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1、高等药物化学同分子孪生药物第1页，本讲稿共91页引 言l孪生药物：指的是一个分子是由两个药效结构单位或药效基团共价结合形成的药物 l同分孪生药物：由两个药效结构单位组成l异分子孪生药物：由两个不同药效单位组成第2页，本讲稿共91页l孪生药物的结合方式：有架桥结合，相互接合（无架桥）和相互重叠。l间隔的基团可能是单键，聚合物链（通常是亚甲基），也可以是芳香环和非芳香环第3页，本讲稿共91页lIdentical twin druglNon identical twin drug第4页，本讲稿共91页孪生药物药效基团的结合方式第5页，本讲稿共91页第6页，本讲稿共91页第7页，本讲稿共91页l同分子
2、孪生药物的连接方式第8页，本讲稿共91页l非对称孪生分子也称为双效作用药物或杂化物l也称为共生设计l一种以两个不同的药效结构单元结合形成杂化分子l以一个具有两种药理作用的化合物为先导化合物，对其进行优化第9页，本讲稿共91页l共生设计法第10页，本讲稿共91页l共生设计第11页，本讲稿共91页l共生设计的优点在于药物的药代动力学方面（吸收，分布代谢l如果孪生药物在体内不分解，那么作用机制可能：A：对同分子孪生药物来说，特别是当靶蛋白以二聚体形式存在时，可以相信是两个药效结构单位与对称的生物大分子相互作用第12页，本讲稿共91页lB 产生新的药理作用第13页，本讲稿共91页2 同分子孪生药物l2
3、.1天然产物的对称性：lHIV蛋白酶，血红蛋白，胰岛素lDNA第14页，本讲稿共91页lLOBELANINE 治疗吸毒第15页，本讲稿共91页lSPARTEINE 治疗格雷夫病第16页，本讲稿共91页l异谷树碱第17页，本讲稿共91页l双香豆素第18页，本讲稿共91页l棉酚第19页，本讲稿共91页l2.2 作用于受体的孪生分子l两个相同结构单位构成的孪生分子，作为受体的配体，与相应的单体相比，能提高对受体的亲和性或选择性第20页，本讲稿共91页第21页，本讲稿共91页第22页，本讲稿共91页第23页，本讲稿共91页PAF 拮抗剂（抗血小板）第24页，本讲稿共91页第25页，本讲稿共91页第26
4、页，本讲稿共91页l二聚体是单体活性的10倍第27页，本讲稿共91页第28页，本讲稿共91页2.3 对酶具有抑制作用的孪生药物l当酶形成对成的同型二聚体或四聚体时，其活性部位也具有高度的对称性，因此对称性抑制剂也相应与酶的对称结合不为结合第29页，本讲稿共91页lHIV蛋白酶对称性第30页，本讲稿共91页HIV蛋白酶对称性第31页，本讲稿共91页HIV蛋白酶对称性第32页，本讲稿共91页蛋白激酶抑制剂（抗肿瘤）第33页，本讲稿共91页蛋白激酶抑制剂（抗肿瘤）第34页，本讲稿共91页蛋白激酶抑制剂（抗肿瘤）第35页，本讲稿共91页第36页，本讲稿共91页第37页，本讲稿共91页第38页，本讲稿共
5、91页第39页，本讲稿共91页2.4 作为DNA配体的孪生药物lDNA是抗癌药物的重要靶点l通过嵌入而与DNA分子结合的小分子化合物，为了更好与DNA结合，要求分子中具有多环体系lDNA具有对称性，因此要求配体也具有对称结构l特别是具有对称多胺侧链的多环化合物第40页，本讲稿共91页第41页，本讲稿共91页第42页，本讲稿共91页第43页，本讲稿共91页l五脒和双脒基苯并咪唑与DNA小沟结合，对AT-碱基丰富的区域显示更高的亲和性l另外，苯并咪唑环间含有偶数亚甲基的化合物，比含奇数亚甲基化合物显示更高的亲和力第44页，本讲稿共91页对拓扑异构酶具有作用第45页，本讲稿共91页2.5 有药理活性
6、的其他分子孪生药物l洗必泰是有效的防腐剂l六氯苯比其单体活性高毒性低lTCDD和百草快毒性很强lSulbutiamine pyritinol 分别是B1，B2的孪生物第46页，本讲稿共91页第47页，本讲稿共91页第48页，本讲稿共91页第49页，本讲稿共91页l双喹啉类药物抗疟疾作用l活性高低取决于两个杂环间的连接集团的性质和长度第50页，本讲稿共91页第51页，本讲稿共91页l甲丙氨醛具有抗焦虑和抗癫痫作用l戒酒硫用于酒精中毒lPROBUCOL 降低胆固醇lCROMOLYN 治疗哮喘第52页，本讲稿共91页第53页，本讲稿共91页第54页，本讲稿共91页第55页，本讲稿共91页第56页，本
7、讲稿共91页3，两种不同结构单位构成的孪生分子双效作用l双效作用是指作用于两种不同的受体 酶或者一种酶和一种受体l通常具有协同作用第57页，本讲稿共91页l作用两种不同受体的杂化化合物第58页，本讲稿共91页第59页，本讲稿共91页第60页，本讲稿共91页第61页，本讲稿共91页第62页，本讲稿共91页第63页，本讲稿共91页第64页，本讲稿共91页第65页，本讲稿共91页第66页，本讲稿共91页l物质P 和腺苷受体的活化会产生同样的药理活性（降低血压和痛觉丧失），黄嘌呤和物质P 的五肽末端结合，得到对上述两种受体具有相似亲和性的孪生药物第67页，本讲稿共91页第68页，本讲稿共91页l过氧化
8、物酶体增生激活受体（PPARS）是核受体超家族成员。FIBRATE和格利酮药物分别通过上述PPAR,PPAR起作用l导致了新一代双效作用的药物第69页，本讲稿共91页第70页，本讲稿共91页第71页，本讲稿共91页3.2作为酶抑制剂的杂化化合物l两种不同的酶是:两种不同的同功酶;同一酶系列中的两种酶l抑制剂药效基团相似的两种酶第72页，本讲稿共91页l环氧化酶和5-脂氧酶(5-LO)是前列腺素和白三烯类合成的限速步骤的催化酶,这两种酶的双效抑制作用比非甾体抗炎药物更加安全的抗炎药物正在研究中第73页，本讲稿共91页第74页，本讲稿共91页lNRTIS 与HIV PR联合使用时非常有效,但毒性也
9、增加l主要研究和非核苷逆转录酶抑制剂的杂合物第75页，本讲稿共91页第76页，本讲稿共91页l两个著名的ACHE结合在一起第77页，本讲稿共91页l与酶的活性部位和周围部位相互作用的两个药效基团结合而成第78页，本讲稿共91页3.3 作用于一种受体和一种酶的杂化化合物l同时作用于一种受体和一种酶的杂化化合物,可能产生协同作用l对血栓素A2具有抑制作用的dibenzoxepin衍生物具有以上作用,TXA2对血小板凝聚和血管平滑肌收缩具有强烈的作用l通过抑制TXA2的合成(抑制TXA2合成酶(TxS)的作用)和选择性阻断TXA2受体,阻止了血栓的形成第79页，本讲稿共91页第80页，本讲稿共91页第81页，本讲稿共91页第82页，本讲稿共91页第83页，本讲稿共91页3.4 其他的双效作用药第84页，本讲稿共91页第85页，本讲稿共91页第86页，本讲稿共91页第87页，本讲稿共91页第88页，本讲稿共91页第89页，本讲稿共91页第90页，本讲稿共91页第91页，本讲稿共91页