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1、抗组胺药 在皮肤科的应用 单晓峰目录1.药理2 体内代谢3 分类4 临床应用5 副作用6 注意事项简介1910年Dale等首先从霉菌麦角中取得组胺从而证实了它的存在，以后逐渐认识到组胺是引起变态反应，尤其是I型变态反应的主要物质之一，它存在于组织的肥大细胞和血液中的嗜碱性粒细胞颗粒中。组胺的释放导致了许多变应性皮肤病的发生，抗组胺药主要包括H1受体阻滞剂和H2受体阻滞剂，H1受体阻滞剂是治疗变应性皮肤病的主要药物之一,分为第一代和第二代H1受体阻滞剂组胺的药理作用组胺受体分布于多种组织，目前发现组胺受体（Histaminic Receptor,HR)有三种亚型，即H1型受体（H1R），H2型受
2、体（H2R），和H3型受体（H3R）。H1R主要主要分布于平滑肌和毛细血管壁,与变态反应性炎症有关。H2R主要分布于消化道分泌腺，血管平滑肌，肥大细胞及嗜硷性粒细胞中。与消化性溃疡及某些变态反应有关。H3R主要存在于中枢神经系统组胺能神经元末梢，其功能尚不明确。组胺的药理作用主要有（1）组胺能使小动脉小静脉及毛细血管明显扩张，血管通透性增加。（2）刺激H2受体引起胃液，唾液等外分泌腺分泌增多。（3）组胺刺激感觉神经终末H1受体发生疼痛或瘙痒，刺激自主神经节后纤维H1受体，释放儿茶酚胺或乙酰胆碱（4）刺激H1受体引起平滑肌收缩，刺激H2受体则引起平滑肌舒张。从临床方面看，组胺刺激H1受体使小血管
3、通透性增加。引起皮肤黏膜发红肿胀，因此可见红斑，风团。另外引起支气管和肠道平滑肌收缩，临床表现为哮喘和腹痛。抗组胺药的作用机理H1受体拮抗剂对H1受体具有高度选择性，在低浓度时能够竞争性阻滞组胺与其受体结合，从而显示出抗过敏作用，有些第二代抗组胺药在高浓度时还显示非竞争性抑制作用。大多数H1受体拮抗剂与H1受体结合是可逆的，但有些第二代抗组胺药与H1受体结合后不易分离抗组胺药可干扰炎性介质从肥大细胞，嗜硷性粒细胞释放，还可作用于白三烯，前列腺素。或产生抗血小板活化因子而抑制变态反应 体内代谢第一代抗组胺药在胃肠道吸收后15-30分钟发生作用，扑尔敏口服给药生物利用度只有静脉给药的60%，血清峰
4、浓度在1-3小时之间出现。大多数药物半衰期为3-6小时，但有些作用时间较长，如安太乐半衰期约20小时。肝脏是生物转化的主要部位，此类药物很少以原形从肾脏排出大多数第二代抗组胺药，如特非那定，阿斯咪唑等经细胞色素P450代谢，有些第二代抗组胺药则不经过细胞色素P450代谢，如米唑斯汀主要由体内葡醛酸化酶代谢。许多药物能影响肝脏细胞色素P450的活性从而提高原药的血浆浓度。咪唑类抗真菌药，大环内脂类药物等可抑制细胞色素P450的活性，引起抗组胺药的大量积累，特非那定和阿斯咪唑的积累可影响心脏复极化，甚至导致室性心律失常。特非那定和阿斯咪唑等抗组胺药。产生心脏毒性的机制与阻断心肌K离子通道，延长心肌
5、细胞的复极过程有关。阻断了K离子通道，抑制了K离子外流，可导致心肌细胞动作电位持续时间延长和复极化的延长。复极时间延长可使心肌细胞在动作电位之后易于产生除极活动，可产生折返，或引起末期复极的异常，从而导致多型性室性心动过速。如尖端扭转型室性心动过速。分类根据化学结构，起效速度，药代动力学特点，对H1受体选择性和镇静作用的有无，分为第一代受体拮抗剂和第二代受体拮抗剂，从1937年第一个抗组胺药开发至今，已有50余种H1受体阻滞剂在临床应用。第一代H1受体阻滞剂80年代以前开发的抗组胺药为第一代，第一代抗组胺药具有以下特点（1）中枢抑制作用，令患者产生嗜睡镇静作用。（2）H1受体选择性差，部分品种
6、还有较弱的抗胆碱能作用视力模糊，口干，心动过速，胃肠道反应 受体阻断及局麻作用如异丙嗪，可致低血压。（3）作用时间短须每天多次服药。上述副作用尤其是中枢抑制作用限制了其在临床上的应用。常用第一代抗组胺药1 氨烃醚类：苯海拉明、茶苯海明、氯马斯丁等2 烃胺类：氯苯那敏、非尼那敏等3 哌嗪类：羟嗪、美克洛嗪、去氯羟嗪等 4 乙二胺类：曲吡那敏、赛庚啶、美吡拉敏等5 吩噻嗪类：异丙嗪、异丁嗪等6 其他抗组胺药：酮替酚、多塞平、桂利嗪等苯海拉明(diphenhydramine)为最早的抗组胺药，口服易吸收。成人剂量25-50mg/次每天3-4次，儿童2-4mg/kg.d 本品抗组胺作用强，适用于各种湿
7、疹，荨麻疹，血管性水肿，与氨茶碱组成晕海宁，主要治疗晕车，晕船 主要的副作用有，嗜睡、口干、胃肠道刺激。偶有粒细胞减少氯马斯汀(clemastine)本药抗组胺作用强，是苯海拉明的数十倍，中枢抑制作用较弱，特点是强效、长效。一次口服维持12小时。具有明显的止痒效果，成人每次2mg，每日2次。适用于荨麻疹，湿疹，皮肤瘙痒症及虫咬皮炎。副作用轻微，偶有轻度嗜睡。食欲不振氯苯那敏(chlorpheniramine)抗组胺作用与苯海拉明相当，但嗜睡效应低于后者，故应用较广，也适用于儿童，成人口服剂量4-8mg/次；儿童0.35mg/kgd。分次服用，肌肉注射每次10mg，每日1-2次。适用于荨麻疹，湿
8、疹，药疹，皮肤瘙痒症及普通感冒。副作用较少，个别儿童应用后出现幻觉，不安等中枢兴奋症状。曲吡那敏(tripelennamine)又叫去敏灵、扑敏宁，抗组胺作用较苯海拉明强且持久。是成人荨麻疹、湿疹的常用药，其嗜睡作用较轻，但胃肠道刺激反应较大，可引起腹泻。成人口服25-50mg/次，2-3每日次。局部外用可配成0.5%的水溶液或2%的软膏，但有时可致局部过敏。，安太乐（hydroxyzine)又名羟嗪，具有肯定的抗组胺作用，其疗效在一般抗组胺药之上，并有弱的安定和嗜睡作用。对寒冷性荨麻疹，人工荨麻疹，胆碱能性荨麻疹，均有较好的疗效，对神经性皮炎，及皮肤瘙痒症也有很好的疗效。成人口服剂量25-5
9、0mg/次。每日3次。本药有致畸作用。禁用于孕妇及哺乳期妇女。去氯羟嗪（decloxizine)除了具有较强的抗组胺作用外，还有抗5-羟色胺及支气管扩张作用，作用持久。镇静的副作用较少，可用于急慢性荨麻疹，湿疹，皮肤划痕症，支气管哮喘的治疗。成人口服25-50mg/次，副作用有嗜睡，口干，及致畸作用。美克洛嗪（meclozine)抗组胺作用强于苯海拉明，作用持久，一次口服给药，作用可持续12-24小时。具有明显的抗晕抗振动作用，中枢作用较弱。不良反应有口干，乏力，嗜睡，及视力模糊。成人25-50mg/次。每日1-2次脑溢嗪（cinnarizine)又叫桂利嗪，具有抗组胺和钙通道阻滞作用，可扩张
10、脑血管，增加脑血流量和改善脑循环，尤其适用于老年人，除了各种皮肤黏膜的变态反应性疾病，尚可用于血管痉挛，微循环障碍等皮肤病如寒冷性多型红斑，冻疮，雷诺氏病。少数人有嗜睡，偶有胃肠道反应。成人口服25-50mg/次,每日3次。赛庚定（cyproheptadine)抗组胺作用是扑尔敏的5倍，并有抗5-羟色胺和抗胆碱作用，中枢镇静作用较弱。主要治疗急性荨麻疹尤其是寒冷性荨麻疹。并可用于寒冷性多型红斑，成人口服剂量2-4mg/次，每日2-4次。常见的副作用主要有嗜睡，头晕，口干，食欲减退。多塞平（doxepine)对H1受体的亲和力是苯海拉明的775倍，对H2受体的亲和力高于西米替丁。兼有抗胆碱作用。
11、对急慢性荨麻疹及老年瘙痒症均有独特疗效。嗜睡作用较强。成人25-50mg/次,每日2-3次酮替酚（ketotifen)本药能稳定肥大细胞膜，抑制组胺介质释放，并有H1受体的拮抗作用。抗组胺效应为氯苯那敏的10倍，同时兼有较弱的抗胆碱及抗5-羟色胺功能。主要用于急慢性荨麻疹，湿疹，皮肤瘙痒症和肥大细胞增多症。成人1mg/次，每日两次。第二代H1受体阻滞剂80年代以后开发出新一带抗组胺药即第二代抗组胺药，与第一代相比（1）其分子量大，有一条长的侧链，脂溶性差，不易透过血脑屏障中枢副反应小。（2）H1受体选择性强，（3）患者顺应性好，由于具有以上三项优点，第二代抗组胺药很快就占据了抗组胺药绝大部分市
12、场但是第二代抗组胺药中仍有一些药物如西替利嗪有中枢不良反应，阿斯咪唑，氮卓斯汀刺激食欲引起体重增加，特非那定，阿斯咪唑诱发心脏毒性反应。目前以进入临床应用的第二代抗组胺药主要有：特非那定，阿斯咪唑，阿伐斯丁，西替利嗪，氯雷他定，依波斯汀，曲普利定，咪唑斯汀，非索那定等特非那定（Terfenadine)商品名敏迪，是第一个合成的第二代抗组胺药，有较强H1R阻断作用，基本上无镇静，抗胆碱和抗5-HT作用，适用于急慢性荨麻疹，过敏性鼻炎等变态反应性疾病。80年代后期，陆续发现它对心脏有一定毒副作用，1997年美国开始禁用此药。阿斯咪唑(Astemizole)商品名息斯敏，是第二个合成的第二代抗组胺药
13、有10mg和3mg两种片剂，一般成人每日10mg，体重15kg的儿童，每日3mg.该药半衰期20小时-14天，约平均5天，因此，其作用时间相对较长，且在体内达到稳态须数天时间，不适用于迅速改变荨麻疹的症状阿斯咪唑（Astemizole)该药应用后陆续有发生心脏毒性的报告，但发生率远较特非那定低，且多发生于过量服用，肝功能不良，及同服咪唑类抗真菌药物和大环内酯类抗菌素患者，严格掌握适应症与禁忌症可避免。少数人服用后体重增加，可能与药物促进胃排空，增加食欲有关，长期服用者须适当节食。西替利嗪（Citerizine)本药为第一代抗组胺药安太乐的衍生物，是第二代抗组胺药中分子量最小的一种，可以渗透过血
14、脑屏障，但中枢抑制作用比母体显著减少。本药对H1R有高度选择，无抗5-HT和抗胆碱作用。有10mg片剂和1mg/ml水剂，成人每次一片，每日一次。适用于各型荨麻疹和异位性皮炎，尤其适用于寒冷性和压力性荨麻疹氯雷他定（Loratadine)该药对H1R选择阻断作用强，且有一定的稳定肥大细胞，抑制嗜酸性粒细胞趋化，控制变态反应后期的炎症反应，无中枢镇静和抗胆碱能作用，是一种起效快，作用强，安全性高，病人依从性好的新型抗组胺药。适用于各型荨麻疹，异位性皮炎，过敏性鼻炎及其他变应性皮肤粘膜病。非索那定（Fexofenadine)为特非那定衍生物，该药作用与氯雷他定相似，且安全性好，无特非那定和阿斯咪唑
15、可能出现的心脏毒性，不与肝药酶抑制剂（如咪唑类抗真菌药，大环内酯类抗生素）发生交叉药物反应，有60mg片剂，成人每日60mg bid.用于治疗慢性荨麻疹和过敏性鼻炎。咪唑斯汀（Mizolastine)该药口服吸收迅速，1小时起效生物利用度高达65%，远高于西替利嗪，氯雷他定。主要代谢途径是经肝脏的葡醛酸化酶，少部分经肝脏P450系统代谢，与酮康唑，红霉素类药极少有相互作用。适用于荨麻疹和其他变应瘙痒性皮肤病。12岁以上者，10mg qd，12岁以下者尚无应用经验，孕妇和哺乳期慎用。阿伐斯丁（Acrivastine)商品名新敏乐，可选择阻断H1R，抗组作用较强，而无镇静和抗胆碱副作用。8mg胶囊
16、，一般成人每次8mg，每日三次，口服吸收迅速，30分钟开始起效，作用维持12小时，适用于各型荨麻疹，缺点是服药次数多。抗组胺药的临床应用 H1受体阻滞剂在皮肤科主要用于治疗型变态反应性疾病，但也适用于-型变态反应有关的皮肤病1 治疗急性荨麻疹，慢性荨麻疹(安太乐、去氯羟嗪效果好）；冷性荨麻疹（赛庚定、安太乐）；日光性荨麻疹（扑尔敏、安太乐）；皮肤划痕征（安太乐，去氯羟嗪）。2.对接触性皮炎，尤其是急性期，有明显的止痒作用，但并不影响疾病的进程。3.对神经性皮炎，湿疹，脂溢性皮炎，扁平台藓，虫咬皮炎，食物过敏等所引起的瘙痒有较好的镇静止痒作用，对异位性皮炎患者使用H1受体拮抗剂，有较显著的缓解瘙
17、痒作用，并使皮损改善。有人应用西替利嗪治疗78例异位性皮炎病人，结果发现该药对对异位性皮炎有确切疗效，且剂量与疗效呈正比。4 可用于过敏性鼻炎，支气管哮喘的治疗5 常与解热镇痛药等配伍成复方制剂用于感冒的治疗。6 利用本类药物的中枢抑制作用可用作镇静、安眠药 副作用1 中枢作用2 心血管作用3 致畸作用4 抗胆碱作用5 其它 副作用1 中枢作用：第一代H1受体拮抗剂如苯海拉明，非那根，扑尔敏等具有脂溶性，能够透过血脑屏障，因而其突出的副作用是镇静作用。第二代抗组胺药的分子一般都较大，有一条长侧链，脂溶性差，不易透过血脑屏障，几无中枢镇经作用，但在大样本患者的观察中，西替利嗪的嗜睡率超过10%，
18、故FDA已把西替利嗪定为第一代抗组胺药2 心血管作用：自1986年以来，已有一些报道特非那定，阿斯咪唑等可引起心律失常。特非那定等蓄积在血清内会阻断心肌细胞K通道，延迟心肌复极化，导致QT间期延长和室性心律失常。1989年顾瑞金报道一名应用特非那定的妇女同时应用酮康唑而发生了严重的心脏并发症。卢中秋等（2001）报道了2例因服用抗组胺药引起的尖端扭转型室速两例，例1为53岁女性患者，服敏迪（特非那定）配伍酮康唑引起尖端扭转型室速，例2为23岁女性患者自服晕海宁（茶苯海明）100片（5g）引起严重型心律失常。受体阻滞剂致心律失常的作用常依剂量而增长 临床资料表明，特非那定60mg bid 阿斯咪
19、唑10mg qd 时，对心脏无明显毒性作用，或仅引起心电图上QT间期轻度延长，但是过量服用则会造成QT间期明显延长和严重心律失常。Peter等在特非那定和酮康唑药理学相互作用中指出：某些药物如环孢菌素，尼群地平和大环内酯类抗生素等药物，也倚赖肝脏P450酶系代谢，同时应用会产生竞争代谢，导致特非那定等原药浓度升高，而咪唑类抗真菌药如酮康唑则为细胞色素P450的抑制剂，合用时会干扰特非那定的代谢，使原药浓度升高。3 致畸作用：第一代抗组胺药应用时间长，长期的临床观察发现对孕妇是比较安全的，密歇根医学研究中心的一项研究表明：怀孕头三个月服用扑尔敏（B）与新生儿出生缺陷并无相关性。但哌嗪类如羟嗪（C
20、）、氯环力嗪（C）等可致动物畸胎，禁用于初期妊娠者。第二代抗组胺药由于临床应用时间短，致畸作用观察不充分，应用此类药物时要慎重。其中，西替利嗪和氯雷它定是仅有的被 FDA 定为B级的药物。1 4 抗胆碱作用：主要发生在第一代H1受体阻滞剂，第二代H1受体阻滞剂，发生口干的频率与安慰剂组无区别，胃肠作用可有胃部不适，恶心呕吐等，部分药物如赛庚啶，可引起食欲增加，长期应用会导致体重的增加。5 其它副作用：偶可引起药疹；个别药物可引起粒细胞减少及贫血；吩噻嗪类的异丙嗪可引起光敏性皮炎。注意事项 1 由于第一代及部分第二代抗组胺药有镇静嗜睡作用，故不适用于高空作业人员，及司机，机器操作员等须注意力高度集中的人员。因抗胆碱能受体而使瞳孔扩大，慎用于青光眼，（禁用赛庚啶）2 为避免心脏毒性的发生，在治疗变态反应性疾病时，应避免超量长期服用，避免与咪唑类抗真菌药，大环内酯类药物，以及抑制肝脏细胞色素酶P450系统的药物，慎用于原有心脏病特别是心律不齐的患者，和肝功能不良患者。3 抗组胺药与其他药物一样，也存在个体差异和耐药问题，因此要随时注意观察疗效，对那些用药期间疗效逐渐减弱和疗效反应低于常人的患者，要及时更换别种药物。