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1、免疫缺陷病初明第1页，本讲稿共57页豆豆的明天豆豆的明天豆豆是一名4个月大的女婴，她的妈妈在第一次怀孕时早期自然流产，因此自从怀豆豆开始父母便视其为掌上明珠，虽然豆豆是足月剖宫产，生下后足7斤，围产期也都一切顺利。但是，出生后的豆豆似乎总是让父母不省心，从生下来不久就因为耳后窦道合并感染治疗了一段时间，满月后也总是感冒发烧，每次都要去医院住院打点滴才能好转。豆豆3个半月的时候，接种了卡介苗，之后两天开始发烧，体温最高39.2，接种部位的皮肤未见异常；3天前出现明显气促，于当地医院静滴头孢呋辛钠3天、甲泼尼龙2天，上述症状均没有明显好转；入院前2天出现皮下多发硬结，以双下肢较多，于是转到某大型三
2、甲医院治疗。入院查体：体重6.5kg，体温38.6，脉搏180次/min，呼吸62/min，血压（下肢）95/57 mmHg，查体：精神萎糜，反应差，呻吟，面色灰白。全身见6个大小不等的皮下硬结，双下肢为多，直径0.83.2cm不等，中心呈紫红色，部分有破溃结痂，绕以红晕。患儿周身浅表淋巴结未触及。前囟平软。双鼻腔阻塞，见黄色混浊液体流出。呼吸急促，鼻翼扇动及三凹征阳性，口周明显发绀，双肺闻及少许中小水泡音。肝肋下5 cm，脾肋下1 cm，质地均匀，度。指、趾端明显青紫。神经系统查体无阳性体征。第2页，本讲稿共57页1.1.豆豆怎么了？豆豆怎么了？耳后窦道合并感染；耳后窦道合并感染；满月后也总
3、是感冒发烧；满月后也总是感冒发烧；接种了卡介苗之后开始发烧，皮肤未见异常；接种了卡介苗之后开始发烧，皮肤未见异常；患儿周身浅表淋巴结未触及患儿周身浅表淋巴结未触及第3页，本讲稿共57页免疫缺陷病免疫缺陷病免疫缺陷病免疫缺陷病(immunodeficiency disease,IDD)(immunodeficiency disease,IDD)免疫系统免疫系统先天先天发育不全或发育不全或后天后天损害而使免疫细胞的损害而使免疫细胞的发育、增殖、分化和代谢异常并导致免疫功能不全发育、增殖、分化和代谢异常并导致免疫功能不全所出现的临床综合征所出现的临床综合征。第4页，本讲稿共57页临床特点临床特点 (
4、1)(1)感染感染 患者对各种病原体的易感性增加。患者对各种病原体的易感性增加。体液免疫缺陷体液免疫缺陷吞噬细胞缺陷吞噬细胞缺陷补体缺陷补体缺陷化脓性细菌化脓性细菌 （葡（葡萄球菌、链球菌、萄球菌、链球菌、肺炎双球菌）肺炎双球菌）气管炎、肺炎、中耳炎、化脓气管炎、肺炎、中耳炎、化脓性脑膜炎、脓皮病性脑膜炎、脓皮病细胞免疫缺陷细胞免疫缺陷病毒、真菌、胞内菌、原虫病毒、真菌、胞内菌、原虫第5页，本讲稿共57页临床特点临床特点 (2)(2)肿瘤肿瘤 恶性肿瘤的发病率明显升高。恶性肿瘤的发病率明显升高。(3)(3)自身免疫病自身免疫病 自身免疫病的发病率明显升高。自身免疫病的发病率明显升高。(4)(4
5、)遗传倾向遗传倾向 1/31/3为常染色体遗传，为常染色体遗传，1/51/5为性染色体隐性遗传。为性染色体隐性遗传。第6页，本讲稿共57页分类分类病因病因原发性免疫缺陷病：原发性免疫缺陷病：（primary immunodeficiency disease,PIDDprimary immunodeficiency disease,PIDD）获得性免疫缺陷病：获得性免疫缺陷病：（acquired immunodeficiency disease,AIDDacquired immunodeficiency disease,AIDD）第7页，本讲稿共57页原发性免疫缺陷病原发性免疫缺陷病原发性免疫缺
6、陷病（原发性免疫缺陷病（PIDDPIDD）又称为又称为先天性先天性免疫免疫缺陷病缺陷病，是由于免疫系统，是由于免疫系统遗传遗传基因基因异常或先天性免疫系统异常或先天性免疫系统发育障碍，发育障碍，而导致而导致免疫功能不全引起的疾病。免疫功能不全引起的疾病。第8页，本讲稿共57页第9页，本讲稿共57页分类分类免疫细胞免疫细胞 免疫分子免疫分子适应性免疫缺陷：适应性免疫缺陷：原发性原发性B B细胞缺陷。细胞缺陷。原发性原发性T T细胞缺陷细胞缺陷联合免疫缺陷联合免疫缺陷固有免疫缺陷：固有免疫缺陷：补体缺陷。补体缺陷。吞噬细胞缺陷。吞噬细胞缺陷。第10页，本讲稿共57页原发性原发性T T细胞缺陷细胞缺
7、陷第11页，本讲稿共57页X-X-性连锁无丙种球蛋白血症性连锁无丙种球蛋白血症 X-X-性连锁无丙种球蛋白血症（性连锁无丙种球蛋白血症（XLAXLA）最常见的原发性最常见的原发性B B细胞缺陷病，又称细胞缺陷病，又称BrutonBruton病，病，X X性连锁隐性遗传，多见于男性婴幼儿。性连锁隐性遗传，多见于男性婴幼儿。临床特征：临床特征：反复化脓性细菌感染。反复化脓性细菌感染。发病机制发病机制:B B细胞的信号转导分子细胞的信号转导分子BrutonBruton酪氨酸激酶基因酪氨酸激酶基因缺失，缺失，B B细胞发育停滞于前细胞发育停滞于前B B细胞状态。细胞状态。第12页，本讲稿共57页X-X
8、-性连锁无丙种球蛋白血症（性连锁无丙种球蛋白血症（XLAXLA）第13页，本讲稿共57页X-X-性连锁无丙种球蛋白血症性连锁无丙种球蛋白血症 明确诊断标准（明确诊断标准（XLAXLA）男性患者男性患者CD19+BCD19+B细胞细胞2%2%，并符合以下至少，并符合以下至少1 1项项:BtkBtk基因突变；基因突变；Northern blotNorthern blot检测中性粒细胞或单核细胞发现缺乏检测中性粒细胞或单核细胞发现缺乏BtkBtk mRNA;mRNA;母系的表兄、舅舅或侄子母系的表兄、舅舅或侄子CD19+BCD19+B细胞细胞2%2%。第14页，本讲稿共57页X-X-性连锁高性连锁高
9、IgMIgM综合征综合征 X-X-性连锁高性连锁高IgMIgM综合征（综合征（XLHMXLHM）罕见的罕见的IgIg缺陷缺陷病，病，X X性染色体连锁隐性遗传。性染色体连锁隐性遗传。临床特征临床特征:患患者者IgG,IgA,IgEIgG,IgA,IgE缺乏；缺乏；IgMIgM增高增高，有时高达有时高达10mg/ml10mg/ml；反复感染，尤其是呼吸道感染。反复感染，尤其是呼吸道感染。发病机制：发病机制：X X染色体上染色体上CD40LCD40L基因突变基因突变，使，使T T细胞表达细胞表达CD40LCD40L缺陷，缺陷，T T细胞细胞与与B B细胞相互作用受阻，导致细胞相互作用受阻，导致B
10、B细胞不能活化。细胞不能活化。第15页，本讲稿共57页第16页，本讲稿共57页性联高性联高IgMIgM综合征（综合征（XLHMXLHM）第17页，本讲稿共57页性联高性联高IgMIgM综合征综合征明确诊断标准明确诊断标准 男性患者男性患者血清血清IgMIgM至少高于相应年龄正常值至少高于相应年龄正常值2 2倍。倍。并符合以下任何一并符合以下任何一项项:(1)(1)CD40LCD40L基因突变。基因突变。(2)(2)母系的表兄、舅舅或侄子确诊为母系的表兄、舅舅或侄子确诊为XLHMXLHM。第18页，本讲稿共57页选择性选择性IgAIgA缺陷缺陷明确诊断标准：明确诊断标准：4 4岁以上的男性或女性
11、患岁以上的男性或女性患者血清者血清IgAIgA水平低于水平低于0.07g/L0.07g/L，而血清，而血清IgGIgG和和IgMIgM水平水平正常正常。疾病谱疾病谱:上呼吸道上呼吸道感染；过敏性疾病和自身免疫性疾病；反复感染，并可感染；过敏性疾病和自身免疫性疾病；反复感染，并可能发展为常见变异型免疫缺陷（能发展为常见变异型免疫缺陷（CVIDCVID）。）。第19页，本讲稿共57页常见变异型免疫缺陷常见变异型免疫缺陷 可以诊断标准（可以诊断标准（CVIDCVID）男性或男性或女性患者血清女性患者血清IgGIgG、IgAIgA水平明显降低，并符合以下水平明显降低，并符合以下全部标准全部标准:(1)
12、(1)患者患者2 2岁以岁以后发病；后发病；(2)(2)缺乏同族血凝缺乏同族血凝素和对疫苗应答反应差；素和对疫苗应答反应差；(3)(3)排除其他可导致低排除其他可导致低丙种球蛋白血症的原因。丙种球蛋白血症的原因。第20页，本讲稿共57页原发性原发性T T细胞缺陷细胞缺陷第21页，本讲稿共57页原发性原发性T T细胞缺陷细胞缺陷 DiGeorge DiGeorge综合征综合征-先天性胸腺发育不全先天性胸腺发育不全 2222号染色体号染色体某区域缺失，胚胎早期某区域缺失，胚胎早期咽囊咽囊发育不全。发育不全。患患者者T T细胞数目减少，细胞数目减少，B B细胞正常，抗体产生障碍，易反复感细胞正常，抗
13、体产生障碍，易反复感染。可通过胸腺移植进行治疗。染。可通过胸腺移植进行治疗。T T细胞活化和功能缺陷细胞活化和功能缺陷 T T细胞膜分子表达异常或者缺失。细胞膜分子表达异常或者缺失。CD3CD3或或链链基因基因变变异：异：TCR减少或缺失。减少或缺失。ZAP-70基基因因变变异异导导致致TCR信号信号转导转导障碍。障碍。第22页，本讲稿共57页吞噬细胞缺陷吞噬细胞缺陷白细胞粘附缺陷白细胞粘附缺陷 CD18CD18基因突变使整合素基因突变使整合素 2 2表达障碍表达障碍。白细胞趋化障碍白细胞趋化障碍 趋趋化因子受体基因突变化因子受体基因突变，迟钝白细胞综合征。，迟钝白细胞综合征。慢性肉芽肿病慢性
14、肉芽肿病 不能产生足量超氧离子、过氧化氢及单态氧不能产生足量超氧离子、过氧化氢及单态氧。NADPHNADPH氧化酶系统的基因缺陷氧化酶系统的基因缺陷细胞呼吸爆发受阻细胞呼吸爆发受阻杀菌能力下降杀菌能力下降X X染色体染色体p21p21区内的区内的b558b558基因基因突变突变第23页，本讲稿共57页补体系统缺陷补体系统缺陷补体固有成分缺陷补体固有成分缺陷 C1qC1q、C1rC1r、C1sC1s、C4C4、C2C2、C3C3、P P、D D。补体调节分子缺陷补体调节分子缺陷 C1INHC1INH、DAFDAF、CD59CD59。补体受体缺陷补体受体缺陷 CR1CR1、CR4CR4、CR3CR
15、3。补体系统缺陷病补体系统缺陷病 遗传性血管神经性水肿；遗传性血管神经性水肿；阵法性夜间血红蛋白尿。阵法性夜间血红蛋白尿。第24页，本讲稿共57页获得性免疫缺陷病获得性免疫缺陷病恶性肿瘤恶性肿瘤 免疫系统恶性肿瘤进行性抑制免疫功能免疫系统恶性肿瘤进行性抑制免疫功能。营养不良营养不良 影响影响免疫细胞成熟，降低免疫应答水平免疫细胞成熟，降低免疫应答水平。医源性免疫缺陷医源性免疫缺陷 免疫抑制药物和放射性损伤等可引起免疫缺陷。免疫抑制药物和放射性损伤等可引起免疫缺陷。感染感染 人类免疫缺陷病毒（人类免疫缺陷病毒（HIVHIV）；）；麻疹病毒；麻疹病毒；风疹风疹病毒；巨细胞病毒；病毒；巨细胞病毒；E
16、BEB病毒等。病毒等。第25页，本讲稿共57页检查项目数值变化参考值血红蛋白89 g/L110120 g/L白细胞计数5.8 109/L（1112）109/L中性粒细胞百分比55.7%30%左右淋巴细胞百分比19.1%60%左右血小板计数259 109/L（250300）109/LC反应蛋白（CRP）128 mg/L10mg/L血清总蛋白43.9 g/L4670 g/L白蛋白25.1 g/L2844 g/L血气分析血气分析 （吸氧下静脉）：（吸氧下静脉）：pH7.412(7.357.45)，PCO2 30.0 mmHg(3050 mmHg)，PO2 31.1mmHg(6090 mmHg)。免疫
17、球蛋白免疫球蛋白：IgM 0.18 g/L(0.5g/L左右)，IgG：0.4g/L(4g/L左右)，IgA0.22g/L(0.2g/L左右)。淋巴细胞亚群：淋巴细胞亚群：CD3+29%(5582%)，CD3+CD8+20%(1125%)，CD3+CD4+4%(3358%)，CD16+CD56+3%(214%)，CD19+63%(1145%)。血培养：血培养：铜绿假单胞菌。痰细菌培养：铜绿假单胞菌。人类免疫缺陷病毒抗体阴性。X X线胸片提示：线胸片提示：支气管肺炎、胸腺缺如？肋骨头与椎体间隙增宽。肺肺CTCT示：示：双肺多发炎症伴实变，未见胸腺影。头CT未见异常。第26页，本讲稿共57页2.2
18、.豆豆怎么了？豆豆怎么了？白细胞计数下降；白细胞计数下降；中性粒细胞百分比升高；中性粒细胞百分比升高；淋巴细胞百分比下降；淋巴细胞百分比下降；淋巴细胞亚群中淋巴细胞亚群中T T细胞比例细胞比例？淋巴细胞亚群中淋巴细胞亚群中B B细胞比例细胞比例？第27页，本讲稿共57页DiGeorgeDiGeorge综合征综合征胸腺发育不全又称胸腺发育不全又称DiGeorge DiGeorge 综合征（综合征（19641964年）年）目前已知目前已知80%-90%80%-90%的的DigeorgeDigeorge综合征存在着染色体综合征存在着染色体22q1122q11的的微基因缺失微基因缺失染色体染色体22q
19、1122q11的微基因缺失可包括一组疾病的微基因缺失可包括一组疾病第28页，本讲稿共57页DiGeorgeDiGeorge综合征综合征胸腺发育胸腺发育不全不全甲状旁腺甲状旁腺发育不全发育不全-咽弓发咽弓发育不良育不良-咽弓咽弓发育不良发育不良T T细胞细胞减少减少反复感染反复感染低钙血症低钙血症手足搐搦手足搐搦心血管异常心血管异常法乐四联征法乐四联征和大血管异和大血管异常（主动脉常（主动脉弓中断等）弓中断等）面颅发育异常面颅发育异常腭裂、人腭裂、人中短低位中短低位耳耳第29页，本讲稿共57页DiGeorgeDiGeorge综合征综合征CATCH 22CATCH 22（取共同的病损首位字母）（取
20、共同的病损首位字母）C Cardiacardiac defectsdefectsA Abnormal faciesbnormal faciesT Thymus hypoplasiahymus hypoplasiaC Cleft palateleft palateH Hypocalcemiaypocalcemia心脏缺陷心脏缺陷面容异常面容异常胸腺发育不良胸腺发育不良腭裂腭裂低血钙低血钙第30页，本讲稿共57页DiGeorgeDiGeorge综合征综合征面部特征：面部特征：鱼状唇，鱼状唇，眼间距宽，眼间距宽，耳朵位置偏低。耳朵位置偏低。第31页，本讲稿共57页DiGeorgeDiGeorge综合
21、征综合征明确诊断标准（明确诊断标准（DiGeorgeDiGeorge综合征）综合征）男性或女性患者男性或女性患者CD3+TCD3+T细胞降低细胞降低。并符合以并符合以下下3 3项中的项中的2 2项项 (1)(1)心血管畸心血管畸形形；(2)(2)持续持续3 3周以上需周以上需要治疗的要治疗的低钙血症低钙血症；(3)(3)染色体染色体22q11.222q11.2缺失缺失。疾病谱疾病谱 心脏畸形；面部畸形；精神发育迟滞；反复感染等。心脏畸形；面部畸形；精神发育迟滞；反复感染等。第32页，本讲稿共57页DiGeorgeDiGeorge综合征综合征外周血淋巴细胞计数减少（即外周血淋巴细胞计数减少（即1
22、000个个/mm2）CD3+T淋巴细胞减少明显淋巴细胞减少明显血清免疫球蛋白正常或减少，而血清免疫球蛋白正常或减少，而IgE生高生高胸部胸部X线片检查胸腺影缺如线片检查胸腺影缺如血钙降低，血磷生高，甲状旁腺素也降低血钙降低，血磷生高，甲状旁腺素也降低实验室检查：实验室检查：第33页，本讲稿共57页T-B+Ig-X性连锁遗传的性连锁遗传的SCID约占总病例的约占总病例的50%60%，最常见的遗传，最常见的遗传学改变为细胞因子学改变为细胞因子IL-2、IL-4、IL-7、IL-9和和IL-15所共有的所共有的受体受体 链（链（c）发生突变。发生突变。常染色体隐性遗传的常染色体隐性遗传的SCID往往
23、有往往有JAK3基因基因缺陷。由于缺陷。由于JAK3可编码一种酪氨酸蛋白激酶，以参与可编码一种酪氨酸蛋白激酶，以参与 c所启始的信所启始的信号传递，号传递，重症联合免疫缺陷重症联合免疫缺陷第34页，本讲稿共57页重症联合免疫缺陷病重症联合免疫缺陷病X-X-性连锁重症联合免疫缺陷病（性连锁重症联合免疫缺陷病（XSCIDXSCID）一类因一类因T T、B B细胞均出现发育障碍或缺乏细胞间相互作用细胞均出现发育障碍或缺乏细胞间相互作用所致的疾病，多见于新生儿或婴幼儿。所致的疾病，多见于新生儿或婴幼儿。临床特征：临床特征：T T细胞，细胞，NKNK细胞减少或缺失。细胞减少或缺失。B B细胞细胞数量正常
24、数量正常，但几乎无功能。，但几乎无功能。发病机制发病机制:IL-2RIL-2R链链基因突基因突变变。阻断信号转导。阻断信号转导。T T细细胞发育停滞于胞发育停滞于pro-Tpro-T阶段。阶段。B B细胞和细胞和NKNK细胞发育受阻。细胞发育受阻。第35页，本讲稿共57页JAK3重症联合免疫缺陷病重症联合免疫缺陷病第36页，本讲稿共57页Development.133,2605-16(2006)第37页，本讲稿共57页Carrier diagnosis in IL2RG deletion(XSCID)Patient 1Carrier diagnosis in IL2RG deletion(XS
25、CID)Patient 1PCR-agarose gel electrophoresis PCR-agarose gel electrophoresis Causative gene:IL2RG in X-Causative gene:IL2RG in X-chromosomechromosomen nPCR amplified for each exon PCR amplified for each exon for sequencingfor sequencingn nNo PCR product for No PCR product for amplification of exon 6
26、,7 amplification of exon 6,7 and 8and 8n nSuspected large deletion,Suspected large deletion,try other primer pairs try other primer pairs combinationcombinationn nDeletion mutation including exon Deletion mutation including exon 7 and 2 primer site found(IVS6-71 7 and 2 primer site found(IVS6-71 to
27、IVS7-11del487)to IVS7-11del487)n nMother diagnosed as Mother diagnosed as heterozygous carrier by heterozygous carrier by PCR directlyPCR directlyPrimer PairExon 6F/8RPrimer Pair Exon 5F/8R-ve controlPatientMotherNormal-ve controlPatientMotherNormal第38页，本讲稿共57页Molecular Diagnosis of X-SCID in Patien
28、t 1 Molecular Diagnosis of X-SCID in Patient 1 IL2RG gene PCR direct sequencingIL2RG gene PCR direct sequencing IVS6-17Deletion in patientNormal control:Intron 6 IVS7-11 Deletion in patientNormal control:Intron 7 487bp deletionPatient 1:deletion between Intron 6 and intron 7n nDeletion mutation from
29、 intron 6 to 7 Deletion mutation from intron 6 to 7 including exon 7 and 2 primer site(IVS6-71 including exon 7 and 2 primer site(IVS6-71 to IVS7-11del487)to IVS7-11del487)n nPredicted frameshift start at Predicted frameshift start at arginine 285 with stop codon arginine 285 with stop codon(TAA)cre
30、ated at position 342,(TAA)created at position 342,predicted premature termination predicted premature termination(R285fsX342)(R285fsX342)第39页，本讲稿共57页T细胞亚群变化细胞亚群变化第40页，本讲稿共57页B细胞和细胞和NK细胞变化细胞变化第41页，本讲稿共57页X-X-性连锁重症联合免疫缺陷病性连锁重症联合免疫缺陷病患患X-SCIDX-SCID的的DavidDavid在无菌环境下生活，在无菌环境下生活，1212岁时骨髓移植失败去世。岁时骨髓移植失败去世
31、。第42页，本讲稿共57页常染色体隐性遗传的常染色体隐性遗传的SCID还可以有重组酶活化基因还可以有重组酶活化基因（RAG-1RAG-1和和RAG-2RAG-2）的突变，从而导致）的突变，从而导致T、B细胞表面的抗原细胞表面的抗原受体形成障碍受体形成障碍此外，约此外，约50%的常染色体隐性遗传的的常染色体隐性遗传的SCID还可以表现为腺还可以表现为腺苷脱氨酶（苷脱氨酶（ADAADA）的缺陷）的缺陷T-B-Ig-重症联合免疫缺陷重症联合免疫缺陷第43页，本讲稿共57页常染色体隐性遗传重症联合免疫缺陷病常染色体隐性遗传重症联合免疫缺陷病腺苷脱氨酶腺苷脱氨酶(ADA)(ADA)和嘌呤核苷磷酸化酶和嘌
32、呤核苷磷酸化酶(PNP)(PNP)缺陷缺陷 ADAADA和和PNPPNP缺陷；缺陷；导致核苷代谢产物导致核苷代谢产物dATPdATP或或dGTPdGTP的蓄积；的蓄积；对早期对早期T T细胞和细胞和B B细胞有毒性作用；细胞有毒性作用；且抑制核糖核苷还原酶，影响且抑制核糖核苷还原酶，影响DNADNA合成；合成；T T、B B发育停滞于发育停滞于propro T/proT/pro B B阶段；阶段；导致导致T T细胞和细胞和B B细胞缺陷细胞缺陷。临床特征临床特征:反复出现病毒、细菌和真菌的感染。反复出现病毒、细菌和真菌的感染。第44页，本讲稿共57页第45页，本讲稿共57页重症联合免疫缺陷重症
33、联合免疫缺陷 ADAADA缺乏（缺乏（SCID)PNPSCID)PNP缺乏（缺乏（CIDCID）遗传遗传 AR ARAR AR病因病因 dATPdATP等堆积等堆积 dGTP dGTP 堆积堆积起病起病 婴儿期婴儿期 婴儿期婴儿期表现表现 各种病原体感染各种病原体感染 各种病原体感染各种病原体感染功能功能 T T、B B细胞代谢细胞代谢 T T细胞代谢细胞代谢免疫免疫 IgIg降低降低 Ig Ig可降低可降低 、B B正常正常 T T、B B 降低降低 T T 数量数量/功能下降功能下降其它其它 部分存活部分存活 自身免疫性溶血自身免疫性溶血 神经系统障碍神经系统障碍第46页，本讲稿共57页重
34、症联合免疫缺陷重症联合免疫缺陷明确诊断标准（明确诊断标准（SCIDSCID）2 2岁以内的患者具有经胎盘传递而来的母体岁以内的患者具有经胎盘传递而来的母体T T细胞或细胞或CD3+TCD3+T细胞低于细胞低于30%30%，绝对淋巴细胞计数，绝对淋巴细胞计数3103109 9/L/L。并符合以下并符合以下至少至少1 1项项 (1)(1)细胞因子共有的细胞因子共有的链链基因突基因突变变；(2)(2)JAK3JAK3基因突变；基因突变；(3)(3)RAG1/RAG2RAG1/RAG2基因突变；基因突变；(4)(4)ADAADA活性低于对照活性低于对照2%2%或其或其2 2个等位基因均突变。个等位基因
35、均突变。(5)(5)IL-7RIL-7R基因突变。基因突变。第47页，本讲稿共57页豆豆的明天豆豆的明天入院后考虑豆豆患有严重肺部感染，合并呼吸衰竭，紧急给予相应治疗：亚胺培南西司他丁钠（泰能）+盐酸万古霉素（稳可信）抗感染以及丙球蛋白静脉输注增强免疫治疗，治疗2天后体温平稳，入院第4天医生发现豆豆口腔咽后壁及软腭发现黄白色脓性物，入院后第6天体温再次升高到38.2，且血红蛋白降到了66 g/L。复查肺CT：双肺下叶渗出性病变较前吸收，双肺上叶出现结节状影，边缘有毛刺征。检测 1，3-D-葡聚糖1.33 mmol/L，考虑合并真菌感染。予伏立康唑抗真菌治疗，并输注滤白辐照红细胞0.5 U，第2
36、天体温降至37.2左右。豆豆住院治疗2周后，复查血细菌培养阴性，复查肺CT：双肺下叶渗出较前明显吸收。医生告诉豆豆的父母，豆豆虽然目前病情平稳，但是很容易再出现类似的严重感染，建议他们考虑进一步的治疗，豆豆的父母看着憔悴的豆豆，伤心的落泪了，因为他们不知道豆豆的明天会怎样第48页，本讲稿共57页3.3.豆豆的明天豆豆的明天 丙球蛋白静脉输注；丙球蛋白静脉输注；泰能联合万古霉素抗细菌感染；泰能联合万古霉素抗细菌感染；伏立康唑抗真菌感染；伏立康唑抗真菌感染；输注滤白辐照红细胞。输注滤白辐照红细胞。第49页，本讲稿共57页加强宣传与护理，加强宣传与护理，预防感染预防感染感染时应用合适的感染时应用合适
37、的抗生素治疗抗生素治疗对症治疗：胸腺发育不全给于钙剂和对症治疗：胸腺发育不全给于钙剂和Vit D，T细胞缺陷患儿不宜输新鲜血制品，防止发生细胞缺陷患儿不宜输新鲜血制品，防止发生GVHR，必需时，必需时，应先用应先用射线（射线（20003000rad）处理）处理血制品应严格筛查巨细胞病毒，以防血源性血制品应严格筛查巨细胞病毒，以防血源性CMV感染感染T细胞缺陷患儿禁种活疫苗细胞缺陷患儿禁种活疫苗免疫缺陷病的治疗原则免疫缺陷病的治疗原则第50页，本讲稿共57页B 细胞缺陷：细胞缺陷：IVIGT 细胞缺陷：胸腺素，造血干细胞移植细胞缺陷：胸腺素，造血干细胞移植吞噬细胞功能缺陷：造血干细胞移植吞噬细胞
38、功能缺陷：造血干细胞移植补体缺陷：补体缺陷：替补疗法：替补疗法：血浆血浆基因治疗：基因治疗：ADA，SCID免疫缺陷病的对症治疗免疫缺陷病的对症治疗第51页，本讲稿共57页来源：来源：一种为健康人静脉血来源的丙种球蛋白制剂，按蛋白质含量有10%、16%、165%等数种（国内制品浓度在10%以上），其中丙种球蛋白占95%以上。另一种为胎盘血来源的丙种球蛋白（人胎盘血丙种球蛋白），即胎盘球蛋白，含蛋白质5%，其中丙种球蛋白约占90%以上。胎盘球蛋白因丙种球蛋白含量以及纯度均较低，其用量应相应增大。药理作用：药理作用：注射丙种球蛋白是一种被动免疫疗法。它是把免疫球蛋白内含有的大量抗体输给受者，使之从
39、低或无免疫状态很快达到暂时免疫保护状态。由于抗体与抗原相互作用起到直接中和毒素与杀死细菌和病毒。因此免疫球蛋白制品对预防细菌、病毒性感染有一定的作用。丙种球蛋白静脉输注丙种球蛋白静脉输注第52页，本讲稿共57页胸腺素（thymosin，thymin），是由胸腺分泌的一类促细胞分裂的含28个氨基酸残基的具有生理活性的多肽激素。可诱导造血干细胞发育为T淋巴细胞，具有增强细胞免疫功能和调节免疫平衡等作用。临床上常用的胸腺肽是从小牛胸腺发现并提纯的有非特异性免疫效应的小分子多肽。胸腺素胸腺素第53页，本讲稿共57页免疫缺陷病的免疫重建免疫缺陷病的免疫重建胸腺组织移植胸腺组织移植 16周的胚胎胸腺植入腹
40、膜下或皮下周的胚胎胸腺植入腹膜下或皮下 应用于细胞免疫缺陷，主要是胸腺发育不全应用于细胞免疫缺陷，主要是胸腺发育不全造血干细胞移植造血干细胞移植（纯化的造血干细胞（纯化的造血干细胞CD34+）脐血干细胞移植脐血干细胞移植 外周血干细胞移植外周血干细胞移植第54页，本讲稿共57页免疫缺陷病的基因治疗免疫缺陷病的基因治疗突变基因突变基因突变基因突变基因 克隆克隆克隆克隆 确定突变位置确定突变位置确定突变位置确定突变位置基因转化基因转化基因转化基因转化 目的基因片段目的基因片段目的基因片段目的基因片段 患者干细胞基因组患者干细胞基因组患者干细胞基因组患者干细胞基因组转基因细胞有丝分裂，转基因细胞有丝
41、分裂，转基因细胞有丝分裂，转基因细胞有丝分裂，转化的基因片段复制转化的基因片段复制转化的基因片段复制转化的基因片段复制插入插入插入插入第55页，本讲稿共57页腺苷脱氨酶缺乏症腺苷脱氨酶缺乏症(ADA(ADA缺乏症缺乏症)19721972年，由基布莱特（年，由基布莱特（GiblettGiblett）等人发现的一种先天性代谢性异常疾病。）等人发现的一种先天性代谢性异常疾病。重症联合免疫缺陷病（重症联合免疫缺陷病（SCIDSCID）约）约四分之一四分之一的病因是的病因是ADAADA缺乏。缺乏。美国医学家美国医学家WFWF安德森安德森等人对腺甘脱氨酶缺乏症的基因治疗，是世界上等人对腺甘脱氨酶缺乏症的基
42、因治疗，是世界上第一个基因治疗第一个基因治疗成功的范例成功的范例。19901990年年9 9月月1414日，安德森对一例患日，安德森对一例患ADAADA缺乏症的缺乏症的4 4岁女孩进行基因治疗。他们将岁女孩进行基因治疗。他们将含有这个女孩自己的白血球的溶液输入她左臂的一条静脉血管中，这种白血球都已经含有这个女孩自己的白血球的溶液输入她左臂的一条静脉血管中，这种白血球都已经过改造，有缺陷的基因已经被健康的基因所替代。在以后的过改造，有缺陷的基因已经被健康的基因所替代。在以后的1010个月内她又接受了个月内她又接受了7 7次这样的次这样的治疗，同时也接受酶治疗。治疗，同时也接受酶治疗。19911991年年1 1月，另一名患同样病的女孩也接受了同样的治疗。两月，另一名患同样病的女孩也接受了同样的治疗。两患儿经治疗后，免疫功能日趋健全，能够走出隔离帐，过上了正常人的生活，并进入患儿经治疗后，免疫功能日趋健全，能够走出隔离帐，过上了正常人的生活，并进入普通小学上学。普通小学上学。第56页，本讲稿共57页北京大学医学部北京大学医学部免疫学系免疫学系初明初明第57页，本讲稿共57页