15药品质量标准的制定.pptx

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1、2021/9/131第十五章第十五章药品质量标准的药品质量标准的制定制定2021/9/13215151515.1 .1 .1 .1 概述概述概述概述一、一、制定药品质量标准的目的意义制定药品质量标准的目的意义 1、药品：、药品：药品是指用于预防、治疗、诊断药品是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机人的疾病，有目的地调节人的生理机能，并规定有适应症、用法和用量的能，并规定有适应症、用法和用量的特殊的商品。特殊的商品。2021/9/133 2、目的：、目的：保障人民用药的安全和健康。保障人民用药的安全和健康。3、意义：、意义：4、药品质量标准：、药品质量标准：药品质量标准是国家为

2、保证药品质药品质量标准是国家为保证药品质量所制订的具有法律约束力的技术法量所制订的具有法律约束力的技术法规，是药品生产、供应、使用、检验规，是药品生产、供应、使用、检验和药政管理部门共同遵循的法定依据。和药政管理部门共同遵循的法定依据。2021/9/134二、二、药品质量标准的分类及制订药品质量标准的分类及制订（一）法定的药品质量标准（一）法定的药品质量标准 1、中华人民共和国药典、中华人民共和国药典 ChP 由卫生部药典委员会编撰，经国由卫生部药典委员会编撰，经国务院同意由卫生部颁布执行。务院同意由卫生部颁布执行。2、中华人民共和国卫生部药品标准、中华人民共和国卫生部药品标准 由卫生部药典委

3、员会编撰，及颁由卫生部药典委员会编撰，及颁布执行。布执行。2021/9/135（二）企业标准（二）企业标准 又称企业内部标准，企业内控又称企业内部标准，企业内控 标准。由药品生产企业自己制订，标准。由药品生产企业自己制订，仅在本厂或本系统的管理上有约束仅在本厂或本系统的管理上有约束 力，属非法定标准。力，属非法定标准。（三）临床研究用药品标准（新药）（三）临床研究用药品标准（新药）（四）暂行和试行药品标准（新药）（四）暂行和试行药品标准（新药）2021/9/136（研究阶段）（研究阶段）临床研究用药品标准临床研究用药品标准 1、2、3类类4、5类类（试生产）（试生产）（正式生产）（正式生产）暂

4、行药品标准暂行药品标准试行药品标准试行药品标准部颁标准部颁标准两年两年两年两年2021/9/137 三、制定原则三、制定原则 坚持质量第一，充分体现坚持质量第一，充分体现“安全安全有效、技术先进、经济合理、不断完善有效、技术先进、经济合理、不断完善”的原则的原则 1、安全有效、安全有效 毒副作用小毒副作用小 疗效肯定疗效肯定 2、先进性、先进性 赶超世界先进水平赶超世界先进水平 同一药品不同标准，取高标准同一药品不同标准，取高标准 2021/9/138 3、针对性、针对性 注射用药注射用药 麻醉用药麻醉用药 4、适用性、适用性 反映新技术的应用和发展反映新技术的应用和发展 符合国情符合国情内服

5、用药外用药内服用药外用药2021/9/139 四、研究和制定药品质量标准的基础四、研究和制定药品质量标准的基础 1.文献资料的查阅及整理文献资料的查阅及整理 2.对有关研究资料的了解对有关研究资料的了解 五、药品质量标准制定工作的长期性五、药品质量标准制定工作的长期性 1.质量标准将伴随产品终身。质量标准将伴随产品终身。2.一个药品的质量标准仅在某一历史一个药品的质量标准仅在某一历史 阶段有效，而不是固定不变。阶段有效，而不是固定不变。2021/9/131012.2 12.2 药品质量标准的主要药品质量标准的主要内容及要点内容及要点2021/9/1311乙乙 酰酰 唑唑 胺胺Yixian Zu

6、oanYixian ZuoanAcetazolamide C4H6N4O3S2 222.25 名称名称分子量分子量结构式结构式分子式分子式2021/9/1312 本品为N-5-（氨磺酰基）-1，3，4-噻二唑-2-基乙酰胺。按干燥品计算，含C4H6N4O3S2 应为98.0%102.0%。【性状】本品为白色针状结晶或结晶 性粉末；无臭，味微苦。本品在沸水中略溶，在水和乙醇中极微溶解，在氯仿和乙醚中几乎不溶；在氨溶液中易溶。熔点 本品的熔点（附录VI C）为256 261，熔融时同时分解。2021/9/1313【鉴别】（1）（2）（3）【检查】【含量测定】【类别】碳酰酐酶抑制剂【贮藏】遮光，密封

7、保存。【制剂】乙酰唑胺片2021/9/1314一、名称一、名称 我国药典委员会和我国药典委员会和新药审批办法新药审批办法对新药命名原则规定：对新药命名原则规定：1.药品的名称包括中文名、汉语拼音药品的名称包括中文名、汉语拼音名和英文名三种。原则上按名和英文名三种。原则上按WHO编订的编订的国际非专有药名国际非专有药名（INN）命名的原则确）命名的原则确定英文名和拉丁名，再译成中文正式品名。定英文名和拉丁名，再译成中文正式品名。2.药品的名称应明确、简短、科学，药品的名称应明确、简短、科学，不用代号、政治性名词、容易混同或夸大不用代号、政治性名词、容易混同或夸大疗效的名称。疗效的名称。2021/

8、9/1315 3.仿制药物的中文名称，可根据药物的仿制药物的中文名称，可根据药物的具体情况，采用：具体情况，采用：音译音译 如：如：Morphine 吗啡吗啡 意译意译 音意合译音意合译 如：如：Chloroquine 氯喹氯喹 4.对属于某一相同药效的药物命名，应该对属于某一相同药效的药物命名，应该采用该类药物的词干以显示其与同类药物的采用该类药物的词干以显示其与同类药物的关系。关系。如：头孢氨苄、头孢唑啉、头孢尼西如：头孢氨苄、头孢唑啉、头孢尼西 呋喃西林、呋喃妥因、呋喃唑酮呋喃西林、呋喃妥因、呋喃唑酮2021/9/1316 5.对于一些化学结构不清楚或天然来源对于一些化学结构不清楚或天然

9、来源的药品，可以以该药品来源或化学分类来考的药品，可以以该药品来源或化学分类来考虑。虑。如：如：罂粟中提取的罂粟碱。罂粟中提取的罂粟碱。6.复方制剂中含有复方制剂中含有2个或个或2个以上的药物个以上的药物成分，可以采用简缩法来命名。成分，可以采用简缩法来命名。如：氨酚待因片如：氨酚待因片 7.制剂名称的命名应与原料药名称一致。制剂名称的命名应与原料药名称一致。如：乙酰水杨酸如：乙酰水杨酸阿司匹林阿司匹林 乙酰水杨酸片乙酰水杨酸片阿司匹林片阿司匹林片2021/9/1317 8.避免采用有关解剖学、生理学、病理避免采用有关解剖学、生理学、病理学、药理作用和治疗学给患者以暗示的药名。学、药理作用和治

10、疗学给患者以暗示的药名。如：风湿灵、抗癌灵如：风湿灵、抗癌灵 9.某些药物在使用上有不同要求时，名称某些药物在使用上有不同要求时，名称也应作不同的规定。如：乙醚和麻醉乙醚也应作不同的规定。如：乙醚和麻醉乙醚 通过灭菌者，应标明。如：灭菌结晶磺通过灭菌者，应标明。如：灭菌结晶磺胺胺 10.对沿用已久的药名，一般不轻易变动，对沿用已久的药名，一般不轻易变动，如必须变动，应将原有名作为副名过渡，以如必须变动，应将原有名作为副名过渡，以免造成混乱。免造成混乱。2021/9/1318【性状性状】本品为白色针状结晶或结晶本品为白色针状结晶或结晶 性粉末；无臭，味微苦。性粉末；无臭，味微苦。本品在沸水中略溶

11、，在水和乙醇中极本品在沸水中略溶，在水和乙醇中极微溶解，在氯仿和乙醚中几乎不溶；在微溶解，在氯仿和乙醚中几乎不溶；在氨溶液中易溶。氨溶液中易溶。熔点熔点 本品的熔点（附录本品的熔点（附录VIVI C）为）为256 261，熔融时同时分解。，熔融时同时分解。二、二、性状性状2021/9/13191 1、外观、臭味外观、臭味 （1 1）聚聚集集状状态态 药药物物的的聚聚集集状状态态是是多多种种多多样样的的，一一般般以以白白色色或或类类白白色色的的结结晶或结晶性粉末居多数。晶或结晶性粉末居多数。（2 2）色色泽泽 药药物物的的化化学学结结构构与与它它的的色泽具有非常密切的关系。色泽具有非常密切的关系

12、。显显色色的的原原因因是是分分子子结结构构中中具具有有不不饱饱和和碳碳链链和和不不饱饱和和碳碳环环的的高高共共体体系系，颜颜色色的的深深浅浅又又与与N N，S S，O O等等杂杂原原子子在在这这些些共体系中的原子种类和数目有关。共体系中的原子种类和数目有关。2021/9/1320（3 3）臭臭味味 臭臭是是指指药药物物本本身身固固有有的的味味道道，如如出出现现不不应应有有的的异异臭臭，就就说说明明其其质质量量存存在在问问题题。硫硫酸酸亚亚铁铁味味咸咸，涩涩。毒毒、剧、麻不记述。剧、麻不记述。2021/9/13212 2、溶溶解解度度 溶溶解解度度是是药药品品的的一一种种物物理理性性质质，药药物

13、物的的化化学学结结构构与与溶溶剂剂的的特性对溶解度具有很重要的关系。特性对溶解度具有很重要的关系。外观、嗅味外观、嗅味溶解度溶解度允许有一定的差异允许有一定的差异，无法定意义无法定意义2021/9/13223 3、物物理理常常数数 药药物物的的物物理理常常数数是是检检定定药药品品质质量量的的重重要要指指标标，它它包包括括：熔熔点点、馏馏程程、相相对对密密度度、凝凝点点、比比旋度、折光率、黏度和吸收系数等。旋度、折光率、黏度和吸收系数等。用用黑黑体体字字列列出出小小标标题题，构构成成法法定定标标准准，测测定定方方法法均均收收载载于于药药典典“附附录录”中。中。2021/9/1323 （1）熔点）

14、熔点 1）定义：）定义：ChP(2005)规定：熔点规定：熔点系指一种物质由固体熔化成液体的系指一种物质由固体熔化成液体的温度，熔融同时分解的温度，或在温度，熔融同时分解的温度，或在熔化时自初熔至全熔的一段温度。熔化时自初熔至全熔的一段温度。2021/9/13242）法定测定方法：）法定测定方法：毛细管测定法，分三法：毛细管测定法，分三法：第一法：测定易粉碎的固体药品第一法：测定易粉碎的固体药品 第二法：测定不易粉碎的固体药品第二法：测定不易粉碎的固体药品 第三法：测定凡士林或其他类似物质第三法：测定凡士林或其他类似物质 2021/9/1325初熔初熔全熔全熔2021/9/1326 3）影响熔

15、点测定的主要因素）影响熔点测定的主要因素a.传温液传温液 mp.在在80以下的，用水以下的，用水 mp.在在80以上的，用硅油或液体以上的，用硅油或液体 石蜡石蜡 b.毛细管毛细管 中性硬质玻璃管，长：中性硬质玻璃管，长：9cm 内径：内径：0.91.1mm 壁厚：壁厚：0.100.15mm c.升温速度升温速度 11.5/min 熔融同时分解熔融同时分解 2.5 3/min d.温度计温度计 0.5刻度，且经校正刻度，且经校正2021/9/1327（2）凝点）凝点 液体凝结为固体时，在短时间内停液体凝结为固体时，在短时间内停留不变的最高温度留不变的最高温度（3）相对密度）相对密度 20 液体

16、药物密度液体药物密度/水密度水密度 比重瓶法：比重瓶法：供试品用量少，较常用供试品用量少，较常用 韦氏比重秤法：韦氏比重秤法：仅用于易挥发液体仅用于易挥发液体 2021/9/13282021/9/13292021/9/1330（4）馏程（液体）馏程（液体）在标准压力下，由第在标准压力下，由第5滴滴剩剩34ml 温度范围温度范围 纯度高的药品馏程短纯度高的药品馏程短 纯度低的药品馏程长纯度低的药品馏程长2021/9/13312021/9/1332（5）比旋度）比旋度 比旋度比旋度 具有光学异构体的药物有具有光学异构体的药物有相同的物理性质和化学性质，但它们的相同的物理性质和化学性质，但它们的旋光

17、性能是不同的，一般分为左旋体、旋光性能是不同的，一般分为左旋体、右旋体和消旋体，在有些药物中，两种右旋体和消旋体，在有些药物中，两种光学异构体的药理作用相同，如氯喹、光学异构体的药理作用相同，如氯喹、可待因，但有很多药物的生物活性并不可待因，但有很多药物的生物活性并不同，如奎宁左旋体治疗疟疾，奎尼丁右同，如奎宁左旋体治疗疟疾，奎尼丁右旋体治疗心律不齐。旋体治疗心律不齐。2021/9/1333（6）折光率）折光率 对于液体药品，特别是植物油，是一对于液体药品，特别是植物油，是一种具有重要意义的物理常数。种具有重要意义的物理常数。ir2021/9/1334（7）黏度）黏度 液体对流动的阻抗能力液体

18、对流动的阻抗能力 牛顿液体牛顿液体 流动时所需的切应力不流动时所需的切应力不随流速的改变而改变（纯溶液或低分子随流速的改变而改变（纯溶液或低分子物质溶液）物质溶液）非牛顿液体非牛顿液体 流动时所需的切应力流动时所需的切应力随流速的改变而改变（高聚物溶液、混随流速的改变而改变（高聚物溶液、混悬液、乳剂和表面活性剂的溶液）悬液、乳剂和表面活性剂的溶液）2021/9/1335（8）吸收系数）吸收系数 吸光物质在单位浓度、单位液层厚吸光物质在单位浓度、单位液层厚度时的吸收度度时的吸收度 摩尔吸收系数摩尔吸收系数 溶液浓度溶液浓度 液层厚度液层厚度 百分吸收系数百分吸收系数 溶液浓度溶液浓度 液层厚度液

19、层厚度2021/9/1336（9 9）晶晶型型 不不同同晶晶型型的的药药物物其其生生物物利利用度有很大的差异用度有很大的差异2021/9/1337例例 无无味味氯氯霉霉素素（chloramphenicol chloramphenicol palmitatepalmitate）有有A A、B B、C C及及无无定定型型四四种种晶型。晶型。A-A-稳稳定定型型 难难被被酯酯酶酶水水解解，溶溶出速度慢，难吸收，生物活性低。出速度慢，难吸收，生物活性低。B-B-亚亚稳稳定定型型 易易被被酯酯酶酶水水解解，溶溶出出速速度度快快，易易被被体体内内吸吸收收血血药药浓浓度度为为A A型的型的7 7倍，疗效高。

20、倍，疗效高。C-C-不不稳稳定定型型 可可转转化化为为A A型型，溶出速度介于溶出速度介于A A、B B型之间。型之间。2021/9/1338 三、鉴别三、鉴别 （一）一般鉴别试验（一）一般鉴别试验 一一些些具具有有特特定定结结构构的的官官能能团团、金金属属阳阳离离子子及及阴阴离离子子可可能能存存在在于于多多种种药药物物中中，为为避避免免重重复复，中中国国药药典典将将此此类类官官能能团团、阴阴、阳阳离离子子的的鉴鉴别别试试验验列列于于附附录录中中，此此类类鉴鉴别别试试验验只只能能证证实实是是某某一一类类药药物物，而而不不能能证证实实是是哪哪种种具具体体药药物，所以称之为一般鉴别试验。物，所以称

21、之为一般鉴别试验。2021/9/1339 如：如：丙丙二二酰酰脲脲类类鉴鉴别别试试验验只只能能证证实实是是巴巴比比妥妥类类药药物物，但但具具体体是是何种巴比妥类药物不可确定。何种巴比妥类药物不可确定。钠盐鉴别试验钠盐鉴别试验2021/9/1340（二）专属鉴别试验（二）专属鉴别试验 某某种种具具体体药药物物具具有有的的专专属属性性反反应应 如如：维维生生素素B B1 1，中中国国药药典典（20052005年年版版）将将其其专专属属性性反反应应硫硫色素反应作为鉴别试验。色素反应作为鉴别试验。2021/9/1341（三）药典常用的鉴别方法（三）药典常用的鉴别方法 1 1、化学法、化学法 包括呈色法

22、、沉淀法、呈现荧包括呈色法、沉淀法、呈现荧光法、生成气体法、衍生物制备法光法、生成气体法、衍生物制备法及特异焰色法。及特异焰色法。优点：操作简便、快速、实验成优点：操作简便、快速、实验成本低，应用广本低，应用广 缺点：专属性差缺点：专属性差2021/9/1342例例 生成气体法：生成气体法：尼尼可可刹刹米米和和酚酚磺磺乙乙胺胺在在稀稀碱碱溶溶液液中中加加热热，可可分分解解产产生生二二乙乙胺胺，用用红红色色石石蕊蕊试试纸试之，可由红色变为蓝色。纸试之，可由红色变为蓝色。呈色反应：呈色反应：三氯化铁呈色反应三氯化铁呈色反应 异羟肟酸铁反应异羟肟酸铁反应2021/9/13432 2、理化常数测定法、

23、理化常数测定法3 3、仪器分析法、仪器分析法 UV、IR、TLC、HPLC、GC、PC 放射性药物放射性药物 谱仪法谱仪法 NMR、MS、AA、X-衍衍射射法法、热热分分析析 法、氨基酸分析法法、氨基酸分析法2021/9/1344(1)UV法法 利用紫外光谱对药物进行鉴别，常用利用紫外光谱对药物进行鉴别，常用方法有五种：方法有五种：P9 1）5）(2)IR法法 ChP采用标准图谱对照法采用标准图谱对照法 USP采用对照品法采用对照品法 JP两种方法都用两种方法都用 BP主要用标准图谱对照法主要用标准图谱对照法 IR法只能用于原料药的鉴别法只能用于原料药的鉴别2021/9/1345(3)TLC(

24、3)TLC法法一般采用对照品（或标准品）比较法一般采用对照品（或标准品）比较法4 4、生物检定法、生物检定法(四四)鉴别方法选择的基本原则鉴别方法选择的基本原则 P453 1 3（易推广，结合，药典法）（易推广，结合，药典法）注意：制剂的鉴别应先提取注意：制剂的鉴别应先提取2021/9/1346(五五)鉴别方法评价的效能指标鉴别方法评价的效能指标 准确度准确度 精密度精密度 专属性专属性 检测限检测限 定量限定量限 线性线性 范围范围 耐用性耐用性2021/9/1347四、四、检查检查 有效性有效性 以临床疗效评价以临床疗效评价 均一性均一性 溶出度、装量差异、溶出度、装量差异、含量均匀度、生

25、物利度等含量均匀度、生物利度等 纯度要求纯度要求 杂质检查杂质检查 安全性安全性 异常毒性、降压物质、异常毒性、降压物质、热源、细菌内毒素、热源、细菌内毒素、无菌等无菌等2021/9/1348v 确定杂质检查及其限度的原则确定杂质检查及其限度的原则：1 1、要检查危害健康的杂质、要检查危害健康的杂质 如：重金属、砷盐如：重金属、砷盐 2 2、针对性、针对性 3 3、要检查影响药物质量的杂质、要检查影响药物质量的杂质 如：甲苯咪唑（如：甲苯咪唑（A A，B B，C C晶型）晶型）4 4、从安全有效的角度来确定杂、从安全有效的角度来确定杂质限度。质限度。2021/9/1349v 检查方法评价的效能

26、指标检查方法评价的效能指标 定量定量 限度限度 准确度准确度 精密度精密度 专属性专属性 检测限检测限 定量限定量限 线性线性 范围范围 耐用性耐用性2021/9/1350五、五、含量测定含量测定（一）常用的测定方法及其特点（一）常用的测定方法及其特点 1、重量分析法、重量分析法 原料原料 2、容量分析法、容量分析法 原料原料 3、光谱法、光谱法 制剂制剂 UV法法 荧光法荧光法 AAS法法 4、色谱法、色谱法 原料、制剂原料、制剂 HPLC GC TLC 5、其他方法、其他方法2021/9/1351（二）选择方法的基本原则（二）选择方法的基本原则 1、化学原料药首选容量分析法、化学原料药首选

27、容量分析法 2、制剂首选色谱法、制剂首选色谱法 3、酶类药物首选酶法、酶类药物首选酶法 4、上述方法均不合适时，可选计算、上述方法均不合适时，可选计算分光光度法分光光度法 5、一类新药应选用原理不同的两种、一类新药应选用原理不同的两种方法进行对照测定。方法进行对照测定。2021/9/1352（三）含量限度的制定（三）含量限度的制定 1、根据不同的剂型、根据不同的剂型 如：双氯芬酸钠（双氯灭痛）如：双氯芬酸钠（双氯灭痛）原料药原料药 99.0%片片 剂剂 90.0 110.0%注射液注射液 93.0 107.0%对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚注射液注射液 95.0105.5%丹皮酚磺酸钠丹皮酚磺酸钠注

28、射液注射液 90.0110.0%2021/9/13532、根据生产的实际水平、根据生产的实际水平 如：如：积雪草中各种苷类成分，提取时不易积雪草中各种苷类成分，提取时不易分离和提纯，故其原料药以积雪草总苷计，分离和提纯，故其原料药以积雪草总苷计，含量应不少于含量应不少于60.0%盐酸罂粟碱的提取方法已成熟稳定，盐酸罂粟碱的提取方法已成熟稳定，故含量标准订为不少于故含量标准订为不少于99.0%，注射液应，注射液应为标示量的为标示量的95.0105.0%2021/9/13543、根据主药含量的多少、根据主药含量的多少 主药含量大，分布均匀，要求严些主药含量大，分布均匀，要求严些 主药含量少，难以分

29、布均匀，要求宽些主药含量少，难以分布均匀，要求宽些4、根据所选方法、根据所选方法 容量分析法容量分析法 99.0101.0%UV法法 97.0103.0%HPLC 96.0104.0%氧瓶燃烧法氧瓶燃烧法 93.0107.0%2021/9/1355(五五)含量测定方法评价的效能指标含量测定方法评价的效能指标 准确度准确度 精密度精密度 专属性专属性 检测限检测限 定量限定量限 线性线性 范围范围 耐用性耐用性2021/9/135615.3 15.3 药品质量标准的药品质量标准的起草说明起草说明一、一、按质量标准项目逐条说明按质量标准项目逐条说明 （一）概况（一）概况 临床用途临床用途 投产历史

30、投产历史 工艺改革和重大科研成果、工艺改革和重大科研成果、国外情况（药典、产品质量）国外情况（药典、产品质量）2021/9/1357（二）生产工艺（二）生产工艺 若有其他不同工艺路线的应列出若有其他不同工艺路线的应列出 并指明厂家并指明厂家（三）质量标准制定的意见或理由（三）质量标准制定的意见或理由 按标准内容依次说明按标准内容依次说明 检验结果与数据检验结果与数据（四）与国外药典标准进行对比（四）与国外药典标准进行对比 对本标准的水平进行评价对本标准的水平进行评价 2021/9/1358二、二、与原标准不同的，对修订部分的内与原标准不同的，对修订部分的内 容加以说明容加以说明 修订依据、修订

31、前后测定结果比较修订依据、修订前后测定结果比较 对未修订的内容说明不修订的理由对未修订的内容说明不修订的理由三、三、属于新的检查方法，特别是含量测属于新的检查方法，特别是含量测 定方法要有专题研究报告定方法要有专题研究报告2021/9/1359四、四、原料药的起草说明需增加原料药的起草说明需增加 1、本品的药理作用和临床用途、本品的药理作用和临床用途 2、国内外质量控制的情况、国内外质量控制的情况 3、与各种生产工艺路线的分析对比、与各种生产工艺路线的分析对比五、五、制剂的起草说明需增加制剂的起草说明需增加 1、与各种处方的分析对比、与各种处方的分析对比 2、制备工艺路线及分析、制备工艺路线及

32、分析 3、稳定性考察的材料与结论、稳定性考察的材料与结论 2021/9/1360六、六、阐明曾经作过的试验的数据与结论阐明曾经作过的试验的数据与结论 不成熟的、尚待完善的不成熟的、尚待完善的 失败的失败的 暂未收载或不能收载于正文的暂未收载或不能收载于正文的七、七、起草单位和复核单位意见起草单位和复核单位意见八、八、参考文献参考文献2021/9/1361重酒石酸去甲肾上腺素注射液重酒石酸去甲肾上腺素注射液质量标准和起草说明质量标准和起草说明 一、一、概况概况 （一）去甲肾上腺素具邻苯二酚结构（一）去甲肾上腺素具邻苯二酚结构,易氧化变质，配注射液时，常加入抗易氧化变质，配注射液时，常加入抗 氧剂

33、焦亚硫酸钠和稳定剂氧剂焦亚硫酸钠和稳定剂EDTA-2Na。2021/9/1362（二）研究结果表明：去甲肾上腺素在（二）研究结果表明：去甲肾上腺素在 亚硫酸根的存在下，会形成无生亚硫酸根的存在下，会形成无生 理活性、无光学活性的去甲肾上理活性、无光学活性的去甲肾上 腺素磺酸，且磺酸化合物的含量腺素磺酸，且磺酸化合物的含量 随贮藏期的延长而增高。随贮藏期的延长而增高。2021/9/1363（三）注射液在贮藏过程中还易发生消（三）注射液在贮藏过程中还易发生消 旋化反应而降低活性。旋化反应而降低活性。pH值值，焦亚硫酸钠，焦亚硫酸钠：消旋化：消旋化 pH值值，焦亚硫酸钠，焦亚硫酸钠：磺酸化：磺酸化

34、通通CO2和和N2：氧化和消旋作用氧化和消旋作用2021/9/1364二、二、生产工艺生产工艺 儿茶酚在儿茶酚在POCl3存在下与氯乙酸缩存在下与氯乙酸缩合得氯乙酰儿茶酚，与氨水进行胺化反合得氯乙酰儿茶酚，与氨水进行胺化反应应 生成去甲肾上腺素酮，与盐酸成盐后，生成去甲肾上腺素酮，与盐酸成盐后，用钯碳进行催化氢化，生成盐酸去甲肾用钯碳进行催化氢化，生成盐酸去甲肾上腺素，加氨水使之游离后得消旋体，上腺素，加氨水使之游离后得消旋体，再用酒石酸拆再用酒石酸拆 分得本品。分得本品。2021/9/1365 本品为重酒石酸去甲肾上腺素加氯本品为重酒石酸去甲肾上腺素加氯化钠适量使成等渗的灭菌水溶液。含重化钠

35、适量使成等渗的灭菌水溶液。含重酒石酸去甲肾上腺素酒石酸去甲肾上腺素（C8H11NO3C4H6O6H2O）应为标示量）应为标示量的的90.0115.0%。本品中可加适宜的稳定剂。本品中可加适宜的稳定剂。2021/9/1366三、三、质量标准的制定质量标准的制定 120加热加热3分钟或分钟或8090与硫酸与硫酸共热共热2h则引起消旋化；则引起消旋化；酸性下加热至酸性下加热至50或在或在pH6时遇高时遇高铁氰化物被氧化成去甲肾上腺素红，加铁氰化物被氧化成去甲肾上腺素红，加碱后则生成有荧光的碱后则生成有荧光的3,5,6-三羟基异吲哚。三羟基异吲哚。性状性状 本品为无色或几乎无色的澄明液本品为无色或几乎

36、无色的澄明液 体；遇光和空气易变质。体；遇光和空气易变质。2021/9/1367鉴别鉴别 （1）取本品）取本品1ml，加三氯化铁试液，加三氯化铁试液1滴，滴，即显翠绿色。即显翠绿色。肾上腺素与去甲肾上腺素的共有反应，肾上腺素与去甲肾上腺素的共有反应，而异丙肾上腺素遇三氯化铁显深绿色。而异丙肾上腺素遇三氯化铁显深绿色。2021/9/1368（2）取本品加酒石酸氢钾的饱和溶液）取本品加酒石酸氢钾的饱和溶液10ml，加碘试液，加碘试液1ml，放置，放置5分钟，加硫分钟，加硫代硫酸钠试液代硫酸钠试液2ml，溶液为无色或仅显，溶液为无色或仅显微红色或淡紫色。（与肾上腺素或异丙微红色或淡紫色。（与肾上腺素

37、或异丙肾上腺素的区别）肾上腺素的区别）肾上腺素可继续变为棕色多聚体肾上腺素可继续变为棕色多聚体 异丙肾上腺素变为红色异丙肾上腺素变为红色2021/9/1369检查检查 pH 应为应为2.54.5（附录（附录I B）由于工艺规定用稍过量的重酒石酸由于工艺规定用稍过量的重酒石酸与去甲肾上腺素成盐与去甲肾上腺素成盐含量测定含量测定 HPLC法法 内标法加校正因子内标法加校正因子 去甲肾上腺素与十二烷基磺酸钠形去甲肾上腺素与十二烷基磺酸钠形成离子对。可不受去甲肾上腺素磺酸的成离子对。可不受去甲肾上腺素磺酸的干扰。只是不能分离样品中的右旋体。干扰。只是不能分离样品中的右旋体。2021/9/1370可采用

38、的含量测定方法可采用的含量测定方法（1）碘量法）碘量法 JP（10）原理原理 邻苯二酚结构易被氧化邻苯二酚结构易被氧化 缺点缺点 磺酸化合物亦可被碘氧化磺酸化合物亦可被碘氧化（2）亚铁比色法）亚铁比色法 前苏联药典（前苏联药典（10）原理原理 邻苯二酚与亚铁离子生成有邻苯二酚与亚铁离子生成有 色配位化合物色配位化合物 缺点缺点 磺酸化合物有邻苯二酚结构磺酸化合物有邻苯二酚结构2021/9/1371（3）UV法法 BP（1980）原理原理 本品本品max=279nm 缺点缺点 磺酸化合物磺酸化合物max=280nm（4）旋光度测定法旋光度测定法 ChP（1985年版）年版）原理原理 本品可被醋酐

39、定量乙酰化本品可被醋酐定量乙酰化 （本品比旋度（本品比旋度-1012，三乙酰化物的比旋度三乙酰化物的比旋度-80）2021/9/1372优点优点 去甲肾上腺素的分解产物及去甲去甲肾上腺素的分解产物及去甲 肾上腺素磺酸不被氯仿提取，能肾上腺素磺酸不被氯仿提取，能 真实反映本品中所含的生理活性真实反映本品中所含的生理活性 成分的量成分的量缺点缺点 操作繁琐、费时操作繁琐、费时 2021/9/1373计算计算2021/9/13742021/9/1375类别类别 同重酒石酸去甲肾上腺素同重酒石酸去甲肾上腺素剂量剂量 静脉滴注药静脉滴注药 临用前稀释，每分临用前稀释，每分 钟滴入钟滴入410g，根据病情

40、调整根据病情调整 用量。用量。注意注意 静脉滴注量严防药液外漏。严重静脉滴注量严防药液外漏。严重 动脉硬化者禁用。动脉硬化者禁用。规格规格（1）1ml：2mg （2）2ml：10mg贮藏贮藏 遮光，密闭，在阴凉处保存。遮光，密闭，在阴凉处保存。2021/9/1376第十五章第十五章 复习内容复习内容 熟悉药品质量标准制定的原则和熟悉药品质量标准制定的原则和 内容内容2021/9/1377 下下面面哪哪些些指指标标为为药药物物分分析析常常用用的的效能指标效能指标 A准确性准确性 B回收率回收率 C精密度精密度 D检测限检测限 E选择性选择性 2021/9/1378 药物分析方法常用的效能指标包药物分析方法常用的效能指标包括括 、。准确度准确度精密度精密度专属性专属性检测限检测限定量限定量限线性线性范围范围耐用性耐用性