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1、心律失常的现代治疗心律失常的现代治疗50年代前洋地黄、奎尼丁60-70年代 I类药物80-90年代 III类药物最新的药物有:Azimilide,Dofetilide,Tedisamil,Tecatilide,Ambasilide,Ibutilide,Dronedarone等。但至今还是说不清楚心律失常的发生和抗心律失常药物作用机制之间相互关系，至今也没有一个较为理想的抗心律失常药物。一一.心电活动心电活动1.心肌细胞电活动不同于神经原、骨骼肌 神经原细胞 骨骼肌细胞 心肌细胞2.不同的心肌细胞表现不同的动作电位3.不同的动作电位来自不同的离子流(浦氏纤维)4.起搏细胞离子流5.可见心肌电活性
2、由5种不同类型的离子流组成 （向上为外向电流，向下为内向电流）6.通道结构 Hodgkin-Huxley 理论(1952年)通道状态 m阀门状态 h阀门状态关闭(静息态)关闭 开放开放(激活态)开放 开放关闭(失活态)开放 关闭二二.心律失常的基础心律失常的基础A.起自单个细胞/或通道异常 1.生理性窦律变化 (1)迷走N 刺激激活Ik.Ach 减慢窦律 (2)交感N 刺激激活If（ICa-T、INa、ICa-L）加快窦律 2.异常自律性 (1)发生于房、室、交界、肺静脉口 (2)正常心肌自律性，机制不清楚 (3)病态心肌膜电位降低，Ik1使Em维持在-50mV左右 产生自律性。3.触发活性(
3、1)Na+/Ca2+交换电流2-3相复极延迟，3Na+内流/Ca2+外流，产生EAD 钠通道阻滞剂有效激动剂、磷酸二脂酶抑制剂，增加细胞内CAMP,促进钙内流，产生EAD，钙阻滞剂有效(2)Na+/K+交换电流 Na+/K+泵酶抑制剂 细胞内Na+上升，Na+/Ca2+交换，产生DAD 钙阻滞剂有效4.起自心肌细胞除极障碍 (1)心肌细胞缺血激活Ik.ATP 细胞外钾 钠通道失活传导减慢或阻滞 折返 (2)AVN缺血或CCBs作用ICa-L AVB (3)单基因SCN5A异常Burgad综合征 钠通道表达异常，INaVmax 5.起自心肌细胞复极异常(1)先天长QTTdp 表型 基因异常 表达
4、通道 功能 LQT1 KVLQT1 Iks LQT2 HERG Ikr LQT3 SCN5A INa LQT4?LQT5 mink Iks (2)后天性长QT IKV阻滞剂，d-sotalol,ibutilide,Dofetilide,奎尼丁等 低血钾等(3)心衰心肌QT延长，HF病人猝死率高 Ito 降低QT 延长 复极不同步猝死B.起自多细胞/或群体细胞障碍 单细胞或通道异常仅是构成心律失常的基石 要表现临床心律失常，必需由群体细胞参与 群体细胞间连接活性有二种异常 1.细胞-细胞间润盘连接 心肌细胞长轴端-端连接，正常Connexins表达 构成各异向性折返(anisotropy)基础
5、心肌细胞缺血，Connexins异常表达，阻抗加大 短应激间歇折返(AF,AFL,VT,VF)2.心肌细胞间非均质性传导或网络结构异常 表现细胞细胞间偶联Connexins异常，肌束间屏障障碍 正常心肌间屏障构成各异向性传导 异常心肌屏障纤维化、心肌梗塞、电重构，由此形成 长应激间歇折返 如心梗8字形折返 C.钙通道依赖折返 AVN折返性心速 WPW环行性心速 异搏定敏感性VT总结总结(心律失常机制和基质心律失常机制和基质)细胞内影响因子细胞内影响因子 能量代谢IkATP Ca2+及其他离子 G蛋白，第二信使 磷酸化膜表面膜表面 细胞细胞-细胞细胞偶联偶联 离子通道 裂隙联结 离子转运 结缔组
6、织细胞外影响因子细胞外影响因子 离子成分 药物、毒性物质神经-体液因子 心肌变形(肥大)和 伸展 电-机械反馈三三.抗心律失常药物作用机制抗心律失常药物作用机制 心律失常 选用药物 作用机制1.抑制正常自律性 -阻滞剂，钙阻滞剂 抑制剂 ICa-T,ICa-L (窦速)胺碘酮 抑制 If2.抑制异常自律性 -阻滞剂 抑制ICa-L (房速)钠通道阻滞剂 阻滞折返 III类药物 延长APD 钙阻滞剂 抑制触发3.抑制触发活性先天性长QTTdP 异丙肾 激活Iks (EAD)-阻滞剂 降低ICa-L INa.S阻滞剂 美西律后天性长QT TdP 异丙肾 激活Iks (EAD)加快速率 缩短APD洋
7、地黄中毒 TdP -阻滞剂 降低ICa-L (DAD)钙阻滞剂 抑制ICa-L 苯妥因钠 抑制INa.S右室流出道VT 腺苷 加强Ik.Ado(钾外流)(DAD)钙阻滞剂 抑制舒张期钙内流 4.抑制折返性心律失常(1)抑制长应激间歇折返环 心梗后VT AFL 心肌肥厚VT WPW折返 心肌病VT 束支折返 (2)钠通道阻滞剂 降低Vmax，减慢传导,阻断大折返环1.钠通道阻滞剂（I 类）(1).Vmax下降，减慢传导，阻断折返a.钠通道受阻后达到相同的Vmax需更低的膜电位b.在相同的膜电位在钠阻滞后Vmax远低于对照状态(3)不应期延长，阻断短应激间歇折返环、AF、MI后VT等 在钠通道阻滞
8、下延迟从失活状态恢复，使激活电压依赖偏向于更负的水平，由此在APD不变的条件下EFP延长。5.钠通道阻滞剂呈使用依赖 钠通道呈使用依赖，药物结合于开放状态(0相)和失活状态(平台期)。在舒张末期通道阻滞剂已与通道解离(IB类)，因此对短动作电位的心肌，抗心律失常作用甚微，如利多卡因抗房性心律失常无效。6.钾通道阻滞剂钾通道阻滞剂(1)钾通道阻滞剂延长APD a.延长APD，延长ERP b.减少复极离散 (2)钾通道阻滞剂优点 a.抗颤，防治房颤、室颤 b.不影响心室内传导 c.不带负性肌力作用 d.提高致颤阈值，不影响除颤阈值(3).复合钾通道阻滞(胺碘酮)钾流 分布 相当通道分子 阻滞效应
9、代表药物Ikr 房室 HERG 房室APD延长 AmiodaroneIks 房室 mink/kvLQT1 房室APD延长 AmiodaroneIkur 房 Kv 1.5 房APD延长 AmiodaroneIk1 房室 Kv2.1,2.2,2.3 复极终末部延长 Amiodarone(4)选择性Iks、Ikr阻滞剂区别 Ikr、Iks区别：Iks Ikr激活时间常数(0mV)400,2500ms 50ms整流作用 小 大电导(K+=150mM)1-3pS 10pS III类药物E4031 无阻滞作用 有阻滞作用被异丙肾素激活 +心率加快 加大 减少心率减慢 变小 加大(5)理想III类药物 a.
10、多通道阻滞，以胺碘酮为模式，即使QT明显延长，也不发 生TdP.b.Ikr、Iks混合性阻滞，以Azimilids为代表，减少反转使用依 赖 c.选择性Iks阻滞剂 L735,821,是否优于胺碘酮或混合性阻滞剂 有待证明 d.Dronedarone应用价值也有待证明(6)静脉与口服应用胺碘酮区别作用 静注 口服复极（QT间期）延长（房和室）+传导速度减慢（房和室）+减慢窦率 +减慢AVN传导 +延长AVN不应期 +延长心房肌不应期 +延长心室肌不应期 +非竞争性-、-阻滞 +(7)静脉注射胺碘酮适用：(1)危及生命的快速室律失常(如VT/VF)(2)宽QRS波心速，性质不明时(包括 WPW+
11、AF)(3)已用过I类药物，无效时用法；(1)15mg/min 10min，1mg/min 6h,0.5mg/min 18h。必要时加量直到2-3000mg/24h(总量)(2)剂量小时无效 不良反应:(1)短时间内给大量胺碘酮，本身促心律 失常不是一个问题 (2)低血压反应多巴胺纠正 (3)心衰加重多巴胺等正性肌力药 (4)心率减慢必要时起搏 (5)静脉炎采取中心静脉给药 机制：(1)不清楚 (2)可能与抗交感有关 (3)部分与多通道阻滞有关四四.抗心律失常药物分类抗心律失常药物分类按抗心律失常药物作用按抗心律失常药物作用 Vaughan Williams 分类分类类别 通道作用 通道结合解
12、离常数 APD影响 代表药物 IA 阻滞INa+5秒 延长+奎尼丁、普罗卡因胺 丙吡胺IB 阻滞INa+0.4胺碘酮 器质性心脏病 左心功能不好 EF0.35ICD或ICD+胺碘酮(5)S-VT远期防治选择(二级预防)I类药物已不作远期防治药物 经验应用胺碘酮，优于电生理指导下抗心律失常 药物选择 ICD存活率高于胺碘酮(EF0.35)左心功能完好，ICD与胺碘酮存活率相似 ICD后VT频发者，加用胺碘酮 其他药物(索他洛尔、普酰胺、美西律、氟尼卡)只 有证明胺碘酮无效时，才考虑应用 只有在单剂药物无效时，才考虑二个不同类别药物 合用(6)VT/VF一级预防 MI后，左心功能不全者，猝死率甚高
13、，提出 一级预防 长期应用BB，可降低猝死率 IC类药物，尤其用于心功能不全者(EF0.4),猝死率上升 MI后+左心功能不全，胺碘酮降低心律失常死亡率 ，但不降低总死亡率 非缺血性心肌疾患者，EF300次/分，房室传导不规则，在房室 结可表现二个水平阻滞，高位房室结 呈2:1，低位房室结呈3:2阻滞 (2)心电图、aVF导联F 波直立，V1导联 倒置 (3)AFL也可发生于心房手术后或其他的功能阻 滞区，其阻滞区也可不固定或带有多个折返 环，使F波波形、频率不规则。房速：房速：1.房速(AT)可由房内折返，房异位自律性增加，房触发活性引起2.P波有别于窦性P波，P-P间有等电位线，房率 16
14、0次/分3.AT异位起源常见于肺静脉入口，频率较快 (250次/分)，常蜕变成AF(阵发性)，异位起搏 灶也见于右房，腔V入口，冠状V窦开口二二.分类分类AF按病因、病程、复发次数、自限程度等有不同的命按病因、病程、复发次数、自限程度等有不同的命名，但无统一界定的名称，见于文献的命名有名，但无统一界定的名称，见于文献的命名有：1.孤立性AF(Lone AF)(1)年龄60岁者不要称孤立性AF (2)左房已扩大或长期AF，心室率快，心脏已 重构，超声结构上已有改变，即使无病因可 查，也不要用孤立性AF的名称 (3)有栓塞高危因素(如糖尿病)或已发生过栓塞 者，也不用孤立性AF名称3.非瓣膜病AF
15、 限于无风心病二尖瓣狭窄或人工膜基础上的AF4.复发性AF (1)指反复发作2次或2次以上的AF (2)它可以呈阵发性的或持续性的5.阵发性AF(Paroxysm)(1)指自限性复发性AF (2)通常在24h内自动转复 (3)一般不超过7天自动转复 (4)1次发作/1月内称为频发6.持续性AF(Persistent)(1)AF持续1年以内 (2)用药物或电可转成窦性7.持久性AF(Permanent)(1)1年以上的 AF (2)已没有复律指征 (3)患者终生维持AF8.AF复发 (1)指AF至少维持30秒 (2)与病因无关(不论原因是否可逆)三三.流行病学流行病学1.AF意义 (1)AF是最
16、普遍的临床有意义的心律失常 (2)AF占心律失常住院病例的34.5%(3)AF后心功能下降，栓塞机率上升2.流行病调查 (1)在一般人群中AF发生率占0.4%(2)随年龄增长，AF发生率上升 60岁以下者，AF发生率6%(3)儿童极少发生AF，除非心脏手术术后 (4)AF男性多于女性 (5)有报导孤立性AF占AF的12%，也有认为30%以上 (6)CHF和瓣膜病中AF发生率上升四四.预后预后(脑卒中发生率脑卒中发生率)1.非风心病AF中中风发生率平均5%/年，2-7倍于无 AF者2.每6个中风病人中有一个病人是AF3.如果包括一过性脑缺血(TIA)和仅影像学证据无 症状的中风，则非瓣膜病AF脑
17、缺血发生率7%/年4.Framingham 心脏研究，风心病AF，脑卒中发生 率17倍于年龄相当的对照者，比非风心病脑卒中 危险性高出5倍5.法国ALFA 研究，AF平均随访8.6月栓塞发生率2.4%6.Framingham心脏研究，AF脑卒中危险性，从年龄 50-59岁为1.5%上升为80-89岁为23.5%7.AF总死亡率为正常窦性心律的2倍五五.病理生理机制病理生理机制1.AF病人心房病理解剖 (1)持续性AF的心房显出有结构异常 (2)正常与疾病肌纤维间有灶性纤维分布，形成 不应期非均质性 (3)心房肌纤维肥大有时是唯一的组织学特征 (4)心房扩大也见于AF，它与AF互为因果 (5)肌
18、纤维间也见有脂肪浸润，纤维增生它们可 能是退行性变或炎症的结果2.AF机制 (1)灶性起源AF 常见于左上或右上肺静脉入口 也见于RA，偶见于上腔V、冠状V窦口 发放快速除极脉冲 常引起阵发性AF(2)多波阵学说 心房除极波阵经心房传布分成自我维持 的几个子波 子波数取决于心房不同部位不应期、传导 速度和心肌数量 这种不规则AF电活性活动方式传统上看 作是无次序、随机的，现证明在空间是有 序的3.AF心室反应 (1)AF经AVN传导 AVN有自身传导限制，心室率不至于太快 (2)AF经旁道传导 旁道为心肌组织 对洋地黄、CCBs、BBs无反应，不减慢心室 率，快速心室率构成低血压、致命性室律异
19、 常4.AF对血液动力学影响 (1)失去心房协调收缩，损伤心室充盈 (2)不规则心室反应，影响SV (3)快速心室率，SV减少 因此AF者CO、BP5.AF对心脏影响 (1)持续快速房率对心房收缩功能产生不良影 响，诱发心房心肌病，造成难以复律 (2)持续快速心室率构成扩张型心室心肌病，减慢心室率可逆转心肌病变 (3)心速介导的心肌病可能与下列因素有关 心肌能量耗竭 心肌缺血 钙调节异常 心肌重构 但实际机制还不清楚 六六.治疗治疗.控制心律控制心律 1.目的：缓解症状 预防栓塞 避免发生心肌病2.AF转复 (1)常用电复律 (2)立即转律的指征 急性心衰 低血压 CAD心绞痛 (3)转复可带
20、来栓塞的危险，故一般情况在复 律前做抗凝预防 (4)当AF维持48h，栓塞危险性已增加 3.药物转律与电转律(1)二者都有效，电转律比药物转律有效(2)血栓栓塞、脑卒中的危险性与转律方式无关(3)电转律需镇静、麻醉、药物转律无需麻醉(4)通常先选用药物转律，它的缺点有促心律 失常作用4.药物转律 (1)AF发生7天内药物转律有效率较高 (2)一般自发复律发生在24-48h，超过7天者很少 能自动复律 (3)推荐用于AF转律的药物在不同的国家有区别 (后祥)(4)药物转律宜在医院后进行5.电转复律 (1)前后位电极板(胸骨-左肩胛)所用电量小，成功率高(87%)于前侧电极(心尖-右锁下)(76%
21、)(2)采用短效麻醉剂 (3)单相波形输出，建议150j，双相波形输出建 议100j(4)3天内首次成功率86%，1年后保持窦性者仅占 23%，2年者16%，复发病例用抗心律失常药 物重复转律，1-2年维持窦性分别40%、33%，再复发第三次转律，1-2年维持窦律分别54%、41%，可见电复律后很大一部分病人可维持窦 律，但复发率高，除非加用抗心律失常药物(5)持续性AF，一次电击成功，不用药物预防，4 年保持窦性者小于10%6.AF、AFL药物复律随机研究药物复律随机研究 药物药物 心律、时程心律、时程 效果效果 副作副作用用地搞辛/安慰剂 AF7d 16h内AFSR 51%(D)、46%(
22、P)小 无差异，HR 105bpm对117bpm艾司洛尔/维拉帕米 AF/AFL(80%48h)AF/AFLSR 30min内 50%(艾)低血压 12%(维)，二者HR 30%奎尼丁/索他洛尔 AF7 d AF SR 60%(奎)、20%(索)奎尼丁促 心律失常16%氟尼卡/心律平(iv)AF/AFL6mo(多数 AF SR 1h内90%(F)、55%(prop)F+24h)AFL SR 30%prop+心律平iv/安慰剂(口服)AF48h AFSR 1mon内48%(A)、0%(P)胺碘酮 胺碘酮/心律平/安慰剂 AF21d AFSR 1mon内47%(A)、41%(prpo)小 、0%(
23、P)依布利特iv/索他洛尔 AF/AFL60ml/min 0.5mg Bid QT延长，TdP 40-60ml/min 0.25mg Bid 根据肾功能，体表面积、20-40ml/min 0.125mg Bid 年龄调整剂量 65岁 4060 例 结果：随访3.5年 心率控制组死亡306例 心率控制组死亡365例 P=0.058 结论：心率控制与心律控制等效 3.RACE 试验 (Rate Control versus Electrical Cardioversion)目的：持久性AF心率控制与电复律比较 方法：随机、多中心 总死亡率和严重心血管事件为终点 结果：HR控制组 电复律组 例数 2
24、56 266 终点事件 17.2%22.6%无显著性 心血管死亡 7.9%6.7%无显著性 HF发生率 3.5%4.5%无显著性 出血并发症 4.7%3.4%无显著性4.RACE高血压亚组分析：高血压AF组 电复律 总死亡率、栓塞率、其他严重并发症31%高血压AF组 HR控制 总死亡率、栓塞率、其他严重并发症19%高血压病AF组电复律可能致血栓作用大 高血压AF病人，复律后复发的高危患者首选HR控制5.HR控制 类药物(胺碘酮)急性转心律成功率不高(15-30%)但控制HR有效 类药物(氟尼卡)急性转心律成功率高(50-80%)但控制HR不那么有效6.控制心室率静脉给药方法(急诊)药物 负荷量
25、 起效 维持量 主要副作用 推荐级别硫氮卓酮 0.25mg/kg iv 2min 2-7min 5-15mg/h 低血压、AVB、HF I 低血压、AVB、SB、HF I美多洛尔 2.5-5mg/kg2min 5min NA 低血压、AVB、SB、HF I普萘洛尔 0.15mg/Kg 5min NA 低血压、AVB、SB、HF I异搏定 0.075-0.15mg/kg 2min 3-5min NA 低血压、AVB、SB、HF I地高辛 0.25mg/2h1.5mg 2h 0.15-0.25mg/d AVB、SB IIb *可给到3剂 NA=not applicable7.AF控制心室率口服用药
26、 药物 负荷量 起效 维持量 主要副作用 推荐级别 地高辛 0.25mg q.2.h.po.到1.5mg 2h 0.125-0.375mg/d 洋中毒、AVB、SB I 硫氮卓酮 NA 2-4h 120-360mg/d 低血压、AVB、SB I美托洛尔 NA 4-6h 25-100mg Bid 低血压、AVB、SB I普萘洛尔 NA 60-90min 80-240mg/d 分次 低血压、AVB、SB I异搏定 NA 1-2h 120-360mg/d 分次 低血压、AVB、SB I胺碘酮 600mg/d 7天 1-3周 200mg/d 光敏、甲状腺、肺纤维化 IIb 400mg/d7天 8.推荐
27、用于推荐用于AF控制心室率的药物控制心室率的药物药物 给药途径 推荐级别 证据水平地尔硫卓 静脉 A艾司洛尔 静脉 A异搏定 静脉/口服 ABBs 静脉/口服 B地高辛 静脉/口服 a B 9.非药物AF控制心室率 AVN消融+起搏治疗III.血栓栓塞治疗血栓栓塞治疗1.流行病学调查 (1)AF中风发生率与并存心血管病有关 (2)孤立性AF中风发生率1.3%/年 (3)Framingham 研究，孤立性AF随访11年 其中有高血压、心脏扩大者，中风发生率28.2%无高血压、心脏扩大者、中风发生率6.8%(4)SPAF研究反复发作和持久性AF中风年发生率分别 为3.2%、3.3%(5)非瓣膜AF
28、脑卒中独立危险因素包括：HF、年龄、高血压、糖尿病 (6)既往有过中风或一过性脑卒中发作，随后中风发生率 10-12%，即使应用抗血栓治疗2.超声在危险分层中作用 (1)AF+LV功能不全是中风独立危险因素 LA大小在预示缺血事件中意义不大 (2)TEE上危险指标 LA/LAA有血栓，LAA 流速降低 LAA有自发超声对比(自发浑浊显影)(SEC)3.非瓣膜病非瓣膜病AF血栓栓塞一级预防危险分层血栓栓塞一级预防危险分层 资料来源 高危指标 中危指标 低危指标 美国胸部医师学会 年龄 75岁 年龄65-75 年龄160mmHg 无高危指标 无高血压病史 AF研究 65岁 5.7cm 2.7 以前
29、有脑卒中/TIA 3.1 高血压 1.9 糖尿病 2.0 心衰 1.7 MI 1.7 心绞痛 1.5 外周血管病 1.4 5.基于栓塞危险分层基于栓塞危险分层AF病人抗血栓治疗病人抗血栓治疗病人特征 抗血栓治疗 推荐级别60岁，无心脏病(Lone AF)阿司匹林325mg/d，或不治疗 70岁者谨慎应用抗凝剂 (2)INR限在3.5以内 (3)颅内出血与INR关系8.肝素替代肝素替代 (1)AF病人，血栓非高危者，停止抗凝一周 不需肝素替代 (2)AF病人血栓高危者，停止抗凝一周以上，需肝素或低分子肝素(LMWH)替代9.LMWH优于肝素优于肝素 (1)半衰期长 (2)生物利用度高(皮下注射9
30、0%)(3)清除可预测(1-2次/天皮下给药)(4)剂量根据体重测算(无需检测)(5)诱发血小板减少比肝素少 (6)在院外可自身给药10.阿司匹林阿司匹林 (1)有效性比口服抗凝剂小 (2)用于高血压病和糖尿病AF 较有效 (3)减少非心脏性栓塞脑卒中比心脏性栓塞有效总结总结1.房电重构AF持续机制 (1)ERP ，ERP失去频率适应性 ICa、INa，Ito密度降低 (2)传导减慢、ICa、INa 、CX40 AFAF2.药物治疗 (1)抗颤延长ERP类药物 (2)减慢传导阻断折返类药物 3.复律、维持窦律：(1)转律药物：依布利特、多非利特、胺碘酮、心律平 (2)维持窦律药物：胺碘酮、心律平、BB、施太可4.永久性AF：(1)控制心率70-80次/分 (2)根据危险分层抗血栓治疗 5.促心律失常(1)钠通道阻制剂，普罗帕酮、氟尼卡 用于VT治疗中，促心律失常发生率5%多见为不间断室速，多形性室速 克分子乳酸钠对抗(2)钾通道阻制剂，索他洛尔、奎尼丁、依布利特 QT间期限在520ms TdP发生率1-8%不等(剂量、心率依赖)加速心率、异丙肾对抗 补钾6.抗心律失常与促心律失常之间权衡(1)不危及生命、不影响血流动力学的心律失常 用药多考虑安全性，促心律失常作用放在首位(2)危及生命、影响血流动力学的心律失常 用药多考虑有效性，把纠正心律失常放在首位，其次考虑促心律失常