生物等效性分析研究地统计学指导原则(征求意见稿)资料汇总.doc
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1、-_1 指导原则编号指导原则编号:23 4 5 6 78生物等效性研究的统计学指导原则生物等效性研究的统计学指导原则910111213(征求意见稿征求意见稿)14151617181920二二一八年六月一八年六月21 22 23 24 25 26-_27目录目录2829一、概述.330二、研究设计.331(一)总体设计考虑(一)总体设计考虑 .3 32(二)样本量(二)样本量.5 33(三)受试者脱落(三)受试者脱落 .6 34(四)残留效应(四)残留效应 .635三、数据处理和分析.636(一)数据集(一)数据集.6 37(二)数据转换(二)数据转换 .7 38(三)统计假设与推断(三)统计假
2、设与推断 .7 39(四)数据分析(四)数据分析 .8 40(五)离群数据处理(五)离群数据处理 .9 41(六)其他问题(六)其他问题 .942四、结果报告.943(一)随机化(一)随机化.9 44(二)统计学方法(二)统计学方法 .10 45(三)统计分析结果(三)统计分析结果 .1046五、数据管理.1047六、术语表.1148495051-_52一、概述53生物等效性(Bioequivalence, BE)研究是比较受试制剂(T)与54参比制剂(R)的吸收速度和吸收程度差异是否在可接受范围内的55研究,可用于化学药物仿制药的上市申请,也可用于已上市药物的56变更(如新增规格、新增剂型、
3、新的给药途径)申请。57目前生物等效性研究通常推荐使用平均生物等效性(Average 58Bioequivalence, ABE)方法。平均生物等效性方法只比较药代动力59学参数的平均水平,未考虑个体内变异及个体与制剂的交互作用引60起的变异。在某些情况下,可能需要考虑其他分析方法。例如气雾61剂的体外 BE 研究可采用群体生物等效性(Population 62Bioequivalence,PBE)方法,以评价制剂间药代动力学参数的平均63水平及个体内变异是否等效。64本指导原则旨在为以药代动力学参数为终点评价指标的生物等65效性研究的研究设计、数据分析和结果报告提供技术指导,是对生66物等效
4、性研究数据资料进行统计分析的一般原则。在开展生物等效67性研究时,除参考本指导原则的内容外,尚应综合参考以药动学68参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指69导原则和药物临床试验的生物统计学指导原则等相关指导原70则。71二、研究设计72(一)总体设计考虑(一)总体设计考虑73生物等效性研究可采用交叉设计或者平行组设计。-_741.交叉设计75生物等效性研究一般建议采用交叉设计的方法。交叉设计的优76势包括:可以有效减少个体间变异给试验评价带来的偏倚;在样本77量相等的情况下,使用交叉设计比平行组设计具有更高的检验效能。7879两制剂、两周期、两序列交叉设计是一种常见的交叉
5、设计,见80表 1。81表 1 两制剂、两周期、两序列交叉设计周期周期 序列序列 121TR2RT82如果需要准确估计某一制剂的个体内变异,可采用重复交叉设83计。重复交叉设计包括部分重复(如两制剂、三周期、三序列)或84者完全重复(如两制剂、四周期、两序列) ,见表 2 和表 3。85表 2 两制剂、三周期、三序列重复交叉设计周期周期 序列序列 1231TRR2RTR3RRT8687表 3 两制剂、四周期、两序列重复交叉设计周期周期 序列序列 1234-_序列序列周期周期12341TRTR2RTRT882.平行组设计89在某些特定情况下(例如半衰期较长的药物) ,也可以使用平行90组设计。平
6、行组设计因个体间变异给试验带来的影响较交叉设计大,91应有更严格的受试者入选条件,如年龄、性别、体重、疾病史等,92且需使用合理的随机化方案确保组间的基线水平均衡以得到更好的93组间可比性。943.其他设计95如果采用适应性设计等其他设计方法,可参考药物临床试验96的生物统计学指导原则 ,且应事先与监管机构沟通。97(二)样本量(二)样本量98试验前需充分估计所需的样本量,以保证足够的检验效能,并99在试验方案中详细说明样本量估计方法和结果。使用 ABE 方法进行100生物等效性分析时,应基于明确的公式合理估计样本量。不同的设101计,对应的样本量估计公式不同。102交叉设计的样本量需考虑的因
7、素包括:(1)检验水准 ,通常103为双侧 0.1;(2)检验效能 1-,通常为 0.8 或 0.9;(3)个体内变104异(Intra-subject coefficient of variation,CV%) ,可基于文献报道或105预试验结果进行估计;(4)几何均值比(Geometric mean ratio, 106GMR) ;(5)等效性界值。平行组设计的样本量估计可参考一般连-_107续型变量的样本量计算公式。108如果使用的分析方法没有明确的样本量计算公式,也可以采用109计算机模拟的方法估计样本量。110(三)受试者脱落(三)受试者脱落111为了避免研究过程中因受试者的脱落导致
8、样本量不足,申请人112在进行样本量估计时应考虑适当增加样本量。113一般情况下,试验开始后不应再追加受试者,且不得在获取部114分受试者的结果后再入组其他受试者。已分配随机号的受试者不可115以被替代。116(四)残留效应(四)残留效应117使用交叉设计进行 BE 研究通过每个受试者自身对照来增加比118较的精度,其基本假设是所比较的制剂在下一周期试验时均不存在119残留效应,或残留效应相近。如果交叉设计中存在不相等的残留效120应,那么对于 GMR 的估计可能有偏。121如果研究设计时认为有证据证实存在残留效应,申请人应当在122方案中描述相应的试验设计和分析方法。如果在统计分析时发现存1
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