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1、第九章第九章 合成方法学合成方法学 逆合成法逆合成法 9.1 9.1 引引 言言 2020世纪世纪6060年代后期，以为代表的合成化学家推出年代后期，以为代表的合成化学家推出了逆合成（了逆合成（retrosynthesisretrosynthesis）的概念。他从设计方法）的概念。他从设计方法学的角度将有机合成涉及的所谓学的角度将有机合成涉及的所谓“建筑艺术建筑艺术”与逻辑与逻辑推理很好地结合起来，同时吸收了计算机程序设计的推理很好地结合起来，同时吸收了计算机程序设计的思维方法，形成了自成体系、有一定规律可循的有机思维方法，形成了自成体系、有一定规律可循的有机合成方法学，是对化学的又一巨大贡献
2、。合成方法学，是对化学的又一巨大贡献。CoreyCorey的有机的有机合成设计原理提供了一种规范和系统化的有机合成实合成设计原理提供了一种规范和系统化的有机合成实践活动，具有相当大的影响力，践活动，具有相当大的影响力，CoreyCorey也因此获得了也因此获得了19901990年的诺贝尔化学奖。年的诺贝尔化学奖。l和是二十世纪最伟大的两个有机化学家。复杂化合物的合成绝对不是轻松的和是二十世纪最伟大的两个有机化学家。复杂化合物的合成绝对不是轻松的活，官能团的保护，活化，区域选择，立体选择，都是极其头痛的活。重复活，官能团的保护，活化，区域选择，立体选择，都是极其头痛的活。重复文献都能搞得人焦头烂
3、额。文献都能搞得人焦头烂额。l 全合成是有机化学整个学科的精华所在，一切的工作都是为了制造对人全合成是有机化学整个学科的精华所在，一切的工作都是为了制造对人类有用的，天然无法大量提供的化合物。类有用的，天然无法大量提供的化合物。l 的重要贡献是合成子分析，新合成反应，以及合成重要的天然产物。的重要贡献是合成子分析，新合成反应，以及合成重要的天然产物。l19591959年年3131岁的岁的CoreyCorey在在IllionisIllionis大学得到了教授职位。他的活力和智慧使他大学得到了教授职位。他的活力和智慧使他成为和一样的全合成大师。并且二十年两人如同双星一起照耀着全合成这个成为和一样的
4、全合成大师。并且二十年两人如同双星一起照耀着全合成这个领域的广阔宇宙。领域的广阔宇宙。ll 他对于全合成的创新是，逆合成分析和新合成方法。他对于全合成的创新是，逆合成分析和新合成方法。从那时候到他获得从那时候到他获得19901990年诺年诺贝尔奖，他合成了上百种化合物。和同时代的其他化学家一起，到贝尔奖，他合成了上百种化合物。和同时代的其他化学家一起，到19901990年人们已经年人们已经征服了一些结构：前列腺素，多醚，生物碱，征服了一些结构：前列腺素，多醚，生物碱，B-B-内酰胺（重要的抗生素），大环内内酰胺（重要的抗生素），大环内酯（另外一种重要抗生素），海葵毒素，卟啉等等。酯（另外一种重
5、要抗生素），海葵毒素，卟啉等等。l 前面提到过的一大贡献是逆合成分析。前面提到过的一大贡献是逆合成分析。长叶松萜烯长叶松萜烯(longifolene)(longifolene)的全发表于的全发表于19611961年，是的使用这一新的方法的处女作。该物质是个多环化合物，在双环年，是的使用这一新的方法的处女作。该物质是个多环化合物，在双环2,2,12,2,1庚烷骨架上的两个非桥头碳原子又连了一个环。合成是从萘骨架庚烷骨架上的两个非桥头碳原子又连了一个环。合成是从萘骨架#开始的。保护羰开始的。保护羰基后基后wittigwittig反应，反应，OsO4OsO4氧化氧化,pinacol,pinacol片
6、呐醇重排后就得到了扩环产物，及生成了那片呐醇重排后就得到了扩环产物，及生成了那个双环个双环2,2,12,2,1庚烷骨架外的七员环。形成骨架的一步是分子内麦克尔加成。庚烷骨架外的七员环。形成骨架的一步是分子内麦克尔加成。l 据说海葵毒素的毒性大约可以排名前十。无论其结构测定还是全合成都是极大的挑据说海葵毒素的毒性大约可以排名前十。无论其结构测定还是全合成都是极大的挑战，因为它有战，因为它有6464个手性中心，一百多个碳，几十个官能团。合成并非从基本原料开个手性中心，一百多个碳，几十个官能团。合成并非从基本原料开始始,就是说不是我们出题老师经常给的就是说不是我们出题老师经常给的4 4个碳以下啊，甲
7、苯啦，手性中心和骨架在基个碳以下啊，甲苯啦，手性中心和骨架在基本原料中就已经带有了。思想仍然是先合成片断，然后用恰当的方法对接本原料中就已经带有了。思想仍然是先合成片断，然后用恰当的方法对接-这么这么多碳和手性中心的玩意谁敢慢慢接上来。多碳和手性中心的玩意谁敢慢慢接上来。很多碳碳键都是用很多碳碳键都是用wittigwittig反应然后氢化反应然后氢化得到的。还有一些铂系元素的催化反应。得到的。还有一些铂系元素的催化反应。l 漂亮，简单的解决复杂化合物的能力恐怕是别人难以企及的。解决困难越是漂亮，简单的解决复杂化合物的能力恐怕是别人难以企及的。解决困难越是轻描淡写越是需要实力。如同当年公瑾谈笑间
8、樯橹灰飞烟灭是何等的潇洒。而轻描淡写越是需要实力。如同当年公瑾谈笑间樯橹灰飞烟灭是何等的潇洒。而平淡的文字比起声嘶力竭的大喊，有时候感情更深沉，比如金老先生在平淡的文字比起声嘶力竭的大喊，有时候感情更深沉，比如金老先生在倚天倚天屠龙记屠龙记结尾的一句结尾的一句“只因为我那时候还不明白只因为我那时候还不明白”藏着多少伤心的故事。藏着多少伤心的故事。l 银杏毒素银杏毒素B B，顾名思义是从银杏树上提取出来的，是一个很让人头晕的家伙。，顾名思义是从银杏树上提取出来的，是一个很让人头晕的家伙。特点在于看上去小，紧凑而非常奇特的碳骨架上高度官能团化，还有自然界很特点在于看上去小，紧凑而非常奇特的碳骨架上
9、高度官能团化，还有自然界很少出现的叔，少出现的叔，1111个手性中心，其中两个是季碳，六个五员环。这个家伙上非手个手性中心，其中两个是季碳，六个五员环。这个家伙上非手性碳没几个，才性碳没几个，才8 8个而已，其中个而已，其中4 4个被叔丁基占了。骨架小而奇特，官能团和手个被叔丁基占了。骨架小而奇特，官能团和手性中心太多，无疑是有机合成的天敌。性中心太多，无疑是有机合成的天敌。CoreyCorey在在19881988年解决了其全合成。路线从年解决了其全合成。路线从环戊酮的和保护一个醛基的乙二醛的缩合开始，经过几步得到一个螺环化合物环戊酮的和保护一个醛基的乙二醛的缩合开始，经过几步得到一个螺环化合
10、物（其中用了几次不常用试剂，例如原甲酸季戊三醇酯衍生物和金属有机试剂）。（其中用了几次不常用试剂，例如原甲酸季戊三醇酯衍生物和金属有机试剂）。双环化合物用草酰氯关环，构造了一个三环化合物。然后是一个双环化合物用草酰氯关环，构造了一个三环化合物。然后是一个2+22+2烯和酮的烯和酮的环加成得到第四个环，过氧酸氧化羰基。几次官能团变换以后用特殊试剂环加成得到第四个环，过氧酸氧化羰基。几次官能团变换以后用特殊试剂(一个一个环氧化物，但是骨架上有个氮，没见过这种玩意）形成第五个环，该环其实就环氧化物，但是骨架上有个氮，没见过这种玩意）形成第五个环，该环其实就是用氧搭了个桥。最后一个环是用过氧酸氧化双键
11、得到的环氧化物开环生成。是用氧搭了个桥。最后一个环是用过氧酸氧化双键得到的环氧化物开环生成。9.2 9.2 逆合成法原理和基本概念逆合成法原理和基本概念 9.2.1.9.2.1.逆合成法原理逆合成法原理 逆向合成推理示意图：逆向合成推理示意图：目标分子目标分子（靶分子）（靶分子）中间体中间体1 1中间体中间体n n起始原料起始原料结构变换结构变换反反 应应结构变换结构变换结构变换结构变换反反 应应反反 应应 2 2原料：原料：市场上易购得的合成靶分子的较简单的有机化合物。市场上易购得的合成靶分子的较简单的有机化合物。广义的原料还可将多步合成中前一反应的产物（中间体广义的原料还可将多步合成中前一
12、反应的产物（中间体n n）视为）视为后一步合成后一步合成(中间体中间体n n1 1)反应的原料。反应的原料。1 1靶分子：靶分子：即目标分子（即目标分子（TMTM），凡所需合成的目标分子），凡所需合成的目标分子均称为靶分子。靶分子或是最终产物，或是合成中的某一中间均称为靶分子。靶分子或是最终产物，或是合成中的某一中间体。在逆合成分析中，可以将前一步结构变换的中间体视为后体。在逆合成分析中，可以将前一步结构变换的中间体视为后一步结构变换的靶分子（变换靶分子）。一步结构变换的靶分子（变换靶分子）。3 3中间体：中间体：合成靶分子所需的前体化合物，亦即市场上难以购合成靶分子所需的前体化合物，亦即市场
13、上难以购得的需自行合成的有机化合物。得的需自行合成的有机化合物。9.2.2.9.2.2.逆合成法基本概念逆合成法基本概念 4 4结构变换：结构变换：逆合成方向上的结构变化称为结构变换。逆合成方向上的结构变化称为结构变换。为了区别于用为了区别于用“”表示的正常的合成方向，常用表示的正常的合成方向，常用“”表示逆合成分析的结构变换过程。表示逆合成分析的结构变换过程。5.5.合成元（合成元（synthonsynthon）与合成等效剂）与合成等效剂:合成元合成元逆合成分析中目标分子转化所得的结构单元。逆合成分析中目标分子转化所得的结构单元。合成等效剂合成等效剂与合成元相对应的具有等同功能的稳定化合与合
14、成元相对应的具有等同功能的稳定化合 物。物。表表9.1 9.1 合成元和合成等效剂的几个实例合成元和合成等效剂的几个实例 示例示例目标分子目标分子合成元合成元合成等效剂合成等效剂转化的依据转化的依据1 1酮与格氏试剂的反应酮与格氏试剂的反应2 2偶姻反应（酮醇缩合）偶姻反应（酮醇缩合）3 3Diels-AlderDiels-Alder反应反应 合成元的类型：合成元的类型：（1 1）a a型型合成元合成元:具有亲电性或能接受电子的合成元具有亲电性或能接受电子的合成元碳正离子合成元碳正离子合成元 （2 2）d d型型合成元合成元:具有亲核性或能给出电子的合成元具有亲核性或能给出电子的合成元碳负离子
15、合成元碳负离子合成元 （3 3）r r型型合成元合成元:自由基合成元自由基合成元 （4 4）e e型型合成元合成元:中性分子合成元中性分子合成元 合成元与合成等效剂是两个不同的概念，但二者有互相联系。在例合成元与合成等效剂是两个不同的概念，但二者有互相联系。在例3 3情况下，二者指的是同一种化合物。情况下，二者指的是同一种化合物。6 6结构变换的主要类型结构变换的主要类型改变靶分子碳骨架的结构变换改变靶分子碳骨架的结构变换不改变靶分子碳骨架的结构变换不改变靶分子碳骨架的结构变换 FGIFGIFGAFGAFGRFGRdisdisconconrearrrearr改变靶分子碳骨架的结构变换：改变靶分
16、子碳骨架的结构变换：（1 1）逆向切断）逆向切断切断化学键的方法切断化学键的方法,把靶分子骨架拆分为两个或两个以把靶分子骨架拆分为两个或两个以上的合成元，以此来简化目标分子的一种结构变换方法上的合成元，以此来简化目标分子的一种结构变换方法（3 3）逆向重排）逆向重排 按某一重排反应的反方向把目标分子拆开或重新按某一重排反应的反方向把目标分子拆开或重新 组装，以此来简化目标分子。组装，以此来简化目标分子。（2 2）逆向连接）逆向连接把目标分子中两个适当的碳原子连接起来，使之形成新把目标分子中两个适当的碳原子连接起来，使之形成新的化学键，获得便于进一步拆分的合成元。的化学键，获得便于进一步拆分的合
17、成元。不改变靶分子碳骨架的结构变换：不改变靶分子碳骨架的结构变换：（1 1）逆向官能团互换）逆向官能团互换 （FGI)FGI)（2 2）逆向官能团添加）逆向官能团添加 （FGA)FGA)（2 2）逆向官能团除去）逆向官能团除去 （FGR)FGR)官能团转化的主要目的是：官能团转化的主要目的是：使目标分子变换成一种更易合成的前体化合物或易得的原料；使目标分子变换成一种更易合成的前体化合物或易得的原料；为为作作逆逆向向的的切切断断、连连接接或或重重排排等等逆逆合合成成分分析析，首首先先须须经经过过官官能能团团转转化化把目标分子变换成必要的形式；把目标分子变换成必要的形式；添添加加导导向向基基如如活
18、活化化基基、钝钝化化基基、阻阻断断基基和和保保护护基基等等，以以提提高高化化学学、区区域或立体选择性。域或立体选择性。总总之之，逆逆合合成成分分析析就就是是通通过过以以上上三三种种骨骨架架转转化化和和三三种种官官能能团团转转化化而而实实现的。现的。7 7逆合成元（逆合成元（ertronertron）在在对对目目标标分分子子进进行行逆逆合合成成转转化化时时，要要求求目目标标分分子子中中存存在在某某些些必必要要的的结结构构单单元元.只只有有这这种种结结构构单单元元存存在在时时才才能能进进行行有有效效的的逆逆合合成成转转化化，逆逆合合成成元是逆合成分析中进行某一结构变换所必要的结构单元。元是逆合成分
19、析中进行某一结构变换所必要的结构单元。8.8.合成树合成树 为为合合成成目目标标分分子子设设计计的的多多条条相相互互关关联联或或相相互互独独立立的的逆逆合合成成路路线线的的平平面面展展示示图图，犹如一株倒长的树，该图像就称为合成树。犹如一株倒长的树，该图像就称为合成树。合成树的树根即为目标分子（合成树的树根即为目标分子（TM)TM)；每一条枝干的末梢即为每一条逆合；每一条枝干的末梢即为每一条逆合成路线的起始原料。成路线的起始原料。9.3 9.3 逆合成分析中的结构变换技巧逆合成分析中的结构变换技巧 9.3.1.9.3.1.优先考虑骨架的形成优先考虑骨架的形成 分分子子骨骨架架的的形形成成是是设
20、设计计合合成成路路线线的的核核心心，因因此此在在逆逆合合成成分分析析的的结结构构变变换换中中，应应尽尽可可能能优优先先考考虑虑碳碳碳碳键键形形成成（升升级级反反应应）的的逆逆向向结结构构变变换换，亦即优先考虑亦即优先考虑“disdis”。例例1 1：骨骨架架的的形形成成往往往往离离不不开开官官能能团团的的协协同同作作用用，因因为为碳碳-碳碳键键形形成成的的位位置置往往往往就就在在官官能能团团所所在在的的或或受受官官能能团团影影响响的的邻邻近近部部位位上上。因因此此，要要形形成成碳碳-碳碳键键，必须考虑在目标分子官能团附近的适当位置上拆卸目标分子。必须考虑在目标分子官能团附近的适当位置上拆卸目标
21、分子。9.3.2 9.3.2 碳杂原子键先拆碳杂原子键先拆 连连接接杂杂原原子子（如如O O、N N、S S等等）的的化化学学键键往往往往是是不不稳稳定定的的，而而且且在在合合成成过过程程中中既既容容易易连连接接，也也容容易易断断裂裂，因因此此在在合合成成复复杂杂分分子子时时，将将碳碳杂杂原原子子之之间间的的键键留留在在最最后后几几步步形形成成，是是比比较较有有利利的的。这这样样做做，一一方方面面可可以以避避免免早早期期反反应应对对这这个个键键的的侵侵袭袭，另另一一方方面面又又可可以以选选择择温温和和的的反反应应条条件件来来连连接接，避避免免在在后后期期反反应应中中，伤伤害害已已引引入入的的官
22、官能能团团。故故优优先先切切断断目目标标分分子子中中的碳杂原子键对合成路线是有利的。的碳杂原子键对合成路线是有利的。例例2 2：合成：合成：例例3 3：TM3逆合成分析：逆合成分析：合成：合成：例例4 4：逆合成分析逆合成分析例例5 5：逆合成分析：逆合成分析合成：合成：9.3.3 9.3.3 优先在官能团处切断优先在官能团处切断 官官能能团团是是分分子子中中最最活活跃跃的的部部位位，也也是是键键容容易易连连接接的的地地方方。在在逆逆合合成成分分析析中，应优先考虑官能团处的切断。中，应优先考虑官能团处的切断。合成：合成：例例6 6：逆合成分析：逆合成分析合成：合成：例例7 7：逆合成分析：逆合
23、成分析9.3.4 9.3.4 添加辅助官能团后再切断添加辅助官能团后再切断有有些些化化合合物物直直接接拿拿来来切切断断比比较较困困难难，此此时时如如果果在在某某一一部部位位添添加加某某种种官官能能团团，问问题题就就会会得得到到解解决决。但但在在添添加加辅辅助助官官能能团团时时应应确确认认它它又又是是易易被被除除去去的的，否则不能添加。否则不能添加。脂脂 例例8 8：逆合成分析逆合成分析合成：合成：合成：合成：例例9 9：逆合成分析逆合成分析合成：合成：例例1010：逆合成分析逆合成分析合成：合成：例例1111：逆合成分析逆合成分析合成：合成：例例1212：逆合成分析逆合成分析 9.3.5 9.
24、3.5 链分支处优先拆开链分支处优先拆开 目标分子中支化度较高的部位，目标分子中支化度较高的部位，常常是由一些碳碳成键反应造成常常是由一些碳碳成键反应造成的。优先拆开目标分子中支化度较的。优先拆开目标分子中支化度较高部位的碳链，有助于快速简捷地高部位的碳链，有助于快速简捷地简化目标分子。简化目标分子。例例1313：逆合成分析逆合成分析在在a a和和b b处处拆拆开开，均均最最靠靠近近官官能能团团，但但a a处处最最靠靠近近支支化化度度较较高高的的部部位位，故故选择选择a a处拆开。处拆开。TM13TM13合成：合成：合成：合成：例例1414：逆合成分析逆合成分析合成：合成：9.3.6 9.3.
25、6 分子对称性的利用分子对称性的利用 有有些些目目标标分分子子包包含含或或隐隐含含着着对对称称结结构构，恰恰当当地地利利用用这这种种结结构构上上的的对对称称性性可以使合成路线大为简化。可以使合成路线大为简化。例例1515：逆合成分析：逆合成分析：合成：合成：例例1616：逆合成分析逆合成分析 此此分分子子表表面面上上并并无无对对称称性性，但但是是经经适适当当的的结结构构变变换换或或回回推推就就可可以以找找到到分分子子的对称性，即目标分子存在潜在的分子对称性。的对称性，即目标分子存在潜在的分子对称性。合成：合成：例例1717：逆合成分析逆合成分析武兹反应9.4 9.4 几种重要化合物的合成路线设
26、计几种重要化合物的合成路线设计 9.4.1 9.4.1 单官能团化合物单官能团化合物 将将目目标标分分子子通通过过结结构构变变换换的的逆逆合合成成分分析析，变变换换为为结结构构较较为为简简单单的的合合成成前前体体，必必须须将将目目标标分分子子的的结结构构进进行行适适当当的的拆拆开开分分子子的的拆拆开开，也也就就是是将将目目标标分分子子中中的的某某些些化化学学键键进进行行切切断断。根根据据拆拆开开的的化化学学键键的的相相对对位位置置，单单官官能团化合物的切断可分为：能团化合物的切断可分为：-切断、切断、-切断和切断和切断等数种方式：切断等数种方式：合成：合成：例例1818：逆合成分析逆合成分析
27、9.4.1.1 9.4.1.1 醇的合成路线设计醇的合成路线设计 合合成成醇醇最最常常用用、最最有有效效的的方方法法是是利利用用格格氏氏试试剂剂和和羰羰基基化化合合物物的的反反应应，但切断的方式要视目标分子的结构而定。但切断的方式要视目标分子的结构而定。合成：合成：例例1919：逆合成分析逆合成分析合成：合成：例例2020：逆合成分析逆合成分析TM20TM20合成：合成：例例2121：逆合成分析逆合成分析 9.4.1.2 9.4.1.2 胺的切断及合成路线设计胺的切断及合成路线设计 合合成成胺胺最最常常用用的的方方法法是是用用卤卤代代烃烃与与氨氨作作用用，但但这这一一反反应应最最大大的的缺缺点
28、点是是产产物物为为混混合合物物，不不利利于于高高产产率率的的有有机机合合成成要要求求。所所以以，通通常常用用还还原原腈腈、硝硝基基化化合合物物来来制制备备伯胺，用伯胺与酰卤、醛或酮反应然后再还原制备仲胺和叔胺。伯胺，用伯胺与酰卤、醛或酮反应然后再还原制备仲胺和叔胺。合成：合成：例例2222：逆合成分析逆合成分析合成：合成：例例2323：逆合成分析逆合成分析合成：合成：例例2424：逆合成分析逆合成分析 在在a a方方案案中中，要要保保证证格格氏氏试试剂剂对对，-不不饱饱和和酮酮的的1,4-1,4-加加成成，需需用用亚亚铜铜盐盐催催化化；在在b b方方案案中中巧巧妙妙利利用用了了，-不不饱饱和和
29、酮酮在在还还原原氨氨化化反反应应中中酮酮基基的的氨化与烯键催化氢化的同步性，使合成路线大为简化。氨化与烯键催化氢化的同步性，使合成路线大为简化。9.4.1.3 9.4.1.3 羧酸的合成羧酸的合成 羧羧酸酸也也是是一一类类重重要要的的有有机机物物，有有了了羧羧酸酸，羧羧酸酸衍衍生生物物就就很很容容易易制制备备。羧羧酸酸的的合合成成除除了了先先回回推推到到醇醇再再切切断断的的路路线线外外，还还有有两两种种方方法法可可利利用用：一一种种是是利利用用格格氏氏试试剂剂与与二二氧氧化化碳碳反反应应制制备备羧羧酸酸，另另一一种种是是利利用用丙丙二二酸酸二二乙乙酯酯与与卤卤代代烃烃反应制备羧酸。反应制备羧酸
30、。例例2525：逆合成分析逆合成分析TM.25TM.25合成：合成：9.4.2 9.4.2 双官能团化合物双官能团化合物 根根据据两两个个官官能能团团的的相相对对位位置置，双双官官能能团团化化合合物物主主要要包包括括1,2-1,2-、1,3-1,3-、1,4-1,4-、1,5-1,5-、1,6-1,6-二官能团等化合物。二官能团等化合物。合成：合成：例例2626：逆合成分析逆合成分析9.4.2.1 1,2-9.4.2.1 1,2-二官能团化合物二官能团化合物1 11,2-1,2-二醇二醇 1,2-二醇类化合物通常用烯烃氧化来制备，故切断时1,2-二醇先回推到烯烃再进行切断。如果是对称的1,2-
31、二醇，则利用两分子酮的还原偶合直接制得，偶合剂是Mg-Hg-TiCl4。2.-2.-羟基酮羟基酮-羟羟基基酮酮是是利利用用醛醛、酮酮与与炔炔钠钠的的亲亲核核加加成成反反应应，然然后后在在叁叁键键上上催催化化水水合合制得。所以制得。所以-羟基酮的切断方式如下：羟基酮的切断方式如下：例例2727：逆合成分析逆合成分析合成：合成：3.-3.-羟基酸羟基酸 -羟羟基基酸酸一一般般可可利利用用醛醛、酮酮与与氢氢氰氰酸酸的的亲亲核核加加成成产产物物的的水水解解获获得得的的。其其逆合成思路为：逆合成思路为：例例2828：逆合成分析逆合成分析合成：合成：例例2929：逆合成分析逆合成分析合成：合成：9.4.2
32、.2 1,3-9.4.2.2 1,3-二官能团化合物二官能团化合物 1 1-羟基羰基化合物和羟基羰基化合物和,-,-不饱和羰基化合物不饱和羰基化合物 -羟基羰基化合物属于一种1,3-二官能团化合物，由于它很易脱水生成,-不饱和羰基化合物,所以在此将二者的合成放在一起讨论。-羟基羰基化合物是醇醛（酮）缩合反应的产物，所以切断-羟基羰基化合物的依据是醇醛（酮）缩合反应。例例3030：逆合成分析逆合成分析合成：合成：例例3131：逆合成分析逆合成分析合成：合成：此此外外，-羟羟基基羰羰基基化化合合物物还还可可以以利利用用KnoevenagelKnoevenagel反反应应、ReformatskyRe
33、formatsky反反应应、PerkinPerkin反反应应、Claisen-SchmidtClaisen-Schmidt反反应应、DoebnerDoebner反反应应、CopeCope反反应应等等来来合合成成。这这些些反反应应同同时时也也是是,-,-不不饱饱和和羰羰基基化化合合物物的的切切断断依依据据。合合成成,-,-不饱和羰基化合物的反应归纳如下：不饱和羰基化合物的反应归纳如下：那么，那么，,-,-不饱和羰基化合物的的切断就可归纳为：不饱和羰基化合物的的切断就可归纳为：例例3232：逆合成分析逆合成分析合成：合成：例例3333：逆合成分析逆合成分析合成：合成：2 2 1,3-1,3-二羰基
34、化合物二羰基化合物 ClaisenClaisen缩缩合合反反应应是是切切断断1,3-1,3-二二羰羰基基化化合合物物的的依依据据。ClaisenClaisen缩缩合合反反应应包包括括ClaisenClaisen酯酯缩缩合合、酮酮酯酯缩缩合合、腈腈酯酯缩缩合合等等，这这些些缩缩合合分分别别得得到到结结构构式式略略有有差差异异的的化化合合物物，但但最最终终都都能能生生成成1,3-1,3-二二羰羰基基化化合合物物，因因此此目目标标化化合合物物可可切切断断为酰基化合物和为酰基化合物和-氢试剂两种合成等效剂氢试剂两种合成等效剂：酰化试剂有：酰化试剂有：提供提供-氢的试剂有醛、酮、酯、腈。氢的试剂有醛、酮
35、、酯、腈。例例3434：逆合成分析逆合成分析合成：合成：例例3535：逆合成分析逆合成分析合成：合成：例例3636：逆合成分析逆合成分析合成：合成：例例3737：逆合成分析逆合成分析合成：合成：例例3838：逆合成分析逆合成分析合成：合成：9.4.2.3 1,5-9.4.2.3 1,5-二羰基化合物二羰基化合物 MichealMicheal加成反应是合成加成反应是合成1,5-1,5-二羰基化合物的重要反应。它是活泼亚甲基化二羰基化合物的重要反应。它是活泼亚甲基化合物（合物（CHCH2 2XYXY）与）与,-,-不饱和羰基化合物在碱性催化剂作用下的不饱和羰基化合物在碱性催化剂作用下的1,4-1,
36、4-亲核加亲核加成反应。其中活泼亚甲基化合物是成反应。其中活泼亚甲基化合物是MichealMicheal加成的给予体，包括丙二酸酯、氰加成的给予体，包括丙二酸酯、氰乙酸酯、乙酰乙酸酯、羧酸酯、酮、腈、脂肪族硝基化合物等。乙酸酯、乙酰乙酸酯、羧酸酯、酮、腈、脂肪族硝基化合物等。,-,-不饱不饱和羰基化合物是和羰基化合物是MichealMicheal加成的受体，包括加成的受体，包括,-,-不饱和醛、酮、酰胺、腈和不饱和醛、酮、酰胺、腈和硝基化合物等。因此硝基化合物等。因此1,5-1,5-二羰基化合物的切断方式如下：二羰基化合物的切断方式如下：例例3939：逆合成分析逆合成分析合成：合成：例例404
37、0：逆合成分析逆合成分析合成：合成：a a法：法：B B法：法：例例4141：逆合成分析逆合成分析合成：合成：9.4.2.4 1,4-9.4.2.4 1,4-二官能团化合物二官能团化合物 1,4-1,4-二二官官能能团团化化合合物物包包括括-羟羟基基羰羰基基化化合合物物、1,4-1,4-二二羰羰基基化化合合物物等等。下下面举例说明此类化合物的逆合成方法。面举例说明此类化合物的逆合成方法。1 1 1,4-1,4-二羰基化合物二羰基化合物 切切断断后后得得到到A A、B B两两个个合合成成元元，A A属属于于正正常常的的亲亲核核性性合合成成元元，它它的的合合成成等等效效剂剂是是含含-氢氢的的醛醛或
38、或酮酮，而而B B却却是是一一个个不不合合逻逻辑辑的的反反常常的的亲亲电电合合成成元元。然然而而，这这种种反反常常的的合合成成元元确确能能找找到到相相应应的的合合成成等等效效剂剂-卤卤代代羰羰基基化化合合物物（-卤卤代代酮酮、酸酸、酯酯），因因为为在在卤卤原原子子和和羰羰基基的的共共同同作作用用下下-碳碳带带了了部部分分正正电电荷荷，使使之之成成为为好好的的亲亲电电试试剂剂。然然而而必必须须指指出出，-卤卤代代酮酮（酸酸、酯酯）的的-氢氢的的酸酸性性也也较较大大，因因而而它它也也是是好好的的亲亲核核试试剂剂。因因此此在在1,4-1,4-二二羰羰基基化化合合物物的的合合成成时时，使使用用活活泼泼
39、性性比比-卤卤代代酮酮（酸酸、酯酯）更更大大的的亲亲核核试试剂剂来来控控制制反反应应的的取取向向是至关重要的。是至关重要的。例例4242：逆合成分析逆合成分析合成：合成：例例4343：逆合成分析逆合成分析合成：合成：2 2 -羟基羰基化合物羟基羰基化合物例例4444：逆合成分析逆合成分析合成：合成：9.4.2.5 1,69.4.2.5 1,6二羰基化合物二羰基化合物 1,6-1,6-二二羰羰基基化化合合物物可可以以由由环环己己烯烯及及其其衍衍生生物物氧氧化化制制备备，而而环环己己烯烯及及其其衍衍生生物物又又是是Diels-AlderDiels-Alder反反应应的的产产物物，很很容容易易获获得
40、得。因因此此，1,6-1,6-二二羰羰基基化化合合物物的切断策略是重接法。例如：的切断策略是重接法。例如：此此外外，MichealMicheal加加成成反反应应、Baeyer-VillgerBaeyer-Villger反反应应也也是是1,6-1,6-二二羰羰基基化化合合物物的的合成依据。合成依据。例例4545：逆合成分析逆合成分析合成：合成：例例4545：逆合成分析逆合成分析合成：合成：综合练习综合练习l例例1.1.少于少于3C3C的原料合成的原料合成答案：答案：工业上，即用乙工业上，即用乙炔，丙酮，炔，丙酮，KOHKOH在高温高压下直在高温高压下直接反应。接反应。l用少于用少于4C4C的原料
41、合成的原料合成例例2 2逆分析格氏格氏试剂试剂准备准备注意注意;合成l用苯和少于用苯和少于4C4C的原料合成的原料合成例例3 3例例4 4。由少于由少于5C5C的原料合成的原料合成逆合成分析逆合成分析例例5 5。由少于由少于5C5C的原料合成的原料合成14例例6 6。由少于由少于5C5C的原料合成的原料合成l例例7 7。用苯和少于用苯和少于3C3C的原料合成的原料合成合成合成l例例8 8。用丙二酸二乙酯、丙烯氰和合成用丙二酸二乙酯、丙烯氰和合成l例例9 9。完成下列转化。完成下列转化 l例例1010。由丙烯酸甲酯、丙二酸二乙酯和不超过。由丙烯酸甲酯、丙二酸二乙酯和不超过5 5个碳的原个碳的原料和试剂合成料和试剂合成 l例例1111。由丙二酸二乙酯何不超过三个碳的原料由丙二酸二乙酯何不超过三个碳的原料合成合成5-5-甲基甲基1,3-1,3-环己二酮环己二酮用逆分析方法合成下列化合物用逆分析方法合成下列化合物