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1、药物制剂的设计药物制剂的设计流程药物制剂的设计流程临床用药的需要临床用药的需要药物的理化性质药物的理化性质给药途径给药途径药物剂型药物剂型合适的辅料合适的辅料制备工艺制备工艺最佳处方最佳处方工艺条件工艺条件确定包装确定包装制剂产品制剂产品适合生产适合生产临床应用临床应用处处方方前前工工作作安全性安全性 safety有效性有效性 effectiveness稳定性稳定性 stability可控性可控性 controllability顺应性顺应性 compliance第一节第一节 制剂设计的基础制剂设计的基础一、制剂设计的基本原则一、制剂设计的基本原则3 3制剂设计的出发点制剂设计的出发点/首要考虑
2、问题首要考虑问题理想制剂设计理想制剂设计：提高药物治疗的安全性，降低毒副作用提高药物治疗的安全性，降低毒副作用p与药物结构有关与药物结构有关p与药物制剂有关与药物制剂有关举例：举例：氨茶碱栓剂氨茶碱栓剂/缓控释片缓控释片 平稳血药浓度，保证治疗效果，平稳血药浓度，保证治疗效果，可提高安全性。可提高安全性。1.安全性安全性举例：举例：紫杉醇注射剂紫杉醇注射剂 cremophor增溶，但增溶剂有较大的刺激增溶，但增溶剂有较大的刺激性，如果制备成脂质体注射，可避免刺激。性，如果制备成脂质体注射，可避免刺激。4 4咪唑斯汀咪唑斯汀 普通片（嗜睡症状）普通片（嗜睡症状）缓释片（症状减轻）缓释片（症状减轻
3、）两性霉素两性霉素B 深部真菌感染，严重肝肾毒性深部真菌感染，严重肝肾毒性1.安全性安全性脂质体、纳米粒脂质体、纳米粒 5 5影响药物有效性的因素：影响药物有效性的因素：药物结构、药物结构、给药途径、剂型给药途径、剂型给药途径、剂型给药途径、剂型、晶型、剂量、晶型、剂量急救急救预防预防举例：举例：硝酸甘油（心绞痛）制剂：硝酸甘油（心绞痛）制剂：舌下片：舌下片：2-5min；10-30min透皮贴剂：透皮贴剂：30-60min；24h制剂的设计应能够增强治疗的有效性制剂的设计应能够增强治疗的有效性2.有效性有效性制剂设计的核心与基础制剂设计的核心与基础6 6 稳定性是制剂有效性和安全性的前提和保
4、障。稳定性是制剂有效性和安全性的前提和保障。通过调节处方、优化制备工艺或改变包装等解决。通过调节处方、优化制备工艺或改变包装等解决。3.稳定性稳定性举例：举例：化学稳定性：化学稳定性：易水解易水解/氧化药物氧化药物 物理稳定性：物理稳定性：混悬剂、乳剂等混悬剂、乳剂等 生物学稳定性：生物学稳定性：防腐剂防腐剂7 7 药品的药品的质量质量是其是其有效性和安全性的重要保证有效性和安全性的重要保证，因此制剂设计必须做到因此制剂设计必须做到质量可控质量可控。可控性体现在制剂质量的可控性体现在制剂质量的可预知性可预知性可预知性可预知性与与重现性重现性重现性重现性。如何做到质量可控？如何做到质量可控？4.
5、可控性可控性质量可质量可控控8 8 顺应性指病人或医护人员对所用药物的接受程度。顺应性指病人或医护人员对所用药物的接受程度。顺应性的范畴包括制剂的顺应性的范畴包括制剂的给药方法、使用频率给药方法、使用频率；外观、外观、大小、形状、色泽、嗅味大小、形状、色泽、嗅味等多方面。等多方面。5.顺应性顺应性举例：举例：儿童用药多制备成糖浆剂等；片剂多为咀嚼片；无针注射系统儿童用药多制备成糖浆剂等；片剂多为咀嚼片；无针注射系统9 9 1010第一节第一节 制剂设计的基础制剂设计的基础二、给药途径及剂型的确定二、给药途径及剂型的确定临床用药的需要临床用药的需要药物的理化性质药物的理化性质给药途径给药途径药物
6、剂型药物剂型合适的辅料合适的辅料制备工艺制备工艺最佳处方最佳处方工艺条件工艺条件确定包装确定包装制剂产品制剂产品适合生产适合生产临床应用临床应用处处方方前前工工作作给药途径和剂型的确定给药途径和剂型的确定 1212第四节第四节 给药途径和剂型的确定给药途径和剂型的确定（一）临床治疗的需要（一）临床治疗的需要 口服给药口服给药：最易于被患者接受，更适合慢性疾病患者。最易于被患者接受，更适合慢性疾病患者。注射给药注射给药：起效快、但顺应性差起效快、但顺应性差皮肤或粘膜腔道部位给药皮肤或粘膜腔道部位给药：起到局部或全身治疗作用起到局部或全身治疗作用 鼻、耳、口腔、直肠、阴道鼻、耳、口腔、直肠、阴道眼
7、用制剂：眼用制剂：眼部给药眼部给药呼吸道给药制剂：呼吸道给药制剂：吸入给药吸入给药靶向给药：靶向给药：肿瘤肿瘤 1313第四节第四节 给药途径和剂型的确定给药途径和剂型的确定（一）临床治疗的需要（一）临床治疗的需要 给药途径给药途径患者可自行用药，全身作用？患者可自行用药，全身作用？药物恶心呕吐？药物恶心呕吐？患者不能自主吞咽、神志不清？患者不能自主吞咽、神志不清？急救、药物迅速起效？急救、药物迅速起效？慢性病患者？慢性病患者？1414口服给药口服给药最安全、最自然、最方便，但易受胃肠道生理因素最安全、最自然、最方便，但易受胃肠道生理因素的影响的影响要求：要求：在胃肠道内吸收良好；避免胃肠道刺
8、激；克服首过在胃肠道内吸收良好；避免胃肠道刺激；克服首过代谢；具有适宜的口感、气味、大小；适合特殊用代谢；具有适宜的口感、气味、大小；适合特殊用药人群药人群剂型：剂型：片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、散剂、浸膏剂、混片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、散剂、浸膏剂、混悬剂、乳剂、溶液剂等悬剂、乳剂、溶液剂等 1515缓释、控释片或胶囊：减少服药次数，降低药缓释、控释片或胶囊：减少服药次数，降低药物毒副作用物毒副作用口含片、舌下片、咀嚼片、口崩片口含片、舌下片、咀嚼片、口崩片例如：硝酸甘油舌下片、维生素咀嚼片、氯雷例如：硝酸甘油舌下片、维生素咀嚼片、氯雷他定口崩片他定口崩片 1616适合注射给药：适合注射给
9、药：口服药效差、在胃肠道易被破坏、急救药物、不口服药效差、在胃肠道易被破坏、急救药物、不能口服给药的病人、麻醉药物等能口服给药的病人、麻醉药物等给药途径：给药途径：皮下、皮内、肌内、血管内注射、关节腔注射等皮下、皮内、肌内、血管内注射、关节腔注射等注射剂型：注射剂型：溶液剂、混悬剂、乳剂、冻干制剂、无菌粉末等溶液剂、混悬剂、乳剂、冻干制剂、无菌粉末等注射给药注射给药 1717皮肤给药制剂皮肤给药制剂发挥全身作用发挥全身作用（可乐定、硝酸甘油贴剂（可乐定、硝酸甘油贴剂）发挥局部作用发挥局部作用（软膏、外用洗剂、气雾剂（软膏、外用洗剂、气雾剂）皮肤或粘膜部位给药皮肤或粘膜部位给药 1818 191
10、9 眼、鼻腔、口腔、耳道、直肠等粘膜部位眼、鼻腔、口腔、耳道、直肠等粘膜部位 硝酸甘油舌下片全身给药，口腔粘附片硝酸甘油舌下片全身给药，口腔粘附片眼用制剂、粘膜腔道用制剂眼用制剂、粘膜腔道用制剂 2020洗鼻剂、滴鼻剂、滴眼剂、直肠栓等局部给药洗鼻剂、滴鼻剂、滴眼剂、直肠栓等局部给药 2121哮喘、支气管或肺部疾病、麻醉哮喘、支气管或肺部疾病、麻醉剂型：剂型：吸入剂、吸入气雾剂、吸入喷雾剂、吸入粉吸入剂、吸入气雾剂、吸入喷雾剂、吸入粉雾剂雾剂呼吸道给药制剂呼吸道给药制剂 2222第四节第四节 给药途径和剂型的确定给药途径和剂型的确定（一）临床治疗的需要（一）临床治疗的需要（二）药物的理化性质（
11、二）药物的理化性质（三）药物的生物学性质（三）药物的生物学性质临床用药的需要临床用药的需要药物的理化性质药物的理化性质给药途径给药途径药物剂型药物剂型合适的辅料合适的辅料制备工艺制备工艺最佳处方最佳处方工艺条件工艺条件确定包装确定包装制剂产品制剂产品适合生产适合生产临床应用临床应用处处方方前前工工作作第二节第二节 处方前工作处方前工作通过实验研究或从文献资通过实验研究或从文献资料中得到所有的科学情报料中得到所有的科学情报一、药物理化性质的测定一、药物理化性质的测定pKa溶解度溶解度熔点熔点分配系数分配系数多晶型多晶型表面特性表面特性 吸湿性吸湿性主要内容：主要内容：2424(一一)溶解度溶解度
12、(Solubility)1、测测定溶解度的意定溶解度的意义义 Kaplan于于1972年年提提出出，在在pH17范范围围内内(37)，药药物物在水中的溶解度和吸收的关系：在水中的溶解度和吸收的关系：当当 1%(10mg/ml)时时，吸收不会受限；，吸收不会受限；在在110 mg/ml时时，可能出，可能出现现吸收吸收问题问题；当当1mg/ml时时，需需考考虑虑采采用用适适当当手手段段增增加加溶溶出出，以以促促进进吸收吸收25252.提高药物溶解度和溶出速度的方法提高药物溶解度和溶出速度的方法 减小粒径减小粒径：研磨、机械：研磨、机械/气流粉碎、微粉化气流粉碎、微粉化 成盐成盐/酯酯：如苯妥英、巴
13、比妥、青霉素等制成钠盐：如苯妥英、巴比妥、青霉素等制成钠盐 固体分散体固体分散体：药物高度分散于可溶性载体：药物高度分散于可溶性载体 包合技术包合技术：使用环糊精：使用环糊精 潜溶潜溶：采用复合溶剂：采用复合溶剂 助溶助溶：添加小分子物质：添加小分子物质 增溶增溶：采用表面活性剂：采用表面活性剂2626 2727(二二)多晶型多晶型(polymorphism)药药物物常常存存在在有有一一种种以以上上的的晶晶型型，称称为为多多晶晶型型。（药物的化学成分相同，晶型结构不同）（药物的化学成分相同，晶型结构不同）药药物物的的不不同同晶晶型型引引起起理理化化性性质质（熔熔点点、溶溶解解度度、溶溶出出速速
14、度度、密密度度、稳稳定定性性等等）差差异异，进进而而引引起起吸吸收和生物利用度等药品质量差异。收和生物利用度等药品质量差异。控制药物的控制药物的晶型一致性晶型一致性对保证原料药乃至制剂的对保证原料药乃至制剂的质量起到相当重要的作用质量起到相当重要的作用 2828晶型的基本分类晶型的基本分类p稳定型稳定型(stable form)：多晶型中最稳定的一种晶型。多晶型中最稳定的一种晶型。p亚稳定型亚稳定型(metastable form)：除去稳定型的其它晶型。除去稳定型的其它晶型。p无定形无定形(amorphous particles)：无结晶型的状态。无结晶型的状态。2929晶型的基本分类晶型的
15、基本分类晶型基本分类晶型基本分类：稳定型、亚稳定型和无定形：稳定型、亚稳定型和无定形 能态：从低能态：从低高；稳定性：高高；稳定性：高低低 溶解度：从低溶解度：从低高；吸收性：从低高；吸收性：从低高高晶型的转变：能量最低原理：高能态晶型的转变：能量最低原理：高能态低能态物质；低能态物质；不稳定的晶型最终会转化成稳定型不稳定的晶型最终会转化成稳定型 3030高能态，高能态，溶解度大溶解度大无味氯霉素多晶型转换示意图无味氯霉素多晶型转换示意图 3232在制剂过程中的多晶型现象在制剂过程中的多晶型现象 溶剂的应用溶剂的应用 溶解和混悬溶解和混悬 研磨和粉碎研磨和粉碎 制粒制粒 干燥（喷雾干燥、冷冻干
16、燥）干燥（喷雾干燥、冷冻干燥）固体分散技术固体分散技术 球形结聚球形结聚这些制剂操作过这些制剂操作过程中可能引起晶程中可能引起晶型转变型转变 3333药物必须处于溶解状态才能被吸收药物必须处于溶解状态才能被吸收药物溶解后主要以药物溶解后主要以解离型解离型和和非解离型非解离型存在。存在。解解离离型型药药物物不不能能很很好好地地通通过过生生物物膜膜被被吸吸收收，而而非解离型药物往往可有效地通过类脂性生物膜非解离型药物往往可有效地通过类脂性生物膜。(三三)解离常数解离常数(pKa)1、测定、测定pKa的意义的意义 3434解解离离程程度度主主要要取取决决于于含含药药介介质质的的pH值值。可可大大致致
17、认认为为，pH每每改改变变1 个个单单位位，药药物物溶溶解解度度将将有有10倍倍的的改变。改变。处处方方设设计计时时，将将介介质质调调整整到到一一定定的的pH，使使药药物物达达到一定的离子化水平。到一定的离子化水平。(三三)解离常数解离常数(pKa)1、测定、测定pKa的意义的意义(四四)分配系数分配系数（Partition Coefficient）药物产生药效首先要求药物产生药效首先要求药物分子通过生物膜药物分子通过生物膜。生物膜相当于类脂屏障，这种屏障与药物的生物膜相当于类脂屏障，这种屏障与药物的亲亲脂性脂性有关。有关。1.定义定义 油水分配系数油水分配系数(P)是分子是分子亲脂性亲脂性亲
18、脂性亲脂性的量度，代表的量度，代表药物在油相与水相中的分配比例。药物在油相与水相中的分配比例。P=Coil/Cwater 3535 使用使用正辛醇正辛醇/水水、氯仿氯仿/水水系统测定系统测定 测测定定方方法法：用用V2ml有有机机溶溶剂剂提提取取V1ml的的药药物物饱饱和和水水溶溶液液，测测得得平平衡衡时时V2的的浓浓度度为为C2，水水相相中中剩剩余余的的药药量量M=C1V1-C2V2 P=C2V2/M2.分配系数测定分配系数测定注意：测定方法或溶剂不同，注意：测定方法或溶剂不同，P P值差别很大值差别很大3636（七）吸湿性（七）吸湿性（hygroscopicity)1.定义定义 吸吸湿湿性
19、性是是指指药药物物能能从从周周围围环环境境空空气气中中吸吸收收水水分分的的特特性性，是是每每一一化化学学结结构构或或每每一一结结构构系系列列物质的内在性质。物质的内在性质。吸湿程度吸湿程度取决于周围空气中的取决于周围空气中的相对湿度相对湿度。空气相对湿度越大，物料越容易吸潮。空气相对湿度越大，物料越容易吸潮。37372、特性、特性不同辅料具有不同程度的吸湿性不同辅料具有不同程度的吸湿性常用稀释剂中，如淀粉吸湿性较强，微晶纤维素（常用稀释剂中，如淀粉吸湿性较强，微晶纤维素（MCC）稍有）稍有吸湿性，磷酸氢钙、乳糖等不吸湿；片剂崩解剂如淀粉、羧甲吸湿性，磷酸氢钙、乳糖等不吸湿；片剂崩解剂如淀粉、羧
20、甲基淀粉钠和水溶性粘合剂基淀粉钠和水溶性粘合剂HPMC、PVP都具有一定的吸湿性。都具有一定的吸湿性。对某一药物的盐，其水溶性和相对吸湿性有关对某一药物的盐，其水溶性和相对吸湿性有关巴比妥、苯巴比妥和苯妥英，它们的溶解度很小，吸湿性也很巴比妥、苯巴比妥和苯妥英，它们的溶解度很小，吸湿性也很小或不吸湿，但它们的钠盐溶解度都比母体药物增大很多，其小或不吸湿，但它们的钠盐溶解度都比母体药物增大很多，其吸湿性也增大很多。吸湿性也增大很多。药物的吸湿性与水溶性有关，但不完全一致药物的吸湿性与水溶性有关，但不完全一致苯佐卡因和盐酸普鲁卡因，二者溶解度相差很大，分别为苯佐卡因和盐酸普鲁卡因，二者溶解度相差很
21、大，分别为0.6mgml-1和和1000mgml-1,但都不吸湿。但都不吸湿。3838绝绝大大多多数数吸吸湿湿性性药药物物，在在RH30%-45%（室室温温）时时与与周周围围大大气气中中的的水水分分达达到到平平衡衡状状态态，在在此此条条件件下下贮贮存存的的物物质质最最稳稳定定，其其水水分分含含量量不不变变，因因此此，药物最好置于药物最好置于RH50%以下以下的条件。的条件。泡泡腾腾制制剂剂对对水水分分特特别别敏敏感感，RH应应在在低低于于40%的的条件下制备和贮存。条件下制备和贮存。对对于于胶胶囊囊剂剂，使使内内容容物物处处方方组组成成的的吸吸湿湿性性和和胶胶壳壳的的吸吸湿湿性性相相近近，囊囊
22、壳壳和和其其内内容容物物的的相相对对吸吸湿湿性性决决定了水分转移方向定了水分转移方向。3、应用、应用3939临界相对湿度临界相对湿度（CRH）吸湿量急剧吸湿量急剧上升时的相对湿度上升时的相对湿度二、药物稳定性和辅料配伍研究二、药物稳定性和辅料配伍研究4141三、生物药剂学与药物动力学研究三、生物药剂学与药物动力学研究4242 固体制剂：固体制剂：不同剂型的体内过程不同剂型的体内过程吸收主要受吸收主要受溶出过程溶出过程及及跨膜转运跨膜转运过程的限制过程的限制可采用不同的制剂技术促进药物的崩解、溶出、可采用不同的制剂技术促进药物的崩解、溶出、吸收吸收4343 液体制剂：液体制剂：不存在崩解、分散（
23、溶出）过程，吸收较快。不存在崩解、分散（溶出）过程，吸收较快。混悬剂与乳剂虽存在药物的溶出过程，但降混悬剂与乳剂虽存在药物的溶出过程，但降低其粒径可促进吸收。低其粒径可促进吸收。改变液体制剂粘度，可改变药物的吸收。改变液体制剂粘度，可改变药物的吸收。不同剂型的体内过程不同剂型的体内过程4444 皮肤、粘膜给药与吸收皮肤、粘膜给药与吸收 一般选用油一般选用油/水分配系数大即水分配系数大即脂溶性大和分脂溶性大和分子量小子量小药物便于药物的跨（细胞）膜转运和药物便于药物的跨（细胞）膜转运和扩散。扩散。同时可考虑加入同时可考虑加入吸收促进剂吸收促进剂或或采用离子导入采用离子导入的方法来促进药物的吸收。
24、的方法来促进药物的吸收。不同剂型的体内过程不同剂型的体内过程4545生物药剂学生物药剂学-小肠吸收动力学小肠吸收动力学 4747(1)生物利用度（生物利用度（AUC）是指制剂中药物吸收的速度和程度是指制剂中药物吸收的速度和程度(2)体内药动学主要参数：体内药动学主要参数：吸收速度常数吸收速度常数(ka)达峰时间达峰时间(Tmax)峰浓峰浓(Cmax)血药浓度血药浓度-时间曲线下面积时间曲线下面积(AUC)消除速度常数消除速度常数(ke)、半衰期、半衰期t1/2(3)目目的的：针针对对药药物物本本身身体体内内分分布布、消消除除特特性性，结结合合理理化化性性质，设计合适的给药途径和剂型质，设计合适
25、的给药途径和剂型 CmaxTmaxAUC血血药药浓浓度度时间时间药物动力学药物动力学为下列药物选择合理的剂型为下列药物选择合理的剂型A.口服制剂口服制剂 B.注射剂注射剂 C.缓释制剂缓释制剂D.液体制剂液体制剂 E.透皮制剂透皮制剂 F.吸入剂吸入剂需要长期用药的小剂量预防性药物需要长期用药的小剂量预防性药物每天需要服用多次的药物每天需要服用多次的药物用于抢救过敏性休克的药物用于抢救过敏性休克的药物用于治疗呼吸系统疾病的药物用于治疗呼吸系统疾病的药物容易水解的药物不宜制成容易水解的药物不宜制成对胃肠道有刺激作用的药物不宜制成对胃肠道有刺激作用的药物不宜制成FDABCE4848此课件下载可自行编辑修改，仅供参考！此课件下载可自行编辑修改，仅供参考！感谢您的支持，我们努力做得更好！谢谢感谢您的支持，我们努力做得更好！谢谢