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1、时间药理学及临床合理用药2022/12/11第1页，本讲稿共40页2吗啡15：00时给药镇痛作用最弱，21时给药镇痛作用最强。赛赓定（抗过敏药）的抗组织胺作用在7时给药，疗效可持续1517h，而19时给药则只能维持68h。给药时间与疗效强弱及维持时间有密切关系2022/12/12第2页，本讲稿共40页3药物动力学随“生物节律”发生周期性变化。肌注时间吸收率半衰期(h)总清除率(ml/min)6:0016.461.9760523618:0023:003.53.460.81029226哌替啶药动学昼夜节律消炎痛19:00时服药的达峰时间比7:00时服药的达峰时间延长40。2022/12/13第3页
2、，本讲稿共40页4青霉素皮试，阳性反应率在7:0011:00时最低，23:00时最高。糖尿病病人对胰岛素的敏感时间在4:00时左右，此时给予最低用量，可获得满意的疗效。心脏病人对强心苷的敏感性以4:00时为最高，比其他时用药高出40倍。药物的感受性随“生物节律”发生周期性变化。2022/12/14第4页，本讲稿共40页时间药理学2022/12/15第5页，本讲稿共40页6基本概念时间药理学（chronopharmacology）研究药物的体内过程和药物效应与机体生物周期的相互关系的科学生物周期性机体的功能状态随时间推移所呈现的规律性变化近日节律（昼夜节律）、近周节律、近月节律、近年节律2022
3、/12/16第6页，本讲稿共40页2022/12/17第7页，本讲稿共40页研究内容机体的昼夜节律对药物作用或体内过程的影响药物对机体昼夜节律的影响时间药动学研究药物动态周期变化时间药效学研究机体对药物反应性的周期变化2022/12/18第8页，本讲稿共40页时间药理学的主要任务时间药理学的主要任务时间药理学的主要任务研究药效和毒性的昼夜节律性主要是在药剂学相、药动学相、药效学相、药物治疗学相的哪个阶段产生的 意义意义在认识昼夜节律性的前提下设计药物的治疗方案，可最大限度地提高疗效，使不良反应减少到最小 从口服给药到出现临床效果需经由从口服给药到出现临床效果需经由4个过程个过程有形制剂崩解，溶
4、解成溶液的过程有形制剂崩解，溶解成溶液的过程成为溶液状态的药物吸收入血，分布到作用部位的过程成为溶液状态的药物吸收入血，分布到作用部位的过程到达作用部位的药物与受体结合，出现药理作用的过程到达作用部位的药物与受体结合，出现药理作用的过程药药理理作作用用出出现现后后，与与其其他他各各种种因因素素相相互互影影响响，产产生生临临床床效效果果的的过程过程2022/12/19第9页，本讲稿共40页10机体节律性对药代动力学的影响药动学参数：TmaxCmaxAUC t1/2CLVd2022/12/110第10页，本讲稿共40页11机体节律性对药物吸收的影响一些药物的吸收、生物利用度随着给药时间的不同而发生
5、相应的变化药物在消化道吸收速度早快晚慢9时与21时口口服服氨茶碱：AUC和t1/2相同，但9时的Tmax短；Cmax高阿米替林（三环类抗抑郁药）q.d.睡前服药（镇静、抗胆碱作用轻）较t.i.d.合理2022/12/111第11页，本讲稿共40页12对药物分布、蛋白结合的影响血浆蛋白含量明期16时最高，暗期22时最低血浆蛋白结合能力夜间高，白天低血浆蛋白结合率白天高，夜间低地西泮9时口服给药较21时给药Cmax明显升高，Tmax明显缩短普萘洛尔血药浓度，8时给药最高，2时给药最低提示：此变化与血浆蛋白含量的节律变化有关2022/12/112第12页，本讲稿共40页13机体节律性对药物代谢的影响
6、肝血流量明期多，暗期少血流量少时，药物代谢慢，作用维持时间长血流量多时，药物代谢快，作用维持时间短普萘洛尔T1/2：8时给药，3.3 h；20时给药，4.9 h2022/12/113第13页，本讲稿共40页14机体节律性对药物代谢的影响药物代谢酶的活性明期低，暗期高活性低时，药物代谢慢，作用维持时间长活性高时，药物代谢快，作用维持时间短环己巴比妥引起的睡眠持续时间在肝代谢酶活性最低的时间段最长，反之则最短2022/12/114第14页，本讲稿共40页15对药物排泄的影响尿液pH昼夜节律性：活动期高，休息期低受尿pH值变化影响大的药物的排泄也存在昼夜节律性磺胺二乙三嗪苯丙胺弱碱性，夜间排泄率高阿
7、司匹林白天排泄快庆大霉素0时用药，其CL显著降低，血药浓度服药时间尿液pHT1/2(h)7:006.513.519:006.1352022/12/115第15页，本讲稿共40页16机体节律性对药效学的影响洋地黄夜间用药，机体敏感性较白昼高40倍胆固醇合成酶系统夜间合成增加HMG-CoA还原酶抑制剂晚间药降低血清TC作用强4时左右血中Adr和cAMP浓度低下，组胺增多支气管哮喘多为黎明前加重的夜间发作型晚饭后给予茶碱缓释剂（q.d.，维持夜间到黎明的血药浓度）2022/12/116第16页，本讲稿共40页2022/12/117第17页，本讲稿共40页18时间药理学的实际应用时间治疗：综合运用时间
8、生物学与时间药理学的原理和方法来治疗或预防疾病，以获得最佳疗效并减少不良反应时间治疗学：研究时间治疗的领域根据药物疗效、毒性及其代谢的时间规律选择最佳用药时间2022/12/118第18页，本讲稿共40页19心血管药物心血管系统许多生理指标都有昼夜节律性变化HR、BP、血流量、ECG、血容量、尿儿茶酚胺排泄HR、BP的昼夜波动规律2:003:00达最低值，随后迅速升高，6:0012:00维持在较 高 水 平，峰 值 位 于9:0011:00，第2个 高 峰 位 于18:0019:00心肌缺血、心肌梗死、中风、室性心律失常、心脏猝死的发作高峰时间均在上午6:0012:002022/12/119第
9、19页，本讲稿共40页20高血压的时间治疗受体阻滞剂对白昼BP、HR的作用较夜间明显对后半夜、凌晨BP迅速升高、HR加快作用不佳防止中风、栓塞的作用不理想钙拮抗剂对BP、HR的作用白昼强于夜间利尿药对24h内的血压均降低，对凌晨血压升高有效高血压病人服药时间应为7时和14时两次为宜（药物作用达峰时间与血压波动的两个高峰期同步化）2022/12/120第20页，本讲稿共40页心绞痛的时间治疗硝酸甘油扩张冠脉的作用早上强下午弱，6:00给药可有效预防运动性心绞痛发作，15:00给药效果很差阿司匹林早晨服用在上午时间段内血药浓度更高，可有效治疗缺血性心脏病2022/12/121第21页，本讲稿共40
10、页22心衰的时间治疗心力衰竭病人对洋地黄、地高辛和西地兰等强心苷类药物的敏感性以凌晨4时最高，比其他时间给药的疗效约高40倍。暴风雨和气压低时，人体对强心苷的敏感性显著增强早晨或遇有暴风雨时注射强心苷应减少剂量，否则易出现毒性反应2022/12/122第22页，本讲稿共40页23哮喘的时间治疗哮喘的昼夜节律支气管哮喘多为黎明前加重的夜间发作型过敏患者呼吸道对抗原的敏感性于夜间增高呼吸道在夜间对ACh和组胺的敏感性增高夜间血中糖皮质激素、Adr、cAMP水平低夜间呼吸道交感张力下降、呼吸道开放能力下降夜间组胺水平升高2022/12/123第23页，本讲稿共40页24哮喘的时间治疗Adr改善最大呼
11、气量作用，4:00、9:00最强，16:00、20:00最弱异丙肾上腺素降低肺阻力、增加肺顺应性作用，7:30给药疗效最好，16:30给药效差2受体激动剂晨低夜高给药，有利于药物在清晨呼吸道阻力增加时达到较高血药浓度特布他林早8时和晚8时各口服5、10mg晚间临睡前口服沙丁胺醇缓释片2022/12/124第24页，本讲稿共40页25哮喘的时间治疗溴化异丙阿托品降低肺阻力作用，7:30吸入疗效最好，22:30效差改善肺顺应性作用，11:30给药疗效最好，22:30效差糖皮质激素15:00用药疗效最高茶碱类药物8:00给药血药浓度高于20:00给药采取日低夜高的给药剂量早8时服茶碱缓释片250mg
12、，晚8时加倍 2022/12/125第25页，本讲稿共40页糖皮质激素在血浆中皮质激素的自然峰值时(晨78时)一次给药对下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统的影响比平均分为34次的给药方法轻得多。如果在远离峰值时的夜间给药，则严重抑制促皮质激素的释放，使其在第二天仍处于很低的水平。2022/12/126第26页，本讲稿共40页27胰岛素糖尿病人空腹血糖和尿糖具有昼夜节律性，在早晨有一峰值胰岛素降血糖作用的昼夜节律性（上午较下午强）：5时9时对胰岛素最敏感，低剂量给药可获效果。致糖尿病因子的昼夜节律在早晨也有一峰值，其作用增强的程度较胰岛素更大上午8点可口服作用强而持久的降糖药物，使药效与体内血糖浓度变
13、化的规律相适应2022/12/127第27页，本讲稿共40页抗肿瘤药物不同类型的肿瘤对化学药物有特定的时间敏感性，即在一天中的某一时刻相同剂量的药物可以杀灭的肿瘤细胞比其他时刻的多正常人体组织对化学药物毒性的耐受程度也存在时间差异性阿霉素治疗小鼠艾氏腹水癌，每天12时给药，则存活期较对照组延长60%80%，若于夜间给药则存活期缩短20%2022/12/128第28页，本讲稿共40页抗肿瘤药干扰素（免疫增强剂）上午用药易出现严重副作用（发热、寒颤、头痛），如晚间用药，副作用几乎不发生，且疗效不减镇痛药痛觉在上午最为迟钝，午夜至凌晨最为敏感晚期癌症疼痛严重者夜晚睡前服用2022/12/129第29
14、页，本讲稿共40页30抗贫血药富马酸亚铁、硫酸亚铁等含铁补血剂晚8时的吸收率比早8时高一倍左右，且可延长疗效达34倍晚8时服药效果好2022/12/130第30页，本讲稿共40页药物毒性的昼夜节律机体对不同药物无共同的高敏或低敏时间茶碱对小鼠的毒性在夜间最小而1216 时最大毒毛花苷K对豚鼠、小鼠的毒性以深夜和凌晨时最大相同剂量的苯巴比妥在14时腹腔注射可使全组大鼠死亡，而于231时注射则全部存活对氧磷的毒性在6月最大，9月最小（近年节律）2022/12/131第31页，本讲稿共40页32总 结 生物周期性如同神经、循环、内分泌系统一样，对机体有着客观的、广泛的影响。生物周期性在药理学方面、对
15、药物疗效的评定，机制的阐明，特别是合理应用(提高疗效却降低毒性)有重大意义。应将用药的时间分配与用药的剂量看成是同样重要的因素。2022/12/132第32页，本讲稿共40页2022/12/133第33页，本讲稿共40页应答式释药系统开环系统：脉冲式或外调式释药系统开环系统：脉冲式或外调式释药系统利用外界变化因素，如磁场、光、温度、电场、及特定的化学物质等的变化来调节药物的释放按生物节律的需要，间隔特定时间使血中出现脉冲式药物峰，达到治疗目的。闭环系统：自调式释药系统闭环系统：自调式释药系统利用体内的信息反馈控制药物的释放，不需外界干预利用pH的改变来调节释放速率：释药机制主要有pH-敏感型聚
16、合物的溶蚀、溶胀，pH-敏感性药物溶解度的变化，pH-敏感型聚电解质的构象改变等。2022/12/134第34页，本讲稿共40页进餐后血糖变化规律生理状况下，进餐后1h左右体内血糖浓度达到高峰，随后逐渐被机体利用或转化为糖原，储存于肝脏和其他组织中，3小时后血糖浓度趋于正常。2022/12/135第35页，本讲稿共40页口服降糖药服用时间磺酰脲类格列本脲(优降糖)，甲苯磺丁脲，格列吡嗪机制：刺激胰岛细胞释放胰岛素，并抑制胰岛细胞分泌胰高血糖素口服后需一定时间才能发挥降糖作用，应在饭前30 min服用如未按时进餐易出现低血糖2022/12/136第36页，本讲稿共40页口服降糖药服用时间双胍类降
17、血糖药苯乙双胍(降糖灵)，二甲双胍(苯甲福明)机制：促使肌肉等外周组织对葡萄糖的利用宜饭后服用不引起低血糖2022/12/137第37页，本讲稿共40页口服降糖药服用时间葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖(拜糖平)，伏格利波糖，米格列醇机制：在小肠竞争性抑制糖苷水解酶，减少碳水化合物分解为葡萄糖，并能延迟小肠中葡萄糖的吸收，降低餐后血糖升高幅度只有进食同时服用才能产生治疗效果2022/12/138第38页，本讲稿共40页口服降糖药服用时间噻唑烷二酮类(TZDs)罗格列酮(文迪雅)，吡格列酮 PPAR的强效激动剂 机制：提高外周和肝脏的胰岛素敏感性、减弱胰岛素抵抗、改善糖代谢，能降低膳食前后血糖和循环胰岛素的水平。日服药 1 次，在空腹或进餐时服用均可。2022/12/139第39页，本讲稿共40页口服降糖药服用时间格列奈类 瑞格列奈(诺和龙)机制类似磺酰脲类，模拟胰岛素生理分泌，作用快于磺酰脲类。餐前服药，刺激胰岛素快速释放，且作用强度与血糖水平正相关，能更好地控制血糖波动，且很少发生低血糖反应。进餐前1min15min 内服药，不进餐不服药。2022/12/140第40页，本讲稿共40页