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1、2021/9/132021/9/131 1第十八章第十八章 镇痛药镇痛药Analgesics昆明医学院药理学 秦渝兵2021/9/132021/9/132 2 In the central nervous system there are,and opioid receptors.Most of the actions of narcotic nalgesics are mediated by the opioid receptor.Some actions are mediated through the and receptors.2021/9/132021/9/133 3 Morphin
2、e has actions in many systems,such as CNS,eye,respiratory,cardiovascular,gastrointestinal and genitourinary system.These actions are sometimes used for therapeutic purposes and sometimes considered as side effects.2021/9/132021/9/134 4 Codeine is used for suppressing of cough and pain.It is much les
3、s potent than morphine.Heroin is more lipid soluble than morphine,and,therefore,crosses the blood-brain barrier rapidly,where it is hydrolyzed into morphine in the brain;thus it is a predrug.2021/9/132021/9/135 5 Fentanyl is 80 times more potent than morphine but has a short duration of action.It is
4、 used by anesthesiologists.Methadone is a highly effective analgesic after oral administration and has a much longer duration of action than morphine.2021/9/132021/9/136 6 Opiates have therapeutic roles in pain relief,and they have antitussive and antidiarrheal activity.Opiates are important addicti
5、ve drugs.2021/9/132021/9/137 7疼疼 痛痛快痛（剧痛）快痛（剧痛）尖锐而定位清楚的刺痛，刺激时立即发生，刺激消除后立即消失慢痛（钝痛）慢痛（钝痛）定位不明确的“烧灼痛”，发生较慢，持续时间长2021/9/132021/9/138 8药物分类药物分类 镇痛药镇痛药 主要作用于中枢神经系统，镇痛作用较强。选择性的消除或缓解痛觉，减轻由疼痛引起的紧张、焦虑等情绪。不影响意识 解热镇痛药解热镇痛药 抑制体内前列腺素的生物合成 ，镇痛作用较弱，同时兼有解热、抗炎作用2021/9/132021/9/139 9镇痛药 定义：定义：是一类选择性作用于中枢神经系 统特定部位，能消除或
6、减轻疼痛的药物来源及构效关系：阿片 罂粟浆汁的干燥物人工合成 哌替啶、美沙酮2021/9/132021/9/131010阿片生物碱类镇痛药阿片（阿片（opium）罂粟Papaver somniferum用于镇痛、止咳、止泻、抗焦虑和催眠1806年，提纯吗啡2021/9/132021/9/1311112021/9/132021/9/131212 阿片 生物碱分类：菲类：吗啡和可待因，是主要镇痛成分。异喹啉类：罂粟碱，无镇痛作用，有松弛平滑 肌、舒张血管的作用。2021/9/132021/9/131313吗啡（吗啡（morphine）2021/9/132021/9/131414A A、B B、C
7、C环构成基本骨架，环构成基本骨架，-N-N-甲基哌啶环与环甲基哌啶环与环B B稠合，环稠合，环A A上的酚羟上的酚羟基被甲基取代，成为可待因；叔胺氮上的甲基被烯丙基取代成为拮抗基被甲基取代，成为可待因；叔胺氮上的甲基被烯丙基取代成为拮抗药药-纳络酮纳络酮2021/9/132021/9/131515化学结构化学结构 吗啡的镇痛作用的基本的化学结构A环第3位酚羟基被甲基取代 (可待因)17位侧链甲基被烯丙基取代 则变成阿片受体拮抗剂(纳洛酮)2021/9/132021/9/131616体体 内内 过过 程程口服给药，首关消除大，生物利用度低皮下和肌肉注射吸收较好肝脏代谢：主要代谢物 吗啡-6-葡萄
8、糖苷酸 的生物活性比吗啡强可通过胎盘屏障，血脑屏障通过率较低经肾脏、乳汁及胆汁排出2021/9/132021/9/131717药药 理理 作作 用用中中 枢枢 作作 用用镇痛、镇静、欣快镇痛、镇静、欣快抑制呼吸抑制呼吸其他其他:缩瞳、镇咳、呕吐等缩瞳、镇咳、呕吐等外外 周周 作作 用用消化系统消化系统心血管系统心血管系统其他其他免免 疫疫 作作 用用2021/9/132021/9/1318182021/9/132021/9/131919作作 用用 机机 制制阿片受体阿片受体 分布广泛，与情绪和精神活动有关的边缘边缘系统和蓝斑核系统和蓝斑核阿片受体密度最高。与痛觉的整合和感受有关的丘脑内侧、脑室
9、和导水管周围灰质阿片受体密度高。镇痛作用与3种阿片受体有关。2021/9/132021/9/132020阿片受体激动剂：吗啡（morphine）阿片样物质与受体结合 抑制腺苷酸环化酶，神经末梢递质释放减少（如P物质）阻断神经冲动传递 镇痛等效应。2021/9/132021/9/1321211.中枢神经系统中枢神经系统(1)镇痛镇痛 皮下注射5-10mg 显著减轻疼痛，作用持续6小时用于各种疼痛。对慢性钝痛急性锐痛作用强，选择性高。作用在脑室及导水管周围灰质和脊髓胶质区的阿片受体意识清楚。有镇静和欣快症状2021/9/132021/9/132222(2)镇静和欣快镇静和欣快 激动边缘系统和蓝斑核
10、的阿片受体激动边缘系统和蓝斑核的阿片受体 消除疼痛引起的焦虑、紧张、恐惧，提高对疼痛的耐受力。出现嗜睡、精神朦胧、理智障碍等。安静时易诱导入睡，但易唤醒。2021/9/132021/9/132323（3）抑制呼吸）抑制呼吸 降低呼吸中枢对CO2的敏感性，抑制脑桥呼吸调整中枢治疗量：呼吸频率减慢，潮气量降低，通气量减少急性中毒：呼吸频率可降至3 4次/分 可用中枢兴奋剂拮抗呼吸抑制是吗啡急性中毒致死致死的主要原因2021/9/132021/9/132424（4）镇咳）镇咳:作用延脑孤束核的阿片受体抑制咳嗽中枢 （5）其他）其他：兴奋支配瞳孔的副交感神经 缩瞳 针尖样瞳孔（中毒表现）兴奋脑干催吐化
11、学感受区 恶心、呕吐抑制促性腺释放激素和促肾上腺皮质释放激素 的释放 抑制抗利尿激素释放2021/9/132021/9/1325252.外周作用外周作用 消化系统消化系统1)便秘便秘延缓肠内容物通过 胃窦张力增加胃排空速度减慢 小肠静息张力增加 推进性蠕动减慢 结肠张力增加 推进性蠕动减慢或消失 中枢抑制 便意迟钝 2021/9/132021/9/1326262)抑制胆汁、胰液和肠液的分泌 3)兴奋胆道Oddi括约肌 胆道和胆囊内压增加 胆绞痛 2021/9/132021/9/132727心血管系统心血管系统1)体位性低血压 扩张血管，外周阻力，抑制压力感受器反射 促进组胺释放2)抑制呼吸：C
12、O2 积蓄 脑血管扩张 颅内压增高 2021/9/132021/9/132828其他其他1.排尿困难、尿潴留 输尿管张力和收缩幅度 抑制膀胱排空反射 膀胱外括约肌张力和膀胱容积 2.哮喘：支气管平滑肌兴奋性 3.降低分娩子宫张力 产程延长 2021/9/132021/9/1329293.免疫系统免疫系统一次给药后早期出现短暂的IL-1、IL-2、TNF-、TNF-和IL-10增加，随后出现持久下降，直到给药后48小时才恢复抑制NK细胞活性、抑制刀豆素A刺激T细胞增殖、抑制巨噬细胞吞噬功能2021/9/132021/9/133030临床应用1.镇痛镇痛用于各种原因的疼痛，特别是对其他镇痛药无效的
13、疼痛胆绞痛和肾绞痛：加用M受体阻断药如阿托品心肌梗死性心前区剧痛 镇静和扩血管2021/9/132021/9/1331312.心源性哮喘辅助治疗心源性哮喘心源性哮喘 急性左心衰竭引起肺水肿，导致呼吸困难。需强心、利尿、扩血管等综合治疗吗啡：镇静和欣快，减轻病人的烦躁和恐惧抑制中枢对CO2敏感性 呼吸由浅快变深慢扩血管，减少回心血量，减轻心脏负荷 2021/9/132021/9/1332323.止咳 止咳作用强大，但因成瘾性强，一般不用4.止泻 使推进性胃肠蠕动减慢 用于严重单纯性腹泻，对急、慢性腹泻均有效2021/9/132021/9/133333不良反应1.治疗量:恶心、呕吐、呼吸抑制、嗜睡
14、、眩晕、便秘、排尿困难、胆绞痛、体位性低血压和免疫抑制等2.连续多次给药机体易产生耐受性和成瘾性2021/9/132021/9/1334342021/9/132021/9/133535耐受性耐受性 药物反复使用后，机体对药物反应强度递减。表现为使用剂量逐渐增大和用药间隔时间缩短。可能原因：1.受体下调 2.受体磷酸化 3.受体下陷 4.G蛋白脱偶联 5.激活腺苷酸环化酶上调 6.孤啡肽生成增加 对抗阿片类药物作用2021/9/132021/9/133636成瘾性成瘾性 表现为躯体依赖性和精神依赖性，停药后出现戒断症状，甚至意识丧失，病人精神出现变态，有明显强迫性觅药行为等。戒断症状戒断症状 停
15、药后出现兴奋、失眠、流泪、流涕、出汗、震颤、呕吐、腹泻、甚至虚脱、意识丧失等，造成很大痛苦。2021/9/132021/9/133737成瘾的治疗成瘾的治疗 替代疗法 美沙酮或二氢埃托啡 单独或联合治疗，6 7 天可基本脱瘾。联合应用，治疗期间情绪稳定，不出现戒断症状，且不易出现美沙酮或二氢埃托啡的依赖性。2021/9/132021/9/133838急性中毒急性中毒原因：用量过大表现：昏迷、针尖样瞳孔、呼吸抑制、血压下降、紫绀、少尿、体温下降，甚至呼吸麻痹抢救：人工呼吸，给氧 呼吸抑制用纳洛酮治疗2021/9/132021/9/133939禁忌证 禁用于分娩止痛和哺乳妇女止痛，支气管哮喘及肺心
16、病患者，颅高压患者2021/9/132021/9/134040可待因（甲基吗啡）口服易吸收，血浆蛋白结合率70%。脂溶性高肝脏代谢，10%脱甲基成吗啡 镇痛为吗啡的1/12，镇咳为吗啡的1/4。无明显镇静作用用于中枢性镇咳和中度疼痛镇痛2021/9/132021/9/134141人工合成镇痛药人工合成镇痛药哌替啶（哌替啶（pethidine），度冷丁），度冷丁(dolantin)体内过程口服生物利用度40-60%，一般注射给药。血浆蛋白结合率40%，半衰期3小时经肝代谢为哌替啶酸和去甲哌替啶。后者有明显中枢兴奋作用2021/9/132021/9/134242药理作用药理作用1.中枢神经系统中枢
17、神经系统1)镇痛效力约为吗啡的1/7 1/10。成瘾较慢，戒断症状持续时间较短2)消除紧张、焦虑、烦躁不安等反应2021/9/132021/9/1343433)抑制呼吸：较弱。降低呼吸中枢对CO2的敏感性4)兴奋延脑催吐化学感受区 恶心呕吐5)增加前庭器官的敏感性 眩晕2021/9/132021/9/1344442.平滑肌提高胃肠道平滑肌、括约肌张力，减少推进性蠕动 因作用时间短 不引起便秘引起胆道括约肌痉挛，作用弱于吗啡大剂量收缩支气管平滑肌2021/9/132021/9/1345453.心血管系统1)体位性低血压 扩张血管，外周阻力，抑制压力感受器反射 促进组胺释放2)抑制呼吸 CO2 积
18、蓄 脑血管扩张 颅 内压增高 2021/9/132021/9/134646临床应用1.镇痛 对各种疼痛有效绞痛患者需合用解痉药（阿托品)镇痛作用、成瘾性 弱于吗啡 能通过胎盘 产妇临产前产妇临产前2-4小时内不宜使用小时内不宜使用2021/9/132021/9/1347472.麻醉前给药及人工冬眠 镇静，消除术前紧张，减少麻醉药用量 与氯丙嗪、异丙嗪合用 冬眠合剂3.心源性哮喘镇静和欣快，减轻病人的烦躁和恐惧抑制中枢对CO2敏感性 呼吸由浅快变深慢扩血管，减少回心血量，减轻心脏负荷2021/9/132021/9/134848 不良反应1.恶心、呕吐、眩晕、心悸、体位性低血压等。大剂量可明显抑制
19、呼吸。偶可致震颤、肌肉痉挛、反射亢进甚至惊厥 2.久用可成瘾2021/9/132021/9/134949禁忌证 禁用于分娩止痛和哺乳妇女止痛，支气管哮喘及肺心病患者，颅脑外伤和颅高压患者2021/9/132021/9/135050药物相互作用曾用单胺氧化酶抑制剂病人，用哌替啶可致严重呼吸抑制、中枢兴奋、谵妄、高热和惊厥氯丙嗪和三环类抗抑郁药可增强本药的呼吸抑制作用2021/9/132021/9/135151美沙酮（美沙酮（methadone）镇痛作用与吗啡相当口服生物利用度92%，血浆蛋白结合率90%，半衰期15-40小时。反复使用有一定蓄积性2021/9/132021/9/135252镇痛、
20、镇咳、呼吸抑制、胃肠和胆道压力影响与吗啡相似欣快症状弱于吗啡，成瘾性产生较慢，程度较轻临床用于各种剧痛，及吗啡和海洛因的脱毒治疗2021/9/132021/9/135353喷他佐辛喷他佐辛(pentazocine,镇痛新镇痛新)为受体激动剂和受体阻断剂用于各种慢性剧痛，为非限制性镇痛药2021/9/132021/9/135454体内过程：口服给药吸收良好。口服首过消除显著，半衰期4-5小时肌注0.25-1小时达峰值肝代肾排，代谢速率个体差异较大 镇痛效果个体差异明显2021/9/132021/9/135555药理作用：喷他佐辛镇痛的效价强度为吗啡的1/3，呼吸抑制的效价强度为吗啡的1/2，且抑
21、制程度不随剂量增加而增强大剂量60-90mg，可产生烦躁、焦虑、幻觉等精神症状，大剂量纳洛酮可对抗2021/9/132021/9/135656心血管系统作用不同于吗啡大剂量或静脉给药使心率加快，血压升高冠心病患者静脉注射，升高平均动脉压、左室舒张末压，使心脏做功量增加 提高血浆中去甲肾上腺素水平2021/9/132021/9/135757拮抗拮抗 受体受体 成瘾性小成瘾性小2021/9/132021/9/135858不良反应镇静、眩晕、恶心、出汗大剂量可引起呼吸抑制、血压升高、心率增快还可引起焦虑、幻觉等纳洛酮可对抗其呼吸抑制的毒性2021/9/132021/9/135959芬太尼芬太尼(fe
22、ntanyl)激动受体，镇痛作用是吗啡的80倍，15分钟起效，维持2小时可产生欣快、呼吸抑制和成瘾性，大剂量产生肌肉僵直（纳洛酮对抗）2021/9/132021/9/136060用于各种疼痛 与氟哌利多合用，有安定镇痛作用。用于帮助完成一些小手术或医疗检查，如烧伤换药、内窥镜检查等。2021/9/132021/9/136161静脉注射过速易呼吸抑制禁用于支气管哮喘、颅脑肿瘤或颅脑外伤引起昏迷的患者及二岁以下小儿2021/9/132021/9/136262二氢埃托啡（二氢埃托啡（dihydroetorphine）我国生产的强镇痛药镇痛作用强于吗啡用量小，镇痛作用短暂（2小时左右）小剂量间断用药不
23、易产生耐药性用于哌替啶、吗啡镇痛无效时2021/9/132021/9/136363曲马朵（曲马朵（tramadol）阿片受体激动药，镇痛作用强度和喷他佐辛相似口服易吸收，生物利用度90%，半衰期6小时用于中重度急慢性疼痛及外科手术不良反应：多汗、头晕、恶心、呕吐、口干等。可成瘾2021/9/132021/9/136464 布桂嗪（布桂嗪（bucinnazine,强痛定强痛定 fortanodyn,AP-273）镇痛作用为吗啡的1/3多用于偏头疼、三叉神经痛、炎症性及外伤性疼痛、关节痛、痛经及癌症引起的疼痛不良反应：偶有恶心、头晕、困倦等神经系统反应，停药后即消失。可成瘾2021/9/13202
24、1/9/136565阿片受体拮抗剂阿片受体拮抗剂 纳洛酮（纳洛酮（naloxone）叔氮上以烯丙基取代甲基，6位羟基变酮基口服生物利用度低于2%，一般注射给药2021/9/132021/9/136666本身无明显药理效应及毒性对各型阿片受体有拮抗作用吗啡中毒：能迅速翻转吗啡的作用，消除呼吸抑制和血压下降等吗啡成瘾者：与吗啡竞争阿片受体，迅速诱发戒断症状 对各种应激状态下内源性阿片系统激活所产生的休克、呼吸抑制、循环衰竭等症状有明显逆转作用2021/9/132021/9/136767临床应用用于吗啡类镇痛药急性中毒的解救，消除呼吸抑制和其他中枢抑制症状用于对吸毒成瘾者的诊断试用于各种休克、乙醇中毒等2021/9/132021/9/136868纳曲酮(naltrexone)对、受体有竞争性拮抗作用作用于纳洛酮相同，半衰期约4小时，作用维持时间较长2021/9/132021/9/136969纳美芬阿片受体阻断药烯丙吗啡阿片受体部分激动药2021/9/132021/9/137070