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1、布拉氏酵母菌在儿科临床应用 Still waters run deep.流静水深流静水深,人静心深人静心深 Where there is life,there is hope。有生命必有希望。有生命必有希望 微生态学微生态学（Microecology）-概念概念 研究正常微生物群与其宿主相互关系的生命科学，一门新研究正常微生物群与其宿主相互关系的生命科学，一门新兴的生命科学分支兴的生命科学分支是是“微观生态学微观生态学”，与宏观生态学相对应，与宏观生态学相对应传统的医学微生物学主要研究病原微生物，从病理学角度传统的医学微生物学主要研究病原微生物，从病理学角度认识微生物对机体的致病作用认识微生物
2、对机体的致病作用微生态学主要研究正常微生物群微生态学主要研究正常微生物群,从生理学、生态学角度研从生理学、生态学角度研究和认识微生物与机体的关系究和认识微生物与机体的关系人类对微生物与机体关系认识的理念上的转变人类对微生物与机体关系认识的理念上的转变人体微生态学人体微生态学人体有胃肠道、口腔、泌尿生殖道、皮肤和呼吸道五大微生人体有胃肠道、口腔、泌尿生殖道、皮肤和呼吸道五大微生态系统态系统 胃肠道微生态对人体最重要，研究最早、最多胃肠道微生态对人体最重要，研究最早、最多肠道是体内细菌定植的主要场所，肠道定植的细菌具有数量肠道是体内细菌定植的主要场所，肠道定植的细菌具有数量巨大（巨大（1014）、
3、多样化（）、多样化（400-1150种）、复杂性和动态性的种）、复杂性和动态性的特点，构成了人体的肠道菌群（特点，构成了人体的肠道菌群（intestinal microflora）肠道菌群肠道菌群-目前人体微生态学研究及关注的核心目前人体微生态学研究及关注的核心肠道菌群的分布和构成肠道菌群的分布和构成Tiihonen K,Ouwehand AC,Rautonen N.Human intestinal microbiota and healthy ageing.Ageing Res Rev.2010;9(2):107-16 肠道菌群的生理功能肠道菌群的生理功能 肠道菌群与宿主处于共生的状态肠道菌
4、群与宿主处于共生的状态,是进化的结果是进化的结果宿主为肠道菌群提供其生命活动的场所，并且对肠道菌群不引起强烈的免疫宿主为肠道菌群提供其生命活动的场所，并且对肠道菌群不引起强烈的免疫反应（免疫耐受状态）反应（免疫耐受状态）肠道菌群已经成为人体的不可分割部分，肠道菌群已经成为人体的不可分割部分，与宿主细胞之间不断地进行信息与宿主细胞之间不断地进行信息交流，交流，调控重要化学物质转化以及通过自我复制来维持和修复自身的稳定，调控重要化学物质转化以及通过自我复制来维持和修复自身的稳定，称之为宿主内部的称之为宿主内部的“微生物器官（微生物器官（microbial organ）”，认为肠道菌群是一，认为肠道
5、菌群是一个新的人体生理学系统个新的人体生理学系统 肠道菌群对宿主发挥着必要的生理功能：肠道菌群对宿主发挥着必要的生理功能：防御感染与增强肠道屏障功能防御感染与增强肠道屏障功能 促进免疫系统发育成熟，并参与免疫应答调节促进免疫系统发育成熟，并参与免疫应答调节 参与营养吸收及代谢参与营养吸收及代谢 参与人体衰老过程参与人体衰老过程 参与肿瘤的发生与发展参与肿瘤的发生与发展 正常菌群研究进入基因时代正常菌群研究进入基因时代 随着人类基因组计划随着人类基因组计划(HGP)完成以后，完成以后，2007年正式启动人体微生物组计划年正式启动人体微生物组计划 (Human Microbiome Project
6、,HMP)微生物组又称宏基因组或元基因组（微生物组又称宏基因组或元基因组（Metagenome），是指生境中全部微），是指生境中全部微小生物遗传物质的总和，目前主要指环境样品中的细菌和真菌的基因组小生物遗传物质的总和，目前主要指环境样品中的细菌和真菌的基因组总和总和 肠道宏基因组编码的基因是人体自身基因数目的肠道宏基因组编码的基因是人体自身基因数目的50-100倍，是人体的第倍，是人体的第二个基因组，人类基因组与微生物组共同作用，影响人体的免疫、营养二个基因组，人类基因组与微生物组共同作用，影响人体的免疫、营养和代谢过程和代谢过程人类是一个超级生物体人类是一个超级生物体(superorgani
7、sm),由细菌和人体细胞共同组成，这由细菌和人体细胞共同组成，这对许多人类疾病的临床诊断和治疗有深远的意义对许多人类疾病的临床诊断和治疗有深远的意义微生物组被微生物组被2010年年自然自然杂志预测为未来十年科学的走向之一杂志预测为未来十年科学的走向之一肠道菌群与疾病肠道菌群与疾病肠道菌群失调及其相关疾病肠道菌群失调及其相关疾病 肠道菌群失调症肠道菌群失调症 肠道菌群失调与腹泻病肠道菌群失调与腹泻病 肠道菌群失调与抗生素相关性腹泻病肠道菌群失调与抗生素相关性腹泻病 肠道菌群失调与肠易激综合征（肠道菌群失调与肠易激综合征（IBSIBS）肠道菌群移位及其相关疾病肠道菌群移位及其相关疾病肠道菌群建立延
8、迟相关疾病肠道菌群建立延迟相关疾病 坏死性小肠结肠炎坏死性小肠结肠炎 过敏性疾病及自身免疫疾病过敏性疾病及自身免疫疾病肠道菌群与炎症性肠病肠道菌群与炎症性肠病肠道菌群与肝胆疾病及黄疸肠道菌群与肝胆疾病及黄疸肠道菌群与代谢疾病（肥胖、糖尿病）肠道菌群与代谢疾病（肥胖、糖尿病）微生态制剂微生态制剂-概念概念益生菌益生菌（Probiotics):指给予一定数量的、能够对宿主健康产生有益作用指给予一定数量的、能够对宿主健康产生有益作用的活的微生物。常用菌种有双歧杆菌、乳杆菌、粪链球菌、酪酸梭菌、的活的微生物。常用菌种有双歧杆菌、乳杆菌、粪链球菌、酪酸梭菌、芽孢杆菌和布拉氏酵母菌芽孢杆菌和布拉氏酵母菌益
9、生益生原原(元元)（Prebiotics):能够选择性地刺激宿主肠道内一种或几种有益能够选择性地刺激宿主肠道内一种或几种有益菌的活性或生长繁殖，又不能被宿主消化和吸收的物质。目前主要指非菌的活性或生长繁殖，又不能被宿主消化和吸收的物质。目前主要指非消化性低聚糖（消化性低聚糖（NDONDO），包括菊糖、低聚果糖（），包括菊糖、低聚果糖（FOSFOS）、低聚半乳糖）、低聚半乳糖（GOSGOS）、大豆低聚糖、乳果糖等）、大豆低聚糖、乳果糖等合生合生原原(元元)（Synbiotics):益生菌与益生元的复合制剂益生菌与益生元的复合制剂微生态制剂的出现是微生态学理论在临床实践中应用的最直接体现，联微生态
10、制剂的出现是微生态学理论在临床实践中应用的最直接体现，联系基础与临床的重要桥梁，推动了微生态学的发展和普及系基础与临床的重要桥梁，推动了微生态学的发展和普及益生菌药物特点益生菌药物特点菌株菌株（strain）特异性特异性剂量依赖性与剂量的标识剂量依赖性与剂量的标识体内过程（药代动力学）体内过程（药代动力学）药理学（作用机制）药理学（作用机制）疗效评定疗效评定益生菌作用的菌株特异性益生菌作用的菌株特异性菌株（strain）是指由不同来源分离的同一种、同一亚种或同一型的细菌，也称为该菌的不同菌株，如青春型双歧杆菌DM8504株等益生菌药物的最大特点是其作用和疗效具有菌株特异性,某些特定的益生菌菌株
11、具有的作用并不代表所有该种或该属的益生菌均具有这一作用有的实验显示,同一菌种不同菌株的作用差别很大，甚至可能出现相反的作用益生菌作用的剂量依赖性益生菌作用的剂量依赖性体外研究和临床实验证实，益生菌要具备足够剂量才能够发挥作用，益生菌药物剂量不同，其效果有明显的差异与化学药物的剂量标识不同，益生菌药物的剂量是以每个包装（片、袋）含有的细菌菌落数（colony forming units，CFU），即活菌的数量来标识的，一般在1-10亿CFU/包装各种产品和所使用的菌株不同，其发挥作用的剂量存在很大的差别，有的产品低剂量即可发挥作用而另外的产品则需要较高的剂量，例如婴儿双歧杆菌在每天1亿剂量时即可
12、以缓解肠预激综合征（IBS）的症状，VSL#3（一种混合制剂）则需要每天3-4.5亿实际上，不可能制定统一的益生菌剂量标准，治疗所需的剂量只能依靠临床研究确定 益生菌的药物代谢动力学益生菌的药物代谢动力学 益生菌的药物代谢动力学遵循与其他药物相同的原则，但其研究仍处在初始阶段 活的微生物，具有自我繁殖的能力，因此要考虑所使用的益生菌菌株在胃肠道中的定植、存活和自我繁殖的能力受许多因素的影响，如是否能耐受胃酸和胆汁的灭活，对胃肠道中抗生素浓度的敏感性等 药物的作用部位基本全部在胃肠道，尤其结肠，因此使用途径一般是口服，或灌肠益生菌的药物代谢动力学益生菌的药物代谢动力学 清除和排泄：由两个环节组成
13、，第一是消灭，细菌细胞的死亡很大程度依赖于胃肠道微生态的组成，酶、灭活剂（胆盐）、上消化道的胃酸攻击、抗生素和抗真菌药物的应用、益生原的应用以及药物的剂量等。第二个是排泄，即通过粪便排出体外，粪便中回收率是从粪便中回收的活细菌的数量部分目前认为，摄入的益生菌菌株不可能永久定植于人类和动物肠道，一般维持1周左右吸收和移位：一般认为胃肠道是益生菌作用的活性部位，不会出现胃肠道消化、吸收而造成移位，但应该注意的是，在机体免疫功能严重受损的情况下，益生菌菌株有可能移位至肠道以外，引起系统感染益生菌的分类益生菌的分类 细菌制剂：原籍菌制剂（双歧杆菌、乳杆菌、酪酸梭菌、链球菌、肠球菌）共生菌制剂（蜡样芽孢
14、杆菌和地衣芽孢杆菌）真菌制剂：布拉氏酵母菌单一菌株制剂和多种菌株的混合制剂，如三联、四联制剂等益生菌的分类益生菌的分类-双歧杆菌双歧杆菌（Bifidobacterium）1899年由法国儿科医生蒂萨（Tisser H）发现，是发现最早的生理性细菌人类和动物肠道内正常菌群的主要成员之一，普遍认为，双歧杆菌属是体内不致病的无毒无害的最重要的生理性细菌有30余个种类，研究和应用比较多的种类包括短双歧杆菌（B breve）,婴儿双歧杆菌（B infantis）,分叉双歧杆菌（B bifidum,B animalis，B lactis）,长双歧杆菌（B longum）和青春型双歧杆菌（B adolesc
15、entis）益生菌的分类益生菌的分类-乳杆菌乳杆菌(Lactobacillus)乳酸细菌（Lactic Acid Bacteria,LAB）是一类能利用可发酵糖（主要指葡萄糖）主要产生乳酸的细菌通称，23个属，乳杆菌属(Lactobacillus)、链球菌属(Streptococcus)、肠球菌属(Enterococcus)乳杆菌是人类正常肠道菌群之一，特别是在小肠。乳杆菌属有30余个种类，用于益生菌的菌种主要有嗜酸乳杆菌(L.acidophilus)，干酪乳杆菌(L.casei)，鼠李糖乳杆菌（L.rhamnosus）,植物乳杆菌（L.plantarum）,罗伊氏乳杆菌（L.reuteri）
16、,保加利亚乳杆菌(L.bulgaricus)等 益生菌的分类益生菌的分类-酪酸梭菌酪酸梭菌(Clostridium butyricum(Clostridium butyricum)酪酸梭状芽孢杆菌(Clostridium butyricum，简称酪酸梭菌)最大特点是主要代谢终产物为丁酸，也称为酪酸。酪酸梭菌是人的正常肠道菌群 1933年，日本千叶医学院卫生学系的宫入近治(Miyairi)博士报道了从粪便中分离得到的酪酸梭菌，所以也称为宫入菌(C.butyricum MIYAIRI 588)。1944年日本首次上市酪酸梭菌制剂进入临床应用2004年我国研制的酪酸梭菌（C.butyricum DF
17、 96101 或CGMCC0313.1菌株）上市 作用特点：芽孢，对抗生素不敏感，稳定益生菌的分类益生菌的分类-蜡样芽孢杆菌和地衣芽孢杆菌蜡样芽孢杆菌和地衣芽孢杆菌 1981年大连医科大学康白教授首先使用蜡样芽孢杆菌（菌株 DM423）研制成新型益生菌制剂-促菌生1986年解放军203医院吴铁林从正常待产妇女的阴道拭子分离培养出1 株无毒革兰氏阳性需氧芽孢杆菌，经中国科学院微生物研究所鉴定为地衣芽孢杆菌(Bacillus licheniformis)，即菌株BL20386作用特点：需氧性芽孢杆菌，生物耗氧，生物拮抗等作用 益生菌的分类益生菌的分类-布拉氏酵母菌布拉氏酵母菌 酵母菌（yeast）
18、是人类应用得最早的微生物，已经广泛地应用于面包和食品发酵、酿酒等作为益生菌药物使用的菌株目前仅有布拉氏酵母菌，国内临床上已经使用的酵母片是啤酒酵母菌的干燥菌体，为死菌，不属于益生菌的范畴 布拉氏酵母菌（Saccharomyces boulardii）是1923年由法国科学家Henri Boulard从印度尼西亚的荔枝和山竹中分离到的一种非致病的酵母菌布拉氏酵母菌布拉氏酵母菌-亿活（亿活（BioflorBioflor）-特点特点体积大，稳定性好体积大，稳定性好属于超高温酵母菌属于超高温酵母菌,耐酸、耐胆汁、耐碱等耐酸、耐胆汁、耐碱等,在体内在体内3737度度左右能生长繁殖左右能生长繁殖,存活率高
19、存活率高对抗生素天然耐药，可以和抗生素同时使用对抗生素天然耐药，可以和抗生素同时使用临床应用临床应用60余年，余年，100多个国家使用多个国家使用循证医学证据充分：效果确切、安全循证医学证据充分：效果确切、安全作用机制和药代动力学研究比较明确作用机制和药代动力学研究比较明确全球第一的益生菌全球第一的益生菌全球全球销量第一量第一(IMS data 2010)1、全球平均年销售量约6.6亿盒2、累计销售量接近300亿盒全球覆盖率最广：全球覆盖率最广：使用国家超过100个应用用时间最久：最久：迄今已有50年服用的患者人数最多服用的患者人数最多循循证医学医学证据第一据第一1、50多个临床研究，90多个
20、药学研究2、300 多种期刊,11项meta分析研究3、国际权威学术机构推荐（欧洲ESPGHAN/B级推荐、伊比利亚拉美（Iberic-American）、英国NICE推荐）全球第一的益生菌全球第一的益生菌干湿加热架固液分界水分子冷却器布拉氏酵母菌的冻干法定义:在冷冻状态下从活细胞中提取水分的过程（从固态直接到气态，无熔化过程）优点:保持了酵母的显微结构保持了酵母的显微结构 保持药理性质保持药理性质 保持活性保持活性非常高的可逆性非常高的可逆性 (快速复苏)Page 25药代动力学给药给药口服摄入分布分布活体通过胃肠道，不定植代谢代谢不被吸收，保持活性（3天）排泌排泌 经粪便排出（停药后药物清
21、除时间：5天）Page 26作用机理作用机理27/37布拉氏酵母菌布拉氏酵母菌-63 kDa蛋白磷酸酶蛋白磷酸酶120 kDa糖蛋白糖蛋白54 kDa糖蛋白糖蛋白肠腔内作用肠腔内作用:抗毒素作用抗毒素作用布拉氏酵母菌抑制引起水份分泌的毒素布拉氏酵母菌抑制引起水份分泌的毒素28/37肠腔内作用肠腔内作用:抗菌效果抗菌效果 MLC:Myosin light chain,TJ:Tight junction,MLCK:Myosin Light Chain Kinase,pMLC:phosphorylated MLC123布拉氏酵母菌布拉氏酵母菌保持上皮细胞间紧密连接保持上皮细胞间紧密连接 通过细胞壁甘
22、露聚糖直接吸附病原菌，通过细胞壁甘露聚糖直接吸附病原菌，减少对肠黏膜的侵袭减少对肠黏膜的侵袭 布拉氏酵母菌布拉氏酵母菌 病原菌侵袭病原菌侵袭TJMLCKMLC肠腔肠腔肠腔肠腔XpMLC病原体破坏病原体破坏紧密连接紧密连接布拉氏酵母菌布拉氏酵母菌1.Enterocyte,2.Intestinal lumen,3.Pathogens adhering to 4.Saccharomyces boulardii1.Dahan S et al.Infection and Immunity 2003;71(2):766-773,2.Gedek BR et al.Mycoses 1999;42(4):261
23、-264.29/37营养作用营养作用:增强免疫防御增强免疫防御提高免疫效应分子提高免疫效应分子sIgAsIgA分泌分泌.sIgA 布拉氏酵母菌布拉氏酵母菌 肠道免疫力肠道免疫力致病微生物致病菌致病菌减少减少 sIgA 布拉氏酵母菌布拉氏酵母菌增加增加 sIgA1.Buts JP et al.Digestive Diseases And Sciences.1990;35(2):251-256sIgA:Secretory Immunoglobulin A布拉氏酵母菌布拉氏酵母菌30/37营养作用营养作用:酶活性酶活性布拉氏酵母菌布拉氏酵母菌提高多胺类物质（精胺和亚精胺）提高多胺类物质（精胺和亚精胺
24、）浓度浓度增加增加 双糖酶类双糖酶类,氨肽酶类浓度氨肽酶类浓度病毒感染破坏未成熟的肠细胞1a减少双糖酶引发的渗透性腹泻1b病毒感染破坏肠腔内双糖聚集上皮细胞成熟和转化上皮细胞成熟和转化缓解渗透性腹泻缓解渗透性腹泻1.Buts JP et al.Gut.1999;45(1):89-96,2.Buts JP et al.Pediatric Research 1994;36(4):522-527有利于病毒性腹泻有利于病毒性腹泻急性腹泻抗生素相关性腹泻难辨梭菌性腹泻抗Hp感染慢性腹泻新生儿的应用其他儿科的应用Page 321.治疗儿童急性腹泻治疗儿童急性腹泻荟萃分析：布拉氏酵母菌治疗儿童急性腹泻目的目
25、的评价布拉氏酵母菌在治疗儿童急性腹泻方面的效用方法方法对筛选得到的5项项随机安慰剂对照试验进行荟萃分析受试者受试者619例受试者（儿童）对照组：n=310；治疗组：n=309Szajewska,et al.Aliment Pharmacol Ther,2007,25(3),257264结论结论1 1：亿活：亿活显著缩短腹泻持续时间显著缩短腹泻持续时间住院时间/天迁延性腹泻发生率75%25%结论结论2 2：亿活：亿活显著降低迁延性腹显著降低迁延性腹泻发生率泻发生率结论结论3 3：亿活：亿活缩短缩短住院时间住院时间n=44n=443-24个月急性腹泻患儿，随机分到治疗组（个月急性腹泻患儿，随机分到
26、治疗组（n=44，SB+ORS+营养支持）和对照组（营养支持）和对照组（n=44，ORS+营营养支持），疗程养支持），疗程6天，随访天，随访1个月个月P70%l克拉霉素的耐药率20%l阿莫西林的耐药率为2.7%1长期大量应用广谱抗生素，副作用增加，尤其是抗生素相关长期大量应用广谱抗生素，副作用增加，尤其是抗生素相关性腹泻的发生率很高。性腹泻的发生率很高。1.2005年-2006年由中华医学会消化病学分会幽门螺杆菌学组组织进行的全国Hp对抗生素耐药菌株流行病学调查结果荟萃分析：亿活联合三联疗法根除幽门螺杆菌治荟萃分析：亿活联合三联疗法根除幽门螺杆菌治疗的疗效观察疗的疗效观察共有共有5项随机对照试
27、验，研究了项随机对照试验，研究了1307名患者（名患者（90名儿童）名儿童）Page 48荟萃分析结果1结论结论1、布拉氏酵母菌显著提高了三联疗法对、布拉氏酵母菌显著提高了三联疗法对HP的清除率达的清除率达13%荟萃分析：亿活联合三联疗法根除幽门螺杆菌治荟萃分析：亿活联合三联疗法根除幽门螺杆菌治疗的疗效观察疗的疗效观察Page 49荟萃分析结果2结论结论2、布拉氏酵母菌显著降低、布拉氏酵母菌显著降低H.P清除治疗中消化道副作用的发生，尤其降低了清除治疗中消化道副作用的发生，尤其降低了抗生素相关性腹泻发生风险达抗生素相关性腹泻发生风险达53%53%荟萃分析：亿活联合三联疗法根除幽门螺杆菌治荟萃分
28、析：亿活联合三联疗法根除幽门螺杆菌治疗的疗效观察疗的疗效观察辅助三联疗法治疗辅助三联疗法治疗HPHP感染，布拉氏酵母菌可提高感染，布拉氏酵母菌可提高HPHP清除率，并降低治疗过程中的副作用，尤其是腹泻清除率，并降低治疗过程中的副作用，尤其是腹泻的发生率；的发生率；基于证据推荐布拉氏酵母菌联合传统三联疗法治疗基于证据推荐布拉氏酵母菌联合传统三联疗法治疗HPHP感染。感染。H.Szajewska,Alimentary Pharmacology and Therapeutics，2010；9:1069-1079荟萃分析：亿活联合三联疗法根除幽门螺杆菌治荟萃分析：亿活联合三联疗法根除幽门螺杆菌治疗的疗
29、效观察疗的疗效观察结论结论1 1：初生：初生3 3天的早产儿天的早产儿服用亿活服用亿活 耐受性好耐受性好研究对象研究对象：孕期28-32周、新出生3天的健康早产儿用药方案用药方案：治疗组(n=51)：亿活100mg/kg,bid,连续30天 对照组(n=36)：麦芽糊精主要结果主要结果：肠道耐受性好 显著提高双歧杆菌、乳酸杆菌菌落数，降低大肠杆菌菌落数，早产儿肠道微生态菌落结构接近母乳喂养新生儿Costalos et al.Early Human Development 2003;74:89-965.5.新生儿的应用新生儿的应用结论结论2 2：亿活：亿活 可快速、安全、有效减轻新生儿黄疸程度可
30、快速、安全、有效减轻新生儿黄疸程度对象对象：新出生2-27天的黄疸患儿用药方案用药方案：治疗组(n=60)：常规治疗基础上加用亿活125mg/kg,qd 对照组(n=60)：常规治疗主要结果主要结果：治疗后治疗组黄疸消退时间明显短于对照组；日均胆红素下降值亦明显高于对照组。P0.05P0.05P50的食物或饮料一起使用的食物或饮料一起使用 Page 55项 目亿活普通益生菌遗传物质传递可能性无有，特别是含肠球菌类制剂活菌通过胃酸存活率高，耐胃酸，耐氧，生存力强低，不耐胃酸，双歧杆菌不耐氧治疗的个体差异小较大制剂所含活菌数量50亿/包，很多较少，一般0.5亿/粒贮存室温大多28度低温保存保质期3年最长2年ESPGHAN推荐用于儿童急性腹泻未获推荐（鼠李糖乳杆菌除外）亿活与细菌类益生菌制剂比较谢谢！谢谢！