子）来自组织，而不是血）来自组织，而不是血）来自组织，而不是血）来自组织，而不是血液，是指从液，是指从液，是指从液，是指从TFTF的释放到的释放到的释放到的释放到因子被激活的过程，包括因子被激活的过程，包括因子被激活的过程，包括因子被激活的过程，包括TFTF、因子和因子和因子和因子和Ca2+Ca2+之间的相互作

8、用之间的相互作用之间的相互作用之间的相互作用 当血管损伤暴露后，组织因子与血液接触，它可与激活的当血管损伤暴露后，组织因子与血液接触，它可与激活的当血管损伤暴露后，组织因子与血液接触，它可与激活的当血管损伤暴露后，组织因子与血液接触，它可与激活的因子一起形成复合物，在因子一起形成复合物，在因子一起形成复合物，在因子一起形成复合物，在Ca2Ca2的存在下使的存在下使的存在下使的存在下使因子激活为因子激活为因子激活为因子激活为a a。酶动力学研究证明：。酶动力学研究证明：。酶动力学研究证明：。酶动力学研究证明：a a因子的活性（即激活因子的活性（即激活因子的活性（即激活因子的活性（即激活因子的因子

9、的因子的因子的作用）可因作用）可因作用）可因作用）可因TFTF的有无相差的有无相差的有无相差的有无相差4000040000倍倍倍倍 凝血共同途径凝血共同途径凝血共同途径凝血共同途径 是指是指是指是指因子的激活到纤维蛋白形成的过程，包括因子因子的激活到纤维蛋白形成的过程，包括因子因子的激活到纤维蛋白形成的过程，包括因子因子的激活到纤维蛋白形成的过程，包括因子、Ca2+Ca2+之间的相互作用之间的相互作用之间的相互作用之间的相互作用 过程分为：凝血酶原复合物的形成过程分为：凝血酶原复合物的形成过程分为：凝血酶原复合物的形成过程分为：凝血酶原复合物的形成、凝血酶形成、凝血酶形成、凝血酶形成、凝血酶形

10、成 和纤维蛋和纤维蛋和纤维蛋和纤维蛋白形成白形成白形成白形成 凝血酶原复合物的形成：即因子凝血酶原复合物的形成：即因子凝血酶原复合物的形成：即因子凝血酶原复合物的形成：即因子a a、a a、Ca2+Ca2+与与与与PLPL（磷（磷（磷（磷脂）在磷脂膜上组成的复合物，也称凝血活酶脂）在磷脂膜上组成的复合物，也称凝血活酶脂）在磷脂膜上组成的复合物，也称凝血活酶脂）在磷脂膜上组成的复合物，也称凝血活酶 凝血酶形成：在凝血酶原复合物的作用下，凝血酶原转变为凝血酶形成：在凝血酶原复合物的作用下，凝血酶原转变为凝血酶形成：在凝血酶原复合物的作用下，凝血酶原转变为凝血酶形成：在凝血酶原复合物的作用下，凝血酶

11、原转变为凝血酶凝血酶凝血酶凝血酶 纤维蛋白形成：纤维蛋白原在凝血酶作用下转变成纤维蛋白纤维蛋白形成：纤维蛋白原在凝血酶作用下转变成纤维蛋白纤维蛋白形成：纤维蛋白原在凝血酶作用下转变成纤维蛋白纤维蛋白形成：纤维蛋白原在凝血酶作用下转变成纤维蛋白单体，然后在单体，然后在单体，然后在单体，然后在a a和和和和Ca2+Ca2+的作用下，纤维蛋白发生交联形成的作用下，纤维蛋白发生交联形成的作用下，纤维蛋白发生交联形成的作用下，纤维蛋白发生交联形成不溶的稳定的纤维蛋白，从而形成血凝块不溶的稳定的纤维蛋白，从而形成血凝块不溶的稳定的纤维蛋白，从而形成血凝块不溶的稳定的纤维蛋白，从而形成血凝块在整个凝血过程中

12、，中心环节是凝血酶的形成，一旦产生凝在整个凝血过程中，中心环节是凝血酶的形成，一旦产生凝在整个凝血过程中，中心环节是凝血酶的形成，一旦产生凝在整个凝血过程中，中心环节是凝血酶的形成，一旦产生凝血酶，即可极大加速凝血过程血酶，即可极大加速凝血过程血酶，即可极大加速凝血过程血酶，即可极大加速凝血过程对传统凝血机制的修正对传统凝血机制的修正对传统凝血机制的修正对传统凝血机制的修正 外源性凝血途径对凝血过程的启动有着非常重要的作用，而外源性凝血途径对凝血过程的启动有着非常重要的作用，而外源性凝血途径对凝血过程的启动有着非常重要的作用，而外源性凝血途径对凝血过程的启动有着非常重要的作用，而内源性途径对凝

13、血过程起一个放大和维持的作用。血液凝固内源性途径对凝血过程起一个放大和维持的作用。血液凝固内源性途径对凝血过程起一个放大和维持的作用。血液凝固内源性途径对凝血过程起一个放大和维持的作用。血液凝固的启动大多由组织因子而不是的启动大多由组织因子而不是的启动大多由组织因子而不是的启动大多由组织因子而不是因子所触发因子所触发因子所触发因子所触发 因子因子因子因子a a与组织因子结合后可激活因子与组织因子结合后可激活因子与组织因子结合后可激活因子与组织因子结合后可激活因子和因子和因子和因子和因子，且因子，且因子，且因子，且因子的活化比因子的活化比因子的活化比因子的活化比因子的活化更有效率，因子的活化更有

14、效率，因子的活化更有效率，因子的活化更有效率，因子a a可将少量的凝可将少量的凝可将少量的凝可将少量的凝血酶原转变为凝血酶血酶原转变为凝血酶血酶原转变为凝血酶血酶原转变为凝血酶 凝血酶反馈激活因子凝血酶反馈激活因子凝血酶反馈激活因子凝血酶反馈激活因子和因子和因子和因子和因子，并通过激活与血小板结合，并通过激活与血小板结合，并通过激活与血小板结合，并通过激活与血小板结合的因子的因子的因子的因子，导致因子，导致因子，导致因子，导致因子a a的进一步形成，从而形成更多的凝的进一步形成，从而形成更多的凝的进一步形成，从而形成更多的凝的进一步形成，从而形成更多的凝血酶，激活纤维蛋白原生成纤维蛋白并最终形

15、成血栓血酶，激活纤维蛋白原生成纤维蛋白并最终形成血栓血酶，激活纤维蛋白原生成纤维蛋白并最终形成血栓血酶，激活纤维蛋白原生成纤维蛋白并最终形成血栓 传统凝血模式传统凝血模式 内源性内源性内源性内源性凝血凝血凝血凝血途径途径途径途径外源性外源性外源性外源性凝血凝血凝血凝血途径途径途径途径XIaXIaXIIaXIIaIXaIXaXaXaIIaIIaVIIIaVIIIaVaVaVIIaVIIa组织因子组织因子组织因子组织因子纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活Dunn C

16、J,et al.Drugs.2000(60)1:203-237对传统凝血模式的质疑对传统凝血模式的质疑 内源性凝血内源性凝血内源性凝血内源性凝血途径途径途径途径?外源性凝血外源性凝血外源性凝血外源性凝血途径途径途径途径XIaXIaXIIaXIIaIXaIXaXaXaIIaIIaVIIIaVIIIaVaVaVIIaVIIa纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活组织因子组织因子组织因子组织因子Davie EW.THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY.20

17、03;278;51:5081950832XIIXII因子缺乏患因子缺乏患因子缺乏患因子缺乏患者无出血倾向者无出血倾向者无出血倾向者无出血倾向?修订的凝血模式修订的凝血模式 外源性凝血外源性凝血外源性凝血外源性凝血途径途径途径途径XIaXIaIXaIXaXaXaIIaIIaVIIIaVIIIaVaVa纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白血小板血小板血小板血小板激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活VIIaVIIa组织因子组织因子组织因子组织因子Davie EW.THE JOURNAL OF BIOLOG

18、ICAL CHEMISTRY.2003;278;51:5081950832Monroe DM,et al.Arterioscler Thromb Vasc Biol.2006;26:41-48自身自身自身自身性凝血性凝血性凝血性凝血途径途径途径途径XIaXIaXIIaXIIaIXaIXaXaXaIIaIIaVIIIaVIIIaVaVa纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白接触性血栓途径接触性血栓途径接触性血栓途径接触性血栓途径激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活对凝血机制的新认识产生新的血栓分类方式对

19、凝血机制的新认识产生新的血栓分类方式VIIaVIIa组织因子组织因子组织因子组织因子Renne T,et al.JEM.2005(202)2:271-281Davie EW,et al.Biochemistry.1991(30)43:10363-10370 凝血与凝血与抗凝体系抗凝体系自身自身自身自身性凝血性凝血性凝血性凝血途径途径途径途径XIaXIaIXaIXaXaXaIIaIIaVIIIaVIIIaVaVa纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白XIIaXIIa接触性血栓途径接触性血栓途径接触性血栓途径接触性血栓途径激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激

20、活激活激活激活激活激活激活激活激活激活VIIaVIIa组织因子组织因子组织因子组织因子Alban S.Current Pharmaceutical Design.2008;14:1152-1175组织因子组织因子组织因子组织因子途径抑制物途径抑制物途径抑制物途径抑制物抗凝血酶抗凝血酶抗凝血酶抗凝血酶IIIIII蛋白蛋白蛋白蛋白C/C/蛋白蛋白蛋白蛋白S S肝素类抗凝药物抗凝机制肝素类抗凝药物抗凝机制外源性凝血外源性凝血外源性凝血外源性凝血途径途径途径途径XIaXIaIXaIXaXaXaIIaIIa纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白接触性血栓途径接触性血栓途

21、径接触性血栓途径接触性血栓途径XIIaXIIa激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活VIIaVIIaDouglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426UFH/LMWH/UFH/LMWH/UFH/LMWH/UFH/LMWH/戊糖戊糖戊糖戊糖组织因子组织因子组织因子组织因子抗凝血酶抗凝血酶抗凝血酶抗凝血酶IIIIII抗凝药物抗凝药物抗凝药物抗凝药物 经典的抗凝药物经典的抗凝药物经典的抗凝药物经典的抗凝药物 维生素维生素维生素维生素KK拮抗剂（华法林拮抗剂（华法林拮抗剂（华法林拮抗剂（华法林）普通肝素（普通肝素（普通肝

22、素（普通肝素（UFHUFH）低分子肝素低分子肝素低分子肝素低分子肝素(LMWH)(LMWH)新型抗凝药物新型抗凝药物新型抗凝药物新型抗凝药物 直接凝血酶抑制剂直接凝血酶抑制剂直接凝血酶抑制剂直接凝血酶抑制剂 a a因子抑制剂因子抑制剂因子抑制剂因子抑制剂抗凝特性抗凝药物抗凝药物抗凝药物抗凝药物代表药物代表药物代表药物代表药物抗凝特性抗凝特性抗凝特性抗凝特性普通肝素普通肝素普通肝素普通肝素普通肝素普通肝素普通肝素普通肝素有相似的抗有相似的抗有相似的抗有相似的抗XaXa与抗与抗与抗与抗IIaIIa活性活性活性活性低分子肝素低分子肝素低分子肝素低分子肝素达肝素达肝素达肝素达肝素依诺肝素依诺肝素依诺肝

23、素依诺肝素那屈肝素那屈肝素那屈肝素那屈肝素抗抗抗抗XaXa大于抗大于抗大于抗大于抗IIaIIa活性活性活性活性a a因子抑制剂因子抑制剂因子抑制剂因子抑制剂磺达肝癸钠磺达肝癸钠磺达肝癸钠磺达肝癸钠 只有抗只有抗只有抗只有抗XaXa活性活性活性活性直接凝血酶抑制剂直接凝血酶抑制剂直接凝血酶抑制剂直接凝血酶抑制剂比伐卢定比伐卢定比伐卢定比伐卢定只有抗只有抗只有抗只有抗IIaIIa活性活性活性活性Alban S.Current Pharmaceutical Design.2008;14:1152-1175不同不同不同不同LMWHLMWH及肝素的抗因子及肝素的抗因子及肝素的抗因子及肝素的抗因子aa：a

24、a的比值的比值的比值的比值 Anti-Anti-a a（IU/mgIU/mg，dry substancedry substance）Anti-Anti-a a（IU/mgIU/mg，dry substancedry substance）RatioRatio依诺肝素依诺肝素10310325254.14.1那屈肝素那屈肝素10410430303.53.5达肝素达肝素16716764642.62.6亭扎肝素亭扎肝素10010054541.91.9标准肝素标准肝素1931931931931.01.0肝素抗肝素抗肝素抗肝素抗XaXa因子和抗因子和抗因子和抗因子和抗IIaIIa因子活性随着分子量因子活性随

25、着分子量因子活性随着分子量因子活性随着分子量的变化而改变的变化而改变的变化而改变的变化而改变抗抗抗抗XaXa因子活性因子活性因子活性因子活性抗抗IIa因子活性因子活性5,00010,00015,00020,0002001000分子量分子量Activity(U/mg)普通肝素普通肝素普通肝素普通肝素平均分子量平均分子量平均分子量平均分子量15000d15000d有相似的抗有相似的抗有相似的抗有相似的抗XaXa与抗与抗与抗与抗IIaIIa活性活性活性活性低分子肝素低分子肝素低分子肝素低分子肝素平均分子量平均分子量平均分子量平均分子量4000-5000d4000-5000d 抗抗抗抗XaXa大于抗大

26、于抗大于抗大于抗IIaIIa活性活性活性活性戊糖戊糖戊糖戊糖分子量分子量分子量分子量1728d1728d只有抗只有抗只有抗只有抗XaXa活性活性活性活性肝素类药物作用机制示意图肝素类药物作用机制示意图ACCP7.Chest.2004;126:188-203;WALENGA JM,et al.Turk J Haematol 2002;19(2):137-150;J EFFREY I.WEITZ.The New England Journal of Medicine.1997;337:688-698;Alban S.Current Pharmaceutical Design.2008;14:115

27、2-1175肝素肝素肝素肝素 在体内和体外都具有抗凝作用，肝素抗凝的主要机制在于它在体内和体外都具有抗凝作用，肝素抗凝的主要机制在于它在体内和体外都具有抗凝作用，肝素抗凝的主要机制在于它在体内和体外都具有抗凝作用，肝素抗凝的主要机制在于它能结合血浆中的一些抗凝蛋白，如抗凝血酶能结合血浆中的一些抗凝蛋白，如抗凝血酶能结合血浆中的一些抗凝蛋白，如抗凝血酶能结合血浆中的一些抗凝蛋白，如抗凝血酶和肝素辅助因和肝素辅助因和肝素辅助因和肝素辅助因子子子子等，使这些抗凝蛋白的活性大为增强等，使这些抗凝蛋白的活性大为增强等，使这些抗凝蛋白的活性大为增强等，使这些抗凝蛋白的活性大为增强 作用血管内皮细胞，使之大

28、量释放作用血管内皮细胞，使之大量释放作用血管内皮细胞，使之大量释放作用血管内皮细胞，使之大量释放TFPITFPI和其他抗凝物质来和其他抗凝物质来和其他抗凝物质来和其他抗凝物质来抑制凝血过程抑制凝血过程抑制凝血过程抑制凝血过程 分子量较大的肝素除了能与抗凝血酶分子量较大的肝素除了能与抗凝血酶分子量较大的肝素除了能与抗凝血酶分子量较大的肝素除了能与抗凝血酶结合外，还能与血小结合外，还能与血小结合外，还能与血小结合外，还能与血小板结合，结果不仅抑制血小板表面凝血酶的形成，而且抑制板结合，结果不仅抑制血小板表面凝血酶的形成，而且抑制板结合，结果不仅抑制血小板表面凝血酶的形成，而且抑制板结合，结果不仅抑

29、制血小板表面凝血酶的形成，而且抑制血小板的聚集与释放血小板的聚集与释放血小板的聚集与释放血小板的聚集与释放 肝素的局限性肝素的局限性肝素的局限性肝素的局限性 药代动力学局限性药代动力学局限性药代动力学局限性药代动力学局限性 血浆蛋白、巨噬细胞、内皮细胞及细胞外基质结合，使肝血浆蛋白、巨噬细胞、内皮细胞及细胞外基质结合，使肝血浆蛋白、巨噬细胞、内皮细胞及细胞外基质结合，使肝血浆蛋白、巨噬细胞、内皮细胞及细胞外基质结合，使肝素的抗凝效应个体差异极大，必须监测素的抗凝效应个体差异极大，必须监测素的抗凝效应个体差异极大，必须监测素的抗凝效应个体差异极大，必须监测APTTAPTTAPTTAPTT 物理学

30、局限性物理学局限性物理学局限性物理学局限性 对于与血小板或凝血酶原酶复合物结合的对于与血小板或凝血酶原酶复合物结合的对于与血小板或凝血酶原酶复合物结合的对于与血小板或凝血酶原酶复合物结合的XaXaXaXa因子不起作用，因子不起作用，因子不起作用，因子不起作用，无法灭活与纤维蛋白或细胞外基质结合无法灭活与纤维蛋白或细胞外基质结合无法灭活与纤维蛋白或细胞外基质结合无法灭活与纤维蛋白或细胞外基质结合IIaIIaIIaIIa 生物学局限性生物学局限性生物学局限性生物学局限性 骨质减少症：是由于肝素与成骨细胞结合，导致破骨细胞激骨质减少症：是由于肝素与成骨细胞结合，导致破骨细胞激骨质减少症：是由于肝素与

31、成骨细胞结合，导致破骨细胞激骨质减少症：是由于肝素与成骨细胞结合，导致破骨细胞激活所致活所致活所致活所致 血小板减少症血小板减少症血小板减少症血小板减少症：是由于肝素与血小板：是由于肝素与血小板：是由于肝素与血小板：是由于肝素与血小板4 4 4 4因子因子因子因子(PF4)PF4)PF4)PF4)结合形成结合形成结合形成结合形成了与了与了与了与HITHITHITHIT抗体结合的抗原，导致自身免疫反应抗体结合的抗原，导致自身免疫反应抗体结合的抗原，导致自身免疫反应抗体结合的抗原，导致自身免疫反应肝素类抗凝药物及水蛭素抗凝特性肝素类抗凝药物及水蛭素抗凝特性抗凝药物抗凝药物抗凝药物抗凝药物代表药物代

32、表药物代表药物代表药物抗凝特性抗凝特性抗凝特性抗凝特性普通肝素普通肝素普通肝素普通肝素普通肝素普通肝素普通肝素普通肝素有相似的抗有相似的抗有相似的抗有相似的抗XaXa与抗与抗与抗与抗IIaIIa活性活性活性活性低分子肝素低分子肝素低分子肝素低分子肝素达肝素达肝素达肝素达肝素依诺肝素依诺肝素依诺肝素依诺肝素那屈肝素那屈肝素那屈肝素那屈肝素抗抗抗抗XaXa大于抗大于抗大于抗大于抗IIaIIa活性活性活性活性戊糖戊糖戊糖戊糖磺达肝癸钠磺达肝癸钠磺达肝癸钠磺达肝癸钠 只有抗只有抗只有抗只有抗XaXa活性活性活性活性水蛭素类水蛭素类水蛭素类水蛭素类比伐卢定比伐卢定比伐卢定比伐卢定只有抗只有抗只有抗只有抗

33、IIaIIa活性活性活性活性Alban S.Current Pharmaceutical Design.2008;14:1152-1175低分子量肝素低分子量肝素低分子量肝素低分子量肝素 天然肝素是一种分子量不均一的混合物，分子量为天然肝素是一种分子量不均一的混合物，分子量为天然肝素是一种分子量不均一的混合物，分子量为天然肝素是一种分子量不均一的混合物，分子量为3000-3000-57000kDa57000kDa不等，这种不均一是生物合成过程有差异所致。不不等，这种不均一是生物合成过程有差异所致。不不等，这种不均一是生物合成过程有差异所致。不不等，这种不均一是生物合成过程有差异所致。不同分子量

34、肝素的生物作用也不完全相同同分子量肝素的生物作用也不完全相同同分子量肝素的生物作用也不完全相同同分子量肝素的生物作用也不完全相同 一般将分子量在一般将分子量在一般将分子量在一般将分子量在70007000以下肝素称为低分子量肝素（以下肝素称为低分子量肝素（以下肝素称为低分子量肝素（以下肝素称为低分子量肝素（low-low-molecular-weightheparinsmolecular-weightheparins，LMWHsLMWHs）LMWHLMWH是肝素经化学或酶法解聚而得，分子量为是肝素经化学或酶法解聚而得，分子量为是肝素经化学或酶法解聚而得，分子量为是肝素经化学或酶法解聚而得，分子量

35、为4000-4000-6500kDa6500kDa LMWHLMWH抗因子抗因子抗因子抗因子a a：a a在在在在4:1-2:14:1-2:1之间，其更倾向于失活因之间，其更倾向于失活因之间，其更倾向于失活因之间，其更倾向于失活因子子子子a a而不是凝血酶而不是凝血酶而不是凝血酶而不是凝血酶 LMWH与肝素相比的特点与肝素相比的特点结合靶点结合靶点生物学效应生物学效应临床意义临床意义蛋白蛋白抗凝效应预测性更高抗凝效应预测性更高无需监测抗凝效应无需监测抗凝效应巨噬细胞巨噬细胞通过肾脏机制清除通过肾脏机制清除血浆半寿期较长，皮血浆半寿期较长，皮下注射，每日下注射，每日1-21-2次次血小板血小板受

36、受PFPF4 4影响小，肝素依赖影响小，肝素依赖性抗体发生率较低性抗体发生率较低HITHIT（血小板减少）发（血小板减少）发生率较低生率较低成骨细胞成骨细胞破骨细胞活化减低破骨细胞活化减低骨质减少发生率较低骨质减少发生率较低低分子肝素的制备方法低分子肝素的制备方法低分子肝素的制备方法低分子肝素的制备方法低分子肝素低分子肝素低分子肝素低分子肝素 制备方法制备方法制备方法制备方法那屈肝素那屈肝素那屈肝素那屈肝素 亚硝酸解聚法亚硝酸解聚法亚硝酸解聚法亚硝酸解聚法 达肝素达肝素达肝素达肝素 亚硝酸解聚法亚硝酸解聚法亚硝酸解聚法亚硝酸解聚法+UltimolUltimolUltimolUltimol提纯提

37、纯提纯提纯依诺肝素依诺肝素依诺肝素依诺肝素 苄基化后进行碱解聚苄基化后进行碱解聚苄基化后进行碱解聚苄基化后进行碱解聚 亭扎肝素亭扎肝素亭扎肝素亭扎肝素 使用肝素酶进行酶法解聚使用肝素酶进行酶法解聚使用肝素酶进行酶法解聚使用肝素酶进行酶法解聚LMWHLMWH的临床研究的临床研究的临床研究的临床研究LMWHsLMWHs在在在在UA/NSTEMIUA/NSTEMI的临床研究的临床研究的临床研究的临床研究 研究名称研究名称发表年份发表年份样本量样本量试验药物试验药物对照药物对照药物 FRISCFRISC1996199615061506达肝素达肝素安慰剂安慰剂FRICFRIC19971997148214

38、82达肝素达肝素 肝素肝素 ESSENCEESSENCE1997199731713171依诺肝素依诺肝素 肝素肝素 TIMI 11 BTIMI 11 B1998199839103910依诺肝素依诺肝素 肝素肝素 FRAX.I.SFRAX.I.S1998199834683468那屈肝素那屈肝素肝素肝素 INTERACTINTERACT20032003746746依诺肝素依诺肝素 肝素肝素 A to ZA to Z2003200339873987依诺肝素依诺肝素 肝素肝素 SYNERGYSYNERGY200420041002710027依诺肝素依诺肝素 肝素肝素 LMWHLMWH应用于应用于应用于

39、应用于STEMISTEMI的临床试验的临床试验的临床试验的临床试验研究名称发表年份blinding样本量随机分组依诺肝素肝素ASSENT-32001Open-label4,0782,0402,038HART II2001Open-label400200200Baird et al.2002Open-label300149151ENTIRE-TIMI 232002Open-label24216082ASSENT-3 PLUS2003Open-label1,639818821ExTRACT-TIMI252006Double-blind20,47910,25610,223总病人数27,13813,6

40、2313,515Elkelboom et al.Lancet 2000;355:1936-42在死亡或MI终点方面LMWH比UFH更有效Gurfinkel et al(那屈肝素那屈肝素)FRIC(达肝素达肝素)ESSENCE(依诺肝素依诺肝素)TIMI 11B(依诺肝素依诺肝素)FRAXIS(那屈肝素那屈肝素)研究汇总研究汇总n=1380.130.02-0.97n=14821.090.641.87n=31710.830.431.58n=39120.790.501.24n=34680.950.631.44n=121710.880.690.12低分子量肝素较好低分子量肝素较好UFH较好较好1.01

41、0.00.1RR 95%CI 死亡或死亡或MI直接凝血酶抑制剂直接凝血酶抑制剂直接凝血酶抑制剂直接凝血酶抑制剂 直接与凝血酶的活化位点结合而抑制凝血酶，从而抑制纤维直接与凝血酶的活化位点结合而抑制凝血酶，从而抑制纤维直接与凝血酶的活化位点结合而抑制凝血酶，从而抑制纤维直接与凝血酶的活化位点结合而抑制凝血酶，从而抑制纤维蛋白原转化为纤维蛋白蛋白原转化为纤维蛋白蛋白原转化为纤维蛋白蛋白原转化为纤维蛋白 同时抑制同时抑制同时抑制同时抑制a a、a a、a a以及血小板酶活化受体以及血小板酶活化受体以及血小板酶活化受体以及血小板酶活化受体 很少与血浆中的其他蛋白结合，因此其抗凝效果可以预测很少与血浆中

42、的其他蛋白结合，因此其抗凝效果可以预测很少与血浆中的其他蛋白结合，因此其抗凝效果可以预测很少与血浆中的其他蛋白结合，因此其抗凝效果可以预测直接凝血酶抑制剂直接凝血酶抑制剂直接凝血酶抑制剂直接凝血酶抑制剂 重组水蛭素（来匹卢定，重组水蛭素（来匹卢定，重组水蛭素（来匹卢定，重组水蛭素（来匹卢定，LepirudinLepirudin）主要用于肝素诱导血小板减少症患者；静脉注射给药血浆半主要用于肝素诱导血小板减少症患者；静脉注射给药血浆半主要用于肝素诱导血小板减少症患者；静脉注射给药血浆半主要用于肝素诱导血小板减少症患者；静脉注射给药血浆半衰期为衰期为衰期为衰期为0.50.51h1h，主要通过肾脏清除

43、，肾功能不全的患者需，主要通过肾脏清除，肾功能不全的患者需，主要通过肾脏清除，肾功能不全的患者需，主要通过肾脏清除，肾功能不全的患者需要调整用药剂量；应用时必须进行实验室监测要调整用药剂量；应用时必须进行实验室监测要调整用药剂量；应用时必须进行实验室监测要调整用药剂量；应用时必须进行实验室监测 阿加曲班（阿加曲班（阿加曲班（阿加曲班（ArgatrobanArgatroban）左旋精氨酸衍生物，可逆的直接凝血酶抑制剂；静脉注射给左旋精氨酸衍生物，可逆的直接凝血酶抑制剂；静脉注射给左旋精氨酸衍生物，可逆的直接凝血酶抑制剂；静脉注射给左旋精氨酸衍生物，可逆的直接凝血酶抑制剂；静脉注射给药后血浆半衰期

44、为药后血浆半衰期为药后血浆半衰期为药后血浆半衰期为303045min45min，需根据，需根据，需根据，需根据APTTAPTT值（维持在正值（维持在正值（维持在正值（维持在正常值的常值的常值的常值的1.51.52.52.5倍）进行用药剂量调整；适用于严重肾功能倍）进行用药剂量调整；适用于严重肾功能倍）进行用药剂量调整；适用于严重肾功能倍）进行用药剂量调整；适用于严重肾功能不全和肝素诱导血小板减少症患者抗凝治疗；该药通过肝脏不全和肝素诱导血小板减少症患者抗凝治疗；该药通过肝脏不全和肝素诱导血小板减少症患者抗凝治疗；该药通过肝脏不全和肝素诱导血小板减少症患者抗凝治疗；该药通过肝脏清除，严重肝功能不

45、全患者禁用此药。清除，严重肝功能不全患者禁用此药。清除，严重肝功能不全患者禁用此药。清除，严重肝功能不全患者禁用此药。比伐卢定比伐卢定比伐卢定比伐卢定（Bivalirudin）水蛭素拟似物，可逆性直接凝血酶抑制剂水蛭素拟似物，可逆性直接凝血酶抑制剂水蛭素拟似物，可逆性直接凝血酶抑制剂水蛭素拟似物，可逆性直接凝血酶抑制剂；静脉注射给药后血；静脉注射给药后血；静脉注射给药后血；静脉注射给药后血浆半衰期为浆半衰期为浆半衰期为浆半衰期为25min25min，主要经蛋白酶水解，由肾脏清除，肾功能，主要经蛋白酶水解，由肾脏清除，肾功能，主要经蛋白酶水解，由肾脏清除，肾功能，主要经蛋白酶水解，由肾脏清除，肾

46、功能不全时适当减量并检测不全时适当减量并检测不全时适当减量并检测不全时适当减量并检测APTTAPTT；可有效地用于；可有效地用于；可有效地用于；可有效地用于PCIPCI、UAUA、AMIAMI溶栓辅助治疗、心肺移植手术溶栓辅助治疗、心肺移植手术溶栓辅助治疗、心肺移植手术溶栓辅助治疗、心肺移植手术 达比加群酯达比加群酯达比加群酯达比加群酯（DabigatranEtexilate）一种新型的可逆性直接凝血酶抑制剂一种新型的可逆性直接凝血酶抑制剂一种新型的可逆性直接凝血酶抑制剂一种新型的可逆性直接凝血酶抑制剂；口服吸收后转化为达比；口服吸收后转化为达比；口服吸收后转化为达比；口服吸收后转化为达比加群

47、，产生凝血酶抑制作用，血浆半衰期为加群，产生凝血酶抑制作用，血浆半衰期为加群，产生凝血酶抑制作用，血浆半衰期为加群，产生凝血酶抑制作用，血浆半衰期为14-17h14-17h，主要经肾，主要经肾，主要经肾，主要经肾脏清除脏清除脏清除脏清除 口服生物利用度高、强效、无需特殊监测、药物相互作用少等口服生物利用度高、强效、无需特殊监测、药物相互作用少等口服生物利用度高、强效、无需特殊监测、药物相互作用少等口服生物利用度高、强效、无需特殊监测、药物相互作用少等优点使其成为继华法林之后优点使其成为继华法林之后优点使其成为继华法林之后优点使其成为继华法林之后5050年来上市的首个新型口服抗凝药年来上市的首个

48、新型口服抗凝药年来上市的首个新型口服抗凝药年来上市的首个新型口服抗凝药物物物物 直接凝血酶抑制剂直接凝血酶抑制剂直接凝血酶抑制剂直接凝血酶抑制剂 希美拉加群希美拉加群希美拉加群希美拉加群 一种合成的直接凝血酶抑制剂；希美拉加群分解为美拉加群发一种合成的直接凝血酶抑制剂；希美拉加群分解为美拉加群发一种合成的直接凝血酶抑制剂；希美拉加群分解为美拉加群发一种合成的直接凝血酶抑制剂；希美拉加群分解为美拉加群发挥抗凝血作用；血浆半衰期为挥抗凝血作用；血浆半衰期为挥抗凝血作用；血浆半衰期为挥抗凝血作用；血浆半衰期为4-5h4-5h，主要经肾脏清除，主要经肾脏清除，主要经肾脏清除，主要经肾脏清除 该药肝功能

49、损害发生率较高，严重者可致急性肝功能衰竭而死该药肝功能损害发生率较高，严重者可致急性肝功能衰竭而死该药肝功能损害发生率较高，严重者可致急性肝功能衰竭而死该药肝功能损害发生率较高，严重者可致急性肝功能衰竭而死亡，目前该药已撤出市场亡，目前该药已撤出市场亡，目前该药已撤出市场亡，目前该药已撤出市场直接凝血酶抑制剂直接凝血酶抑制剂直接凝血酶抑制剂直接凝血酶抑制剂ISAR-REACT3ISAR-REACT3临床研究（临床研究（临床研究（临床研究（20082008年）年）年）年）评价经过评价经过评价经过评价经过600mg600mg负荷剂量氯吡格雷预处理后，肌钙蛋白阴性负荷剂量氯吡格雷预处理后，肌钙蛋白阴

50、性负荷剂量氯吡格雷预处理后，肌钙蛋白阴性负荷剂量氯吡格雷预处理后，肌钙蛋白阴性的的的的PCIPCI患者比伐卢定是否优于普通肝素患者比伐卢定是否优于普通肝素患者比伐卢定是否优于普通肝素患者比伐卢定是否优于普通肝素 共纳入病人共纳入病人共纳入病人共纳入病人45704570位，随机分配接受比伐卢定（位，随机分配接受比伐卢定（位，随机分配接受比伐卢定（位，随机分配接受比伐卢定（11891189）或普通）或普通）或普通）或普通肝素（肝素（肝素（肝素（22812281）治疗）治疗）治疗）治疗 研究主要终点为术后研究主要终点为术后研究主要终点为术后研究主要终点为术后3030天时死亡、心梗、紧急血运重建等联天