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1、中国肝癌药物治疗、免疫单药治疗、免疫联合治疗及免疫疗法+化疗现状 肝癌是全球常见恶性肿瘤之一，其中肝细胞癌（HCC）约占90%以上。肝癌的发病率逐年升高，已成为第6位常见的恶性肿瘤，且其恶性程度高，在肿瘤相关病死率中居第2位。 在中国，肝癌（HCC）每年发病46.6万人，死亡42.2万人，均位居全球第一。HCC发病隐匿、侵袭性高，多数患者在确诊时已为中晚期，加上常合并有基础性病变，若不经治疗患者整体平均生存期仅为3-6个月。 一、肝癌现有药物治疗 1、索拉非尼 索拉非尼是全球首个获批上市的口服多靶点激酶抑制剂，由拜耳研发，2005年获FDA批准上市，2006年获得中国药监局批准进入中国市场，用
2、于治疗不能手术的晚期肝癌患者。 作用机制：通过抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路，直接抑制肿瘤生长；通过抑制VEGFR和PDGFR而阻断肿瘤新生血管的形成，间接抑制肿瘤细胞的生长。 由于受到竞品冲击，2016年开始，索拉非尼全球销售额走“下坡路”，2018年实现全球销售收入7.12亿欧元，同比去年下滑14.63%。反观国内市场，索拉非尼在中国公立医疗机构终端的销售额仍保持稳定增长，被纳入2017版国家医保目录后实现了进一步放量，2017-2018年样本医院分别实现销售额1.95亿和3.61亿，同比分别增长7%和85%。2007-2018年索拉非尼全球销售额（百万欧元）2014-2019Q1
3、-Q3年索拉非尼国内销售情况(百万元） 2、仑伐替尼 日本卫材研发的多靶点酪氨酸酶抑制剂仑伐替尼，在一线治疗不可切除肝细胞癌的III期全球临床试验(REFLECT研究，和索拉菲尼对照的非劣效试验)中，首要终点OS分别为OS为13.6个月vs 12.3个月。次要终点均显著优于索拉非尼组。中位PFS分别为7.4个月和3.7个月，中位TTP分别为8.9个月和3.7个月,ORR分别为24%和9%。 仑伐替尼于2018年8月获FDA批准用于一线治疗无法切除的肝细胞癌（HCC），2018年9月中国获批上市。 3、一线化疗方案 中国专家牵头的国际多中心、III期EACH研究显示，含奥沙利铂方案FOLFOX4
4、可改善患者生存获益，FOLFOX4的中位OS优于DOX，分别为6.47个月和4.9个月；中位PFS也优于DOX，分别为2.97个月和1.80个月；疾病控制率优于DOX，分别为53.26%和32.62%。 中国人群亚组分析显示：相较于阿霉素，FOLFOX方案能够显著提升中环患者的OS,PFS,RR和DCR。 4、仑伐替尼 仑伐替尼在多种靶点的IC50均明显低于索拉非尼说明仑伐替尼激酶抑制效果较索拉非尼强.仑伐替尼可以同时抑制同时抑制FGFR受体 5、瑞戈非尼 拜耳生产的瑞戈非尼为口服多激酶抑制剂，瑞戈非尼可阻断涉及肿瘤生长和进展过程中涉及血管生成、肿瘤形成、转移和肿瘤免疫的多种蛋白激酶，包括 V
5、EGFR 13、TIE-2、RAF-1、KIT、RET、RAF-1、BRAF、PDGFR、FGFR 以及 CSF1R。 6、卡博替尼 卡博替尼是一种c c- -MET、VEGFR1/2/3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT的多靶点激酶抑制剂，FDA获批甲状腺髓样癌、晚期肾细胞癌、晚期肝细胞癌。 CELESTIAL研究是一项随机、双盲、安慰剂对照III期临床试验卡博替尼组有更长的中位OS（10.2 vs8.0个月）和中位PFS（5.2 vs 1.9个月），卡博替尼组中高度不良事件的发生率约为安慰剂组的两倍，但总体可控。2019年1月获FDA批准，用于接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌患者的二
6、线治疗。卡博替尼OS曲线（n=292）卡博替尼PFS曲线（n=292） 7、雷莫芦单抗 雷莫芦单抗是一种单抗药物，通过阻断VEGFR及其下游相关通路达到促使肿瘤细胞凋亡的目的。 REACH-2研究是一项随机、双盲、安慰剂对照III期临床试验，结果表明，与安慰剂相比，雷莫芦单抗使先前接受过索拉非尼治疗的甲胎蛋白浓度(AFP)400 ng / mL的肝癌患者的OS提高（ 8.1个月vs 5.0个月）。 2019年5月获FDA批准用于索拉非尼经治后疾病进展且AFP400的肝癌患者二线治疗。雷莫芦单抗OS曲线（n=292）雷莫芦单抗PFS曲线（n=292） 目前获批的一二线HCC靶向用药数量仍然相对有
7、限，且全部为多靶点品种。索拉非尼仍为目前肝癌靶向用药领域占比最大的品种，但预计后续将被仑伐替尼超越。2007-2018年全球部分靶向用药销售（百万美元） 二、免疫单药治疗 1、PD-1单抗单药于肝癌二线治疗（II期） 2017年5月24日，美国FDA授予纳武利尤单抗优先审批资格，9月23日，基于III期 CheckMate040研究，FDA正式批准其二线治疗肝细胞癌的适应证。 2018年11月美国FDA加速批准了帕博利珠单抗单抗用于治疗曾接受索拉非尼治疗的HCC患者。 2、CheckMate 459 纳武利尤单抗头对头对比索拉非尼一线治疗晚期HCC患者的全球三期临床研究，主要终点为OS，次要终
8、点为客观有效率（ORR）、无进展生存期（PFS）等。 O药对比索拉菲尼中位OS分别为16.4月 vs 14.7月，p=0.0238，未达到其预先指定的主要终点；中位无进展生存期（PFS）相似，分别为3.7个月和3.8个月，纳武利尤单抗治疗组客观应答率更高（15%vs7%）。亚洲患者、AFP200的患者以及HBV和HCV感染的患者更能从纳武利尤单抗一线治疗中获益。 接受纳武利尤单抗治疗的患者呈现出明确的OS延长趋势，并且随着随访时间的延长，纳武利尤单抗的生存优势逐渐 增大，纳武利尤单抗未出现新的安全性信号。 3、卡瑞丽珠单抗 由秦叔逵教授牵头开展，是一项前瞻性、随机、平行对照的全国多中心2期临床
9、研究，纳入接受过索拉非尼和(或)奥沙利铂为主的系统化疗治疗失败或不可耐受的晚期肝细胞癌患者。 三、免疫联合治疗 1、免疫疗法+抗血管生成药物 1）阿特珠单抗联合贝伐珠单抗（GO30140 Ib期) 抗血管生成治疗可以改善肿瘤的微环境，增强PD-1/PD-L1抑制剂抗肿瘤的敏感性，继而提高其疗效。GO30140 Arm A 评估单臂Atezo+Bev的ORR和安全性； Arm F联用对比Atezo单药的PFS等有效性差异。 与单独使用Atezo相比，Atezo + Bev 主要终点PFS显著改善， F组显示出了联合治疗方案的临床获益。随着随访时间延长，A组显示出了atezo + bev方案的临床
10、获益和持久反应，并且安全性可耐受。Atezo + Bev方案是不可切除的HCC的潜在的一线治疗选择。 2）阿特珠联合贝伐（ IMbrave150 III期） Atezolizumab联合 Bevacizumab在未经系统治疗过的、无法手术切除的肝细胞癌患者中相比索拉非尼显著改善OS和PFS两个主要研究终点，成功打破了肝细胞癌一线12年的沉寂。 3）帕博利珠单抗（K药）联合仑伐替尼（Keynote-524） 在2019年AACR大会上关于帕博利珠单抗联合仑伐替尼治疗不可切除肝细胞癌的安全性和疗效的研究（n=30），结果显示联合疗法达到了60%的有效率和93.3%的疾病控制率，有望为不可切除或晚期
11、HCC患者带来疗效更优的一线治疗选择， K药+仑伐替尼治疗晚期肝癌已经获得FDA授予突破性疗法认定。在2019 ESMO 1b期研究数据更新中(n=67），该组合的一线治疗ORR达到44.8%，DCR为82.1%，中位DOR为18.7个月。 4）阿特珠单抗联合卡博替尼 在一项全球、随机、开放的期研究（ COSMIC-312 ），旨在评估卡博替尼+阿特珠单抗vs 索拉非尼用于晚期HCC一线治疗的疗效和安全性，目前正在进行中。 5）Avelumab联合阿昔替尼 Avelumab是一种人源化的抗PD-L1 IgG1单抗，在多肿瘤中显示出一定的临床疗效；阿昔替尼是选择性靶向VEGFR 1/2/3的酪氨
12、酸激酶抑制剂。 VEGF Liver 100（NCT03289533）是一项B期研究，旨在评估Avelumab联合阿昔替尼用于初治HCC患者的安全性和疗效。截至2018年11月，采用RECIST 和mRECIST标准评价，分别有15例（68.2%）和16例（72.7%）患者肿瘤缩小，ORR分别为13.6% 与31.8%，OS数据仍未成熟。 6）卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼 在一项全球、随机、开放的期研究（ COSMIC-312 ），旨在评估卡博替尼+阿特珠单抗vs 索拉非尼用于晚期HCC一线治疗的疗效和安全性，目前正在进行中。 2、免疫联合疗法 1）纳武利尤单抗+伊匹木单抗 2019ASCO首次报
13、道了PD-1抗体纳武利尤单抗（Nivolumab）联合CTLA-4抗体伊匹单抗（Ipilimumab）用于索拉非尼经治晚期HCC的疗效和安全性。 共148例索拉非尼经治的患者参与随机分组，截至2018年9月，在索拉非尼经治HCC患者中，纳武利尤单抗+ 伊匹木单抗联合方案取得了有临床意义的疗效，且安全性可耐受，ORR是纳武利尤单抗单药的2倍（分别为 31% 和 14% ） 。 A 组患者的中位OS 最优，达到 23 个月，获得 FDA突破性疗法认定。 新辅助疗法：纳武利尤单抗联合伊匹单抗用于术前新辅助治疗的结果，中期分析结果显示29%的患者在6周后行肝切除获得病理上的完全缓解。 3、免疫疗法+化疗 卡瑞利珠单抗是恒瑞医药自主研发、具有完全自主知识产权的人源化抗PD-1抗体。 晚期肝细胞癌（HCC）和胆道癌（BTC）患者的治疗选择非常有限。鉴于奥沙利铂具有一定的免疫原性效应，卡瑞利珠单抗（camrelizumab）联合奥沙利铂为基础的化疗或可取得较好的临床获益。 一项正在进行的单臂、多中心期研究结果显示卡瑞利珠单抗联合FOLFOX4或GEMOX 化疗的耐受性好，可能成为晚期HCC和BTC有前景的治疗方案。 肝癌的局部治疗与系统治疗互不可缺，化疗、靶向治疗、免疫治疗可以起到相互协同作用，肝癌联合治疗的春天已经到来。