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1、一、制药企业和质量风险二、质量风险基本概念三、质量风险的应用四、案例分析制药企业在采用组织化的风险管理方法上已落后于相关工业领域，如：医疗器械采用ISO14971食品工业采用HACCP工程采用HAZOPICH Q9相关于质量风险管理 不是安全或项目风险或保险风险，采用许多在其它风险管理领域中同样的概念和工具质量风险管理是一个评估和管理风险的过程，以生产出符合质量标准的产品。GMP和质量风险管理的目的都是保证产品质量质量风险管理可为确保遵循GMP而提供解决方法质量风险和GMP之间的关联GMP法规或指南在一些方面有详细的规定例如：在洁净区不应佩戴手表和首饰，不可化妆。因此不需进行质量风险管理以规定
2、如果佩戴这些而对产品质量的风险。质量风险和GMP之间的关联GMP法规或指南在一些方面的规定是笼统的使用受限进入屏障和隔离柜或许有益于保证所需要的条件并将人员对压盖操作的干扰降至最低。因此可根据对产品质量的风险而决定是否使用受限进入屏障或隔离柜。质量风险和GMP之间的关联GMP法规或指南在一些方面对质量风险管理有详细的要求动态C级区和D级区的监测应按照质量风险管理的原则进行。质量风险和GMP之间的关联使用质量风险管理定义如何符合GMP储存区域的设计应能确保良好的储存条件。尤其是该区域应清洁干燥，并维持在可接受的温度范围内。如需要特别的储存条件（如温湿度），应能够提供此条件，并对其进行检查和监测。
3、但是，监测探头应放在哪个位置？检查和监测的频次如何？基于对病患的风险，质量风险管理为实施GMP提供了一个手段。为什么要了解风险？优先考虑并解决高风险区域-将现有的人工温湿度监测系统替换成计算机监控的连续采样系统，那么哪个位置是我们首先需要解决的?决定我们需要采取的行动以降低风险-在一个多品种生产厂房正在生产一个高细胞活性产品，需要决定哪种措施对防止交叉污染最有效。为什么要了解风险？决定是否可接受风险-纯化水系统超出了纠偏限，需要决定对于受影响的产品批次的质量，此风险是否可以接受。判断一个行动或行动是否缺少-我们希望减少D级区域的微生物监测频次，如何对其说明理由？为什么要了解风险？测量降低险的措
4、施是否有效-内部审计已发现我们的印刷包材储存区域有发生混淆的风险。我们需要评估我们所提议采取降低此风险的行动是否有效。产品（药品）的质量维护贯穿整个生命周期与药品质量相关的属性始终与临床试验所用样品相一致产品（药品）质量药药品生命周期中的品生命周期中的品生命周期中的品生命周期中的风险风险管理管理管理管理研究研究临床前临床前 临床临床 上市上市质量质量ICH ICH Q9Q9安全安全有效有效 生产和销售生产和销售GLPGLPGCPGCPGMPGMPGDP/GSPGDP/GSP生命周期中止生命周期中止药品GMP（2010年修订）第四节 质量风险管理质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的
5、方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。应根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应与存在风险的级别相适应。质量风险管理质量风险管理(QRM)QRM)风险定义：风险是危害发生的可能性及危害的严重性的集合体。可能性：危害的概率/频率。严重性：危害的后果的严重程度。注：风险必须具有0%以上的概率。它一定有发生的几率，否则就不是风险。它的概率必须小于100%。如果概率为100%，换言之它一定会发生这就成为了问题。问题和风险的管理是不同的。Eg1：对无菌分装而言，下述条件的产品污染概率由小到大：A.一个操作工工作在高速自动
6、化的分装线上B.分装间有6个操作工并有多次非计划干扰C.6个人进出B级分装间D.一个操作工在分装线工作，分装量大且生产速度慢答案：ADCBEg2：对包装材料储存区而言下述条件的混淆概率由小到大概率A.所有的印刷包材储存在一个隔离上锁的房间，并且在同一货架上存放不同的标签。B.所有的印刷包材储存在一个隔离上锁的房间，并且在不同的货架上存放不同的标签。C.标签的存放没有同其他一般包材隔离答案：BAC质量量风险管理流程管理流程图风险识别风险识别风险分析风险分析风险估计风险估计风险降低风险降低风险接受风险接受输出、风险管理流程的结果输出、风险管理流程的结果风险审核风险审核风险沟沟通通不不被被接接受受剩
7、剩余余风风险险风险评估估风险控控制制风险审核核风险评估风险评估风险识别风险识别风险分析风险分析风险评估风险评估 预估已确认危预估已确认危害的风险害的风险 系统的利用信系统的利用信息确认潜在的息确认潜在的危害来源危害来源 用定量或定性的方法，比较估用定量或定性的方法，比较估计的风险与已知的风险标准，计的风险与已知的风险标准，以确定风险的级别。以确定风险的级别。风险评估风险评估风险控制风险控制风险降低风险降低风险接受风险接受 为降低危害发生为降低危害发生的可能性和严重性的可能性和严重性所采取的措施所采取的措施 接受风险接受风险的决定的决定风险控制：执行风险风险控制：执行风险管理决定的措施管理决定的
8、措施风险控制风险控制风风险险沟沟通通 决策者与其他相关方在决策者与其他相关方在风险和风险管理方面信息风险和风险管理方面信息的共享。相关各方可在风的共享。相关各方可在风险管理程序的任意阶段进险管理程序的任意阶段进行交流。行交流。风险回顾风险回顾风险事件风险事件 回顾并监控风险管理程序回顾并监控风险管理程序的输出的输出/结果。总结关于结果。总结关于风险的新的认知及经验。风险的新的认知及经验。风险回顾风险回顾当结果可能对病患有影响，但答案不清晰，且又没有法规可以告诉答案，而你又必须作决定时。是否影响病患健康是否有公认的解决措施是否有法规要求的解决措施质量风险不适用使用质量风险YESNONONONOY
9、ES基于GMP要求，我们可以立即看出以下可以/必须应用风险管理方式:确定洁净室和洁净空气装置的监测位置确定洁净区各级区域的监测数量设定药品生产的标准和工艺参数评估变更的影响决定偏差调查和纠正行动的程度评估工艺弱点或较高风险决定趋势追踪的频率公司现行SOP规定：1.前验证、关键或重要的改变性再验证前（具体内容详见验证管理规程6-00001），评估验证或确认的范围及程度2.重要变更申请前（具体内容详见变更控制规程5-00066）3.多品种共用生产线评估（每2年至少一次），4.AB级区人员洁净操作程序有效性评估（每2年至少一次）5.与GMP相关的新建项目启动前，如新厂房立项、新产品立项6.生产线新增
10、品种时(前)应及时开展7.物料重要性分类管理及审计周期评估(若新增物料仍需开展)8.中间待处理品的回收操作评估(如果认为可以回收,则应先进行评估)9.取样操作的交叉污染评估10.若在洁净区设立中间控制区，应评估其对药品生产的影响11.制剂返工评估12.原料药、中药提取物重新加工评估13.出现偏差、OOS后原因调查、措施制定的有效性14.发现CAPA调查深度、形式、措施制定的有效性评估15.退回药品调查、重新包装上市前评估16.自检或第三方审核发现问题采取的CAPA措施评估17.上述“1.-16.”以外的特定事件引发的风险评估风险评估由风险识别、风险分析、风险估计三部分组成，主要应用工具有：l基
11、本的风险管理促进方法（流程图、基本的风险管理促进方法（流程图、检查表、检查表、因果图等）因果图等）l故障模式与影响分析故障模式与影响分析 (FMEA)(FMEA)l故障模式、影响及严重性分析故障模式、影响及严重性分析(FMECA)(FMECA)l故障树分析故障树分析 (FTA)(FTA)l危害分析及关键控制点危害分析及关键控制点(HACCP)(HACCP)l危害可操作性分析危害可操作性分析 (HAZOP)(HAZOP)l初步危害分析初步危害分析 (PHA)(PHA)l风险分级和过滤风险分级和过滤l其他统计支持工具其他统计支持工具风险识别的目的：-充分识别出系统（或过程）的主要危害-鉴别产生危害
12、的原因-在假设危害出现的情况下估计和鉴别危害产生的后果风险识别的步骤1.在FMEA表中罗列出风险项目各个系统(或过程、步骤)及子系统（或子过程、步骤）。2.对应描述出各个子（或子过程）具有哪些特性、功能或要求。3.对应描述出各个子系统存在哪些潜在的失效模式：-整体特性（功能或要求）失效、降低-特定特性（功能或要求）丧失，或影响后续活动-产生非预期结果4.针对各个子系统失效模式，描述其失效后产生的后果，应基于药品的符合性、安全性、有效性以及对终端患者产生或可能产生的影响来考虑。风险分析的目的基于不同的风险评估项目，风险分析是对已经被识别的初始危害进一步分析，进而确认：-危害的严重性有多大；-将可
13、能会出现问题的概率或频率有多大；-危害被检测（或探测）到的频率有多大。严重性分析-按照权重标准，在FMEA表“潜在失效后果”中描述出危害严重性的程度；-应对药品质量或（和）患者的安全造成的损害或伤害进行评估；对患者的用药安全应由新品部课题组临床专业人员评估，或者采用临床试验资料、相关文献予以证实，若不能对患者用药安全进行评估，则应开展产品质量的评估。可能性分析-损害事件发生的可能性，应采用历史统计数据或项目组专业人员给出明确的意见进行评分；-评估发生概率时，应结合是否已有合适的控制措施，如SOP、培训等；-若无足够的历史数据、经验或科学依据，且风险发生的原因为人为差错，则权重不能低于“5”；可
14、检测性分析-应根据项目相关程序中规定的检测频次、采取的定性或定量的检测方法、检测工具、采用的监控方法、控制手段来确认可检测性权重，利用统计学基础上的抽样也是一种体现可检测权重的确认因素；-可检测性是能够检测到的可能性由低到高，权重系数逐级递减的；-同样的，若无足够的历史数据、经验或科学依据，则可检测性权重不能低于“5”。Ref工艺工艺步骤步骤/操作操作单元单元潜潜在在失失效效模模式式潜潜在在失失效效后后果果S失效失效模式模式的可的可能原能原因因O现行的现行的控制控制DRPR风险风险水平水平建议采取的措施建议采取的措施采取措施采取措施后的等级后的等级S O D RPR三、风险管理的应用三、风险管
15、理的应用FEMA表头设计风险估计根据RPN(风险优先先顺序数序数)值决定采取相应措施：4.3.1.RPN=严重性重性(S)(S)发生可能性生可能性(O)(O)可可检测性性(D)(D)。风险估计-根据RPN值大小，参照以下范围确定后续是否采取降低风险的措施：-当RPN值落在高风险区，即125RPN1000时，必须立即采取措施。-当RPN值落在中风险区，即27RPN125时，必须采取措施，在合理的前提下将风险降低到尽可能低的范围。-当RPN值落在低风险区，即RPN27时，表明风险在可接受的范围内，当前的措施能有效控制风险。-当RPN27，但严重性(S)发生可能性（O）为102或92，仍需按中等以上
16、风险进行后续控制。风险控制-风险降低 根据风险原因的不同，由组长提出风险降低的措施，启动包括如变更、CAPA、验证、稳定性考察、供应商评估等程序，若无相关程序支持，如采取挑战性试验、市场调研等，可以书面报告的形式提出。风险降低采取的控制措施达到的效果按有效性从高到低分别有：排除排除：消除风险。替替换：当风险无法消除时，采取另一种方法替换来降低风险。降低降低：通过降低风险严重性、发生可能性或可检测性降低风险水平。隔离隔离：将与风险相关的涉险人、活动与风险隔离开的方法。程序控制程序控制：针对风险制定或完善相关程序，使相关活动按照经批准的程序执行。保保护：对涉险人进行保护。纪律申律申诫：加强劳动纪律
17、管理，对违规违纪的人员进行必要的处理。风险控制-风险接受待风险措施执行完毕后，或实施了降低风险的措施后,应重新对该质量风险项目进行风险评估，评估所有识别风险是否在风险可接受标准范围内，同时确认是否会产生新的风险。若不能接受或产生了剩余风险，则仍需按程序重新执行风险评估和风险控制，并有详细记录。在最终无法采取措施消除或降低风险时怎么办？可采取风险回避、风险自留、后备措施后接受风险。风险回避：当已确认风险的危害后果严重、潜在危害发生可能性非常高且无其它规避策略时，主动放弃或终止项目，或改变目标的行动方案。风险自留：即风险承担，如果风险事件发生，企业把风险事件的不利后果自愿接受下来。当采取其它风险规
18、避方法的损失超过风险事件造成的损失时，可采取风险自留。后备措施：一旦项目活动的实际进展情况与计划不同时，组长可申请并制定后备措施，主要有技术处理、资源调配、计划进度改变等。在实施完成降低风险的措施后，当质量风险项目涉及到的系统、程序或资源有了新的调整、得到确信的经验或新的知识时，项目组组长应积极主动地开展风险回顾活动，以确认是否对原先的风险决策带来新的风险。例如稳定性考察出现异常例如稳定性考察出现异常或考察结束后或考察结束后;SOP;SOP修订后修订后;设备改造后设备改造后;验证结束后验证结束后根据信息源的不同，风险回顾可分为计划性回顾和特定事件引发的回顾。计划性质量风险回顾主要包括：-1-4项内容-开展产品年度回顾时，对相关风险项目开展回顾。-根据验证主计划，对验证系统进行验证状态的持续有效性回顾。特定事件引发的回顾主要包括：-重要变更引发的回顾。-偏差或CAPA调查引发的回顾。-不良趋势或异常情况引发的回顾。-客户投诉、不良反应或产品召回引发的回顾。冻干粉针剂2号车间一楼生产线无菌保障风险评估