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1、Meta分析的统计过程分析的统计过程一、概述 60年代开始，在医学文献中，陆续出现了对多个独立研究的统计量进行合并的报道。76年G.V.Glass首先将合并统计量对文献进行综合分析研究的这类方法称为Meta-Analysis。80年代末该方法传入我国，中文译名有荟萃分析、二次分析、汇总分析、集成分析等。但无论何种中文译名都有不足之处。因此，很多学者建议仍然使用Meta分析这一名称。二、Meta分析的定义 Meta-Analysis is a systematic review that uses quantitative methods to summarize the results.Met
2、a分析是运用定量方法去概括（总结）多个研究结果的系统评价。Evidence-Based MedicineDavid Sackett等，第247页的定义。Meta-Analysis is statistical technique for assembling the results of several studies in a review into a single numerical estimate.Meta分析是文献评价中，将若干个研究结果合并成一个单独数字估计的统计方法。The Cochrane Library第3页的定义。三、Meta分析的统计目的实例一 抗高血压药物对老年心血管
3、疾病的治疗性研究K个研究抗高血压药安慰剂OROR的95CI死亡数 治疗 总数死亡数治疗总数下限上限ANBP31293402890.73650.44671.2144HNT2810134990.73330.40181.3382Kuramoto 444 9470.42220.11991.4866SHEP-PS33433141080.54040.27821.0499STOP848121528150.50330.37790.6703VS 938 25430.22340.08530.5850合计18917312741401选自Cochrance手册摘要和Cochrance图书馆实例二 饮食对痛风的影响研究
4、选自Cochrance协作系统评价员学习资料1.1版，2002年11月第个研究有饮食计划组无饮食计划组P值n1s1n2s211735.009.001824.008.00P0.0531840.002.301932.002.54P0.10时，多个研究具有同质性，可选择固定效应模型（fixed effect model）;若多个研究结果为P0.10时，多个研究不具有同质性，首先应进行异质性分析和处理，若仍无法消除异质性的资料，可选择随机效应模型（random effect model）。I2及计算 在Revman4.2及以后的软件中，出现了新的异质性指标，即I2。其计算公式如下：式中的Q为异质性检验
5、的卡方值 ，K为纳入Meta分析的研究个数。I2的意义 在Revman中，I2可用于衡量多个研究结果间异质性程度大小的指标。这个指标用于描述由各个研究所致的，而非抽样误差所引起的变异（异质性）占总变异的百分比。在Cochrane系统评价中，只要I2不大于70，其异质性可以接受。异质性分析与处理的方法 当异质性检验出现P0.10时，首先应找出产生异质性的原因，如疗程长短、用药剂量、病情轻重、对照选择等是否相同。由上述原因引起的异质性，可使用亚组分析（subgroup analysis）、Breslow-Day法和回归近似法。亚组分析（subgroup analysis）根据Cochrane系统评
6、价要求，而在系统评价的计划书中尽可能地对一些重要的亚组间差异进行叙述。也就是说对重要的亚组分析，应在计划书中加以说明。此外，在同一个系统评价中，不提倡使用太多的亚组分析。4.多个实验效应的合并 将多个独立研究的结果合并（或汇总）成某个单一的效应量（effect size）或效应尺度（effect magnitude）,即用某个指标的合并统计量，以反映多个独立研究的综合效应。合并统计量的计算 当多个独立研究的例数不等时，它们的综合效应不等于这多个单独效应的平均数。如三个均数的总均数不等于这三个均数之和除以3。所以，怎样合理的对多个独立研究效应进行合并，是Meta分析统计过程的主要问题之一。合并统
7、计量的两种统计模型 固定效应模型（fixed effect model）:若多个研究具有同质性（无异质性）时，可使用固定效应模型。随机效应模型（random effect model）：若多个研究不具有同质性时，先对异质性原因进行处理，若异质性分析与处理后仍无法解决异质性时，可使用随机效应模型。(1)分类变量（category dichotomous）固定效应模型，指标RR、OR (1)standard odds ratio法 (2)Mantel-Haenzel法 (3)Peto法 随机效应模型，指标RR、OR 如：DerSimonian&Laird(D-L)法（2）数值变量（continuo
8、us）固定效应模型 (1)WMD,加权均数差法 （Weighted Mean Difference）(2)SMD,标准化均数差法 （Standardized Mean Difference）随机效应模型，D-L法资料类型合并统计量模型计算方法Type of dataSummary statisticModelMethod二分类变量（Dichotomous）OR(odds ratio)固定Peto法固定Mantel-Haenzel法随机D-L法RR(relative risk)固定Mantel-Haenzel法随机D-L法RD(relative difference)固定Mantel-Haenz
9、el法随机D-L法数值变量（Continuous）WMD（Weighted Mean Difference）固定倒方差法(inverse variance)随机D-L法SMD（Standardised Mean Difference）固定倒方差法随机D-L法个案资料（individual）OR(odds ratio)固定Peto法固定效应模型的计算关于随机效应模型（1）随机效应模型一种对异质性资料进行Meta分析的方法，但是，该法不能控制混杂，也不能校正偏倚或减少异质性，更不能消除产生异质性的原因。目前，随机效应模型多采用D-L法（DerSimonian&Laird法）。关于随机效应模型（2）
10、D-L法是1986年，由DerSimonian和Laird首先提出，该法不仅可用于分类变量，也适用于数值变量。D-L法主要是对权重W进行校正，即将各式中的Wi按下式进行计算：关于随机效应模型（3）D-L法是通过增大小样本资料的权重，减少大样本资料的权重来处理资料间的异质性，而这种处理存在着较大风险。通常小样本资料往往质量较差，偏倚较大，而大样本资料往往质量较好，偏倚较小。因此，经随机效应模型处理的结果，可能削弱了质量好的大样本信息，增大了质量差的小样本信息，故应谨慎使用随机效应模型，对其结论也应当较为委婉。5.合并效应量的检验 用假设检验（hypothesis test）的方法检验多个独立研究
11、的总效应量（效应尺度）是否具有统计学意义，其原理与常规的假设检验完全相同。两种方法：u检验（Z检验）卡方检验（Chi-square test）根据Z或（u）值或卡方值得到该统计量下概率（P）值。若P0.05,多个研究的合并效应量有统计学意义；若P0.05，多个研究的合并效应量没有统计学意义。6.合并效应量的可信区间 可信区间（confidence interval,CI）是按一定的概率估计总体参数（总体均数、总体率）所在的范围（区间），如：95的CI,是指总体参数在该范围（区间）的可能性为95。可信区间主要有估计总体参数和假设检验两个用途。在Meta分析中，常用可信区间进行假设检验，95的可信
12、区间与为0.05的假设检验等价。此外，森林图即是根据各个独立研究的95可信区间及合并效应量的95可信区间绘制的。OR与RR的可信区间 若选择OR或RR为合并统计量时，其95的可信区间与假设检验的关系如下：若其95CI包含了1，等价于P0.05,即合并统计量无统计学意义。若其95CI的上下限均大于1或均小于1，等价于P0.05,即合并效应量有统计学意义。OR与RR的计算WMD和SMD的可信区间 若选择WMD和SMD为合并统计量时，其95CI与假设检验的关系如下：若其95CI包含了0，等价于P0.05，即合并统计量无统计学意义。若其95CI的上下限均大于0或均小于0，等价于P0.05，即合并效应量
13、有统计学意义。WMD和SMD的CI计算五、分类变量的实例分析实例一 抗高血压药物对老年心血管疾病的治疗性研究K个研究抗高血压药安慰剂OROR的95CI死亡数 治疗 总数死亡数治疗总数下限上限ANBP 31 293402890.73650.44671.2144HNT 28 10134990.73330.40181.3382Kuramoto 4 449470.42220.11991.4866SHEP-PS 33 433 141080.54040.27821.0499STOP84 8121528150.50330.37790.6703VS 9 3825430.22340.08530.5850合计18
14、917312741401选自Cochrance手册摘要和Cochrance图书馆OR和RR的森林图 OR和RR的森林图（forest plots）,无效线竖线的横轴尺度为1，每条横线为该研究的95可信区间上下限的连线，其线条长短直观地表示了可信区间范围的大小，线条中央的小方块为OR值的位置，其方块大小为该研究权重大小。若某个研究95可信区间的线条横跨为无效竖线，即该研究无统计学意义，反之，若该横线落在无竖线的左侧或右侧，该研究有统计学意义。漏斗图及用途 漏斗图（funnel plots）最初是用每个研究的处理效应估计值为X轴，样本含量的大小为Y轴的简单散点图（scatter plots）。对处
15、理效应的估计，其准确性是随样本含量的增加而增加，小样本研究的效应估计值分布于图的底部，其分布范围较宽；大样本研究的效应估计值分布范围较窄，当没有发表偏倚时，其图形呈对称的倒漏斗状，故称之为“漏斗图”。RevMan中的漏斗图 在RevMan软件中，漏斗图是采用OR或RR对数值（log OR或log RR）为横坐标，OR或RR对数值标准误的倒数1/SE(logRR)为纵座标绘制的，然后，以真数标明横座标的标尺，而以SE(log RR)标明纵座标的标尺。漏斗图的用途 漏斗图主要用于观察某个系统评价或Meta分析结果是否存在偏倚，如发生偏倚或其他偏倚。如果资料存在偏倚，会出现不对称的漏斗图，不对称越明
16、显，偏倚程度也就越大。漏斗图的不对称性主要与发表偏倚有关，但也可能存在其他原因。漏斗图不对称的原因导致漏斗图不对称的主要原因有：选择性偏倚（Selection bias）发表偏倚(Publication bias)语言偏倚(Language bias)引用偏倚(Citation bias)重复发表偏倚(Multiple publication bias)等等例一的Revman4.2.7漏斗图(Funnel Plot)六、数值变量的实例分析实例二 饮食对痛风的影响研究选自Cochrance协作系统评价员学习资料1.1版，2002年11月第个研究有饮食计划组无饮食计划组P值n1s1n2s21173
17、5.009.001824.008.00P0.0531840.002.301932.002.54P0.05合计50531.单个效应量及方差计算 目前，数值资料的单个研究，主要使用加权均数差WMD和标准化均数差SMD来描述其效应量。WMD和SMD的意义和可信区间如同前述。WMD和SMD的森林图 WMD和SMD的森林图，无效线竖线的横轴尺度为0，每条横线为该研究的95可信区间上下限的连线，其线条长短直观地表示了可信区间范围的大小，线条中央的小方块为WMD或SMD值的位置，其方块大小为该研究权重大小。若某个研究95可信区间的线条横跨为无效竖线，即该研究无统计学意义，反之，若该横线落在无竖线的左侧或右侧
18、，该研究有统计学意义。七、有关Meta分析的讨论Meta分析的局限性 目前，Meta分析的统计学方法尚不够完善，还不能满足不同资料类型和不同临床设计方案的需要，如多个均数比较、等级资料比较时，仍无成熟的Meta分析方法。关于Meta分析的争论肯定Meta分析者间的争论：1.对固定与随机效应模型的争论；2.权重（W）计算的不同方法等。否定Meta分析者关于Meta分析的思考正确应用Meta分析：既不能扩大Meta分析的作用，也不能否定Meta分析的用途。正确解释Meta分析的结果，都需要结合医学专业知识和统计学知识，对研究结果做出尽可能客观和真实的解释，Meta分析也是如此。八、Meta分析的软
19、件1.Review Manager(Revman):该软件是国际Cochrane协作网系统评价的标准化专用软件，其中包括了Cochrane系统评价的各项功能，也包括该组织推荐的各种Meta分析功能，具有操作简单、结果直观的特点。该软件是一个免费软件，用户可在如下网址免费下载：www.cochrane.es/Download/Files/revman.htmhttp:/www.cochrane.org/software/revman.htm2.STATA:该软件是美国Computer Resource Center研制的统计软件，从1985年起，连续推出了多个版本。该软件可完成二分类变量和连续性
20、变量的Meta分析，也可以进行Meta回归分析，还可以绘制Meta分析的相关图形，如森林图（Forest）、漏斗图（Funnel）和LAbbe图。3.SAS for Windows:国际权威的统计软件，可完成各种Meta分析（包括数值、分类资料及固定效应、随机效应模型）的统计工作。4.SPSS for Windows:该软件是一个统计专用软件，在其“Crosstable”菜单中，可完成四格表资料Meta分析的计算工作。5.Microsoft Excel:由于Meta分析的计算公式较为简单，因此，可利用Excel的公式计算与表格制作的功能，完成各种Meta分析的计算工作。其他Meta分析软件软件
21、名称操作系统分类变量分析数值变量分析漏斗图其他Meta-WinWindows固定效应Hedgesd有Meta回归随机效应对数反应率秩相关检验相关分析Radial图MetaxisWindows固定效应WMD有Meta回归随机效应SMD累加Meta分析Sen,SepCoprehensiveMeta-AnalysisWindows固定效应SMD有无随机效应相关分析DSTATDOS固定效应SMD无无EasyMADOS 固定效应无有秩相关检验累加Meta分析随机效应LAbbe图Radial图Meta-AnalystDOS固定效应无无累加Meta分析随机效应Meta-TestDOS固定效应无无ROC曲线随
22、机效应MetaDOS无固定效应固定效应随机效应随机效应相关分析无无九、主要参考文献1.The Cochrane Collaboration.Revman 4.2 User Guide,Last updated 15 April 2004.2.Alderson P,Green S,Higgins JPT,editors.Cochrane Reviewerss Handbook 4.2.2(Updated March 2004).In:The Cochrane Library,Issue 1,2004.Chichester,UK:John Wiley&Sone,Ltd.http:/www.coch
23、rane.org/resources/handbook/hbook.htm3.The Australasian Cochrane Center.The Cochrane Handbook Summary Points&Libraries of Examples,1998.4.Fleiss JL,Gross AJ.Meta-analysis in epidemiology.J Clin Epidemiology,1991,44(2):127.5.Labbe KA,Detsks AS,Rourke K.Meta-analysis in clinical research.Ann Intern Med,1987,107:224.6.李幼平主编.循证医学，第五章。高等教育出版社，20037.王家良主编.循证医学。人民卫生出版社，20018.刘关键、王家良.四格表数据Meta分析的简明统计方法.华西医科大学学报，2000，31（2）：2659.富振英.Meta-analysis 研究资料的统计分析方法（一）.药物流行病学杂志，1994，3（4）：22010.张风雨、富振英.Meta-analysis 研究资料的统计分析方法（二）.药物流行病学杂志，1995，4（1）：3811.徐勇勇.Meta分析常见资料类型及统计方法.中华预防医学杂志，1994，28（5）：303