齐鲁医学GIOP的诊治进展.pptx

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1、GIOPGIOP的诊治进展主 要 内 容GIOP基本概念GIOP评价方法GIOP防治策略密固达在GIOP防治中的作用骨科医生骨科医生是风湿科医生加把手术刀是风湿科医生加把手术刀 骨内科骨内科:是一组以内科治疗为主的是一组以内科治疗为主的肌肉骨骼系统疾病，它包括肌肉骨骼系统疾病，它包括弥漫性弥漫性结缔组织病结缔组织病及各种病因引起的关节及各种病因引起的关节和关节周围软组织（肌、肌腱、韧和关节周围软组织（肌、肌腱、韧带等）的疾病。带等）的疾病。风湿性疾病治疗药物风湿性疾病治疗药物控制炎症抑制免疫非甾体抗炎药非甾体抗炎药非甾体抗炎药非甾体抗炎药糖皮质激素糖皮质激素免疫抑制剂免疫抑制剂免疫抑制剂免疫抑

2、制剂42021/10/23 星期六一个医生感觉他用激素还可以的时候，他就成了真正的风湿科医生或肾科医生或*专科医生52021/10/23 星期六当同行也认为他用糖皮质激素当同行也认为他用糖皮质激素还可以的时候，他就成了专家还可以的时候，他就成了专家好医生不会轻易更改别人的方案好医生不会轻易更改别人的方案好医生的方案不会轻易被人更改好医生的方案不会轻易被人更改当你觉得你很会用激素的时候，当你觉得你很会用激素的时候，你已伤人无数，用过的病人总是你已伤人无数，用过的病人总是多于不足的病人，避免过犹不及多于不足的病人，避免过犹不及62021/10/23 星期六糖皮质激素导致骨质疏松分类糖皮质激素导致骨

3、质疏松分类内源性：内源性：库欣综合征库欣综合征Cushing Cushing 综合征，综合征，19321932年年Cushing Cushing 确认过量的内源性糖皮质激素确认过量的内源性糖皮质激素与骨质疏松的关系与骨质疏松的关系 外源性：外源性：长期应用糖皮质激素长期应用糖皮质激素 72021/10/23 星期六Angeli A,et al.Bone,2006,39:253-9.寂静的杀手松质大于皮质，腰更多见椎骨骨折中仅有30有症状X线报告的椎骨骨质只有1/3,2/3病人没有被放射科医生报告无论临床还是放射学椎骨骨折，其相关并发症及死亡率升高551例服用糖皮质激素至少6个月，累积剂量135

4、0mg，无后背痛症状的绝经后妇女无症状性椎骨骨折发生率(%)Ross PD et al.Ann Intern Med 1991;114-23.Silverman SL.Bone 1992;13(suppl 2):S27-31.Cooper C,et al.Am J Epidem 1993;137:1001-5.Lyles et al.Am J Med 1993;94:595-601.Schlaich C,et al.Osteoporos Int 1998;8:261-7.骨质疏松的影响活动能力下降活动能力下降活动减少引起更多的骨量丢失活动减少引起更多的骨量丢失腹部压迫、食欲减退腹部压迫、食欲减

5、退肺功能减退肺功能减退睡眠失调睡眠失调自尊受损自尊受损寿命缩短寿命缩短Photo courtesy of the National Osteoporosis Foundation92021/10/23 星期六口服糖皮质激素剂量低于5mg/d时，骨折相对发生率高20左右；当剂量达20mg/d时，则比对照组高出约60应用7.5mg/d6个月升高达6倍以上，2.5-7.5mg/d组也明显升高骨折危险与糖皮质激素日剂量有关骨折危险与糖皮质激素日剂量有关 生理剂量生理剂量GCGC也增加骨折危险也增加骨折危险糖皮质激素治疗前和治疗1年中椎骨骨折的发生率van Staa TP,et al.Osteoporo

6、s Int,2002,13:77787.更与使用时间和累积量相关更与使用时间和累积量相关前3个月快速下降 6个月达高峰，以后缓慢、平稳下降1年后流失率达到5-15%，1年以上骨质疏松症发生率高达30-50%糖皮质激素治疗前椎骨骨折发生率低于0.2%van Staa TP,et al.Rheumatology,2000,39:1383-9.英国全科医师研究数据库（GPRD）选取244235名口服糖皮质激素人群和244235名对照组人群非椎体骨折校正相对发生率日平均使用剂量（mg）2.82.72.62.52.42.32.22.12.01.91.81.71.61.51.41.31.21.105101

7、52025糖皮质激素通过多个途径引起骨量的流失成骨细胞：分化、增殖、凋亡内环境，骨骼局部因子合成肠钙吸收 尿钙排泄 PTH 性激素合成Alesci S,et al.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.破骨细胞：聚集、分化骨形成骨吸收糖皮质激素骨骨内内主主要要途途径径外外环环境境骨量骨量丢失丢失非靶向药非靶向药 糖皮质激素是生命不可或缺的重要物质，其最大问题就是它的作用太多、太广泛，而我们往往只需要其中1-2个作用，其他作用则成了副作用皮质激素受体皮质激素受体热休克蛋白热休克蛋白90核膜核膜mRNAnGRE+GRE激素反应靶基因激素反应靶基因X细胞因子细胞因子诱

8、导型一氧化氮诱导型一氧化氮合成酶合成酶环氧酶环氧酶2(COX-2)磷脂酶磷脂酶 A2NK2-受体受体内皮素内皮素-1脂皮素脂皮素-1IL1受体拮抗剂受体拮抗剂IL-10、12b b受体受体内核酶内核酶中性肽链内切酶中性肽链内切酶GCSGRE糖皮质激素糖皮质激素反应分子反应分子用药前评价计划长期使用糖皮质激素前必须对病人骨计划长期使用糖皮质激素前必须对病人骨质情况进行评价质情况进行评价 骨密度测定骨密度测定 骨折风险评价骨折风险评价骨质疏松防治标准骨质疏松防治标准测量骨密度正常是不是就没有骨质疏松测量骨密度正常是不是就没有骨质疏松1、Kanis JA,Johansson H,Oden A,Joh

9、nell O,de LC,Melton III LJ et al.J Bone Miner Res 2004;19(6):893-9.GIOP导致的骨折相对危险性与骨密度差异无明显相关GIOPGIOP导致骨折风险与导致骨折风险与BMDBMD的荟萃分析的荟萃分析162021/10/23 星期六FRAXFRAX：WHOWHO推荐的危险度评估工具推荐的危险度评估工具172021/10/23 星期六FRAXFRAX评估的危险因子，还有？评估的危险因子，还有？肤色，室内工作，合用抗凝药、化疗药、抗癫痫药、甲状腺素抗甲状腺药、抗乙肝药、含铝抗酸药、利尿药、抗结核药182021/10/23 星期六GIOPG

10、IOP如何预防改善生活方式（禁烟、减少饮酒量）合理的营养和足够的钙摄入尽可能减少糖皮质激素用量隔日疗法？局部或吸入使用适当进行负重和增加肌力的功能锻炼当准备服下第一片糖皮质激素时即需开始 3个个W，Why what when，如，如果不明白，只有一个选择果不明白，只有一个选择“不用不用”用药如用刑用药如用刑没有明确指证，不盲目应用糖皮质激素，医生开药之前应明白为什么要用，用后如何观察疗效，何时减药和停药，UCSF-SICCAUCSF-SICCA国际上糖皮质激素引起的骨质疏松防治指南国际上糖皮质激素引起的骨质疏松防治指南2001年美国（风湿病学会）2001年澳大利亚（骨质疏松协会）2002年英国

11、（皇家内科医师学会）2004年美国（美国医学会）2006年比利时（骨科学会）2006年中国（中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会）2007年欧洲风湿病学会2010年美国风湿病学会2012年国际骨质疏松基金会21212021/10/23 2021/10/23 星期六星期六 高危险度 激素5mg/d小于1个月 阿仑膦酸盐；利塞膦 酸盐；唑来膦酸 激素 5mg/d小于1个月或任意剂量使用大于1个月阿仑膦酸盐；利塞膦酸盐；唑来膦酸或特立帕肽 商议评估那些开始或正在 接受激素治疗的危险因素 确定患者危险种类 低危险度 激素7.5mg/d 无药物治疗推荐 激素 7.5mg/d 阿仑膦酸盐；利塞膦 酸盐；唑来

12、膦酸 中等危险度 激素7.5mg/d 阿仑膦酸盐或利塞膦 酸盐 激素 7.5mg/d阿仑膦酸盐；利塞膦 酸盐；唑来膦酸 监护接受普遍激素治疗的患者绝经后女性和绝经后女性和5050岁以上男性治疗建议岁以上男性治疗建议222021/10/23 星期六对开始或正在使用激素的患者的危险度评价及建议有脆性骨折 无支持 推荐的数据无脆性骨折无怀孕可能的女性及小于50岁的男性有怀孕可能的 女性 激素使用3月如果泼尼松7.5mg/日阿仑膦酸钠利塞磷酸钠唑来膦酸泼尼松3月 阿仑膦酸钠或利塞磷酸钠；唑来膦酸或特立帕肽在患者使用激素期间进行监测绝经期前女性和绝经期前女性和5050岁以下男性治疗建议岁以下男性治疗建议

13、给40岁以下没有脆性骨折的病人应用双磷酸盐是犯罪，不用钙和维生素D是更大的犯罪232021/10/23 星期六20132013年最新中国年最新中国GIOPGIOP治疗指南治疗指南CRA指南第二阶段南京会议参加人员(20人)24徐苓徐苓北京协和医院北京协和医院妇妇 科科夏维波夏维波北京协和医院北京协和医院内分泌科内分泌科翟所迪翟所迪北京大学第三医院临床药物研究中心北京大学第三医院临床药物研究中心药剂科药剂科邢昌赢邢昌赢江苏省人民医院江苏省人民医院肾内科肾内科袁伟杰袁伟杰上海市第一人民医院上海市第一人民医院肾内科肾内科栗占国栗占国北大人民医院北大人民医院风湿科风湿科张奉春张奉春北京协和医院北京协和

14、医院风湿科风湿科孙凌云孙凌云南京鼓楼医院南京鼓楼医院风湿科风湿科邹和建邹和建上海华山医院上海华山医院风湿科风湿科王国春王国春中日友好医院中日友好医院风湿科风湿科張學武張學武北大人民医院北大人民医院风湿科风湿科古洁若古洁若广州中山大学附属第三医院广州中山大学附属第三医院风湿科风湿科朱朱 平平西安第四军医大学西京医院西安第四军医大学西京医院风湿科风湿科赵赵 岩岩北京协和医院北京协和医院风湿科风湿科刘湘源刘湘源北京大学第三医院北京大学第三医院风湿科风湿科胡大伟胡大伟上海交通大学附属仁济医院上海交通大学附属仁济医院风湿科风湿科赵东宝赵东宝第二军医大学附属长海医院第二军医大学附属长海医院风湿科风湿科蒋蒋

15、 颖颖北京协和医院北京协和医院风湿科风湿科黄向阳黄向阳四川大学华西医院四川大学华西医院风湿科风湿科周惠琼周惠琼中日友好医院中日友好医院风湿科风湿科15151515人人人人5 5 5 5人人人人9 9 9 9人人人人6 6 6 6人人人人242021/10/23 星期六专家们形成的8条共识 对长期使用对长期使用GCGC治疗的患者在使用治疗的患者在使用GCGC前及治疗过程中，建议定期行骨密度检测及骨质疏松和骨折前及治疗过程中，建议定期行骨密度检测及骨质疏松和骨折的风险的风险评估评估 GCGC无安全剂量，任何剂量的无安全剂量，任何剂量的GCGC都可能诱导骨质疏松。建议在尽量控制病情的前提下，尽可能都

16、可能诱导骨质疏松。建议在尽量控制病情的前提下，尽可能减减少少GCGC使用剂量和时间使用剂量和时间 对于预期使用对于预期使用GCGC超过超过3 3个月的患者，无论使用个月的患者，无论使用GCGC量的多少，建议给予量的多少，建议给予生活方式生活方式的干预，包括戒的干预，包括戒烟、避免过量饮酒、适当接受阳光照射、适量运动和防止跌倒烟、避免过量饮酒、适当接受阳光照射、适量运动和防止跌倒 对于预期使用对于预期使用GCGC超过超过3 3个月的患者，无论使用个月的患者，无论使用GCGC量的多少，建议开始同时给予量的多少，建议开始同时给予补充补充钙剂和普通钙剂和普通或活性维生素或活性维生素D D 对于服用对于

17、服用GCGC前无骨质疏松的患者，若存在任前无骨质疏松的患者，若存在任一项一项骨折风险因素（见注释）骨折风险因素（见注释）或用骨折风险预测简或用骨折风险预测简易工具易工具(FRAX)(FRAX)评估为低骨折风险评估为低骨折风险，使用，使用GCGC量量7.5mg/d7.5mg/d且超过且超过3 3个月个月，推荐给予调整生活方式、补，推荐给予调整生活方式、补充钙剂和普通或活性维生素充钙剂和普通或活性维生素D D，并加，并加用双膦酸盐治疗用双膦酸盐治疗 对于服用对于服用GCGC前无骨质疏松的患者，若存在前无骨质疏松的患者，若存在两项两项或两项以上骨折风险因素（如用或两项以上骨折风险因素（如用FRAXF

18、RAX评估为中或评估为中或高骨折风险），无论高骨折风险），无论GCGC使用任何剂量及时间，建议调整生活方式、补充钙剂和普通或活性维生素使用任何剂量及时间，建议调整生活方式、补充钙剂和普通或活性维生素D D，并加，并加用双膦酸盐用双膦酸盐治疗治疗 对于使用对于使用GCGC前已有骨量减少、骨质疏松和前已有骨量减少、骨质疏松和/或脆性骨折的患者，在排除继发因素后，或脆性骨折的患者，在排除继发因素后，建议按原发建议按原发性骨质疏松的治疗原则进行规范治疗性骨质疏松的治疗原则进行规范治疗 在在GIOPGIOP治疗用药过程中，除定期监测骨密度外，推荐监测药物可能出现的治疗用药过程中，除定期监测骨密度外，推荐

19、监测药物可能出现的不良反应不良反应并作相应处并作相应处理理25252021/10/23 星期六中国版中国版GIOPGIOP诊疗路线图诊疗路线图有1项以上风险因素或FRAX评估为低骨折风险GC7.5mg/d,使用3个月调整生活方式补钙补维生素DGC7.5mg/d,使用3个月有2项以上风险因素或FRAX评估为中骨折风险骨密度检查无骨量减少或骨质疏松且无脆性骨折史了解骨质疏松骨折的风险因素调整生活方式 补钙 补维生素D 双膦酸盐根据GC量和疗程定期监测骨密度(推荐612个月1次),调整方案有3项以上风险因素或FRAX评估为高骨折风险任何剂量GC,使用任何时间骨密度检查有骨量减少或骨质疏松或有脆性骨折

20、史排除继发因素按照原发骨质疏松治疗,尽量减少GC量和疗程根据GC量和疗程定期监测骨密度(推荐612个月1次),调整方案欲给患者GC治疗262021/10/23 星期六防治骨质疏松药物防治骨质疏松药物 抑制骨吸收抑制骨吸收 促进骨形成促进骨形成 其它药物其它药物 的药物的药物 的药物的药物 双膦酸盐双膦酸盐氟制剂氟制剂 钙、维生素钙、维生素D D 选择性雌激素选择性雌激素 受体调节剂受体调节剂 (SERMS)PTH 及其衍生物及其衍生物 降钙素降钙素 雌激素雌激素 二二 膦膦 酸酸 盐盐 羟乙膦酸钠羟乙膦酸钠 Etidronate 氯甲双膦酸盐氯甲双膦酸盐 Clodronate 帕米膦酸钠帕米膦

21、酸钠 Pamidronate 阿伦膦酸钠阿伦膦酸钠 Alendronate 伊班膦酸钠伊班膦酸钠 Ibandronate 利噻膦酸钠利噻膦酸钠 Residronate 唑来磷酸盐唑来磷酸盐 Zoledronate 双磷酸盐双磷酸盐(BP)(BP)的药理作用方式的药理作用方式BP定位于骨吸收陷窝，并被破骨细胞摄取被摄取后，BP通过抑制褶皱边缘形成和破骨细胞活性，来减少骨转换和骨丢失。BPBPBPBPBPBPBPBPBPBP表层细胞表层细胞源于成骨细胞源于成骨细胞活性破骨细胞活性破骨细胞无活性破骨细胞无活性破骨细胞凋亡的破骨细胞凋亡的破骨细胞301.1.Nancollas GH et al.Bon

22、e.2006;38:617-627Nancollas GH et al.Bone.2006;38:617-627密固达密固达密固达密固达(唑来膦酸唑来膦酸唑来膦酸唑来膦酸)独特的双氮结构与骨组织结合更强独特的双氮结构与骨组织结合更强独特的双氮结构与骨组织结合更强独特的双氮结构与骨组织结合更强311.Nancollas GH,et al.Bone.2006;38:617-627.2.Dunford JE,et al.J Pharmacol Exp Ther.2001;296:235-242.密固达密固达 (唑来膦酸唑来膦酸)独特结构带来的关键药理学特性独特结构带来的关键药理学特性体外研究：体外研

23、究：骨表面的强结合力骨表面的强结合力更强的结合率更强的结合率持久的结合率持久的结合率持久的药物疗效持久的药物疗效低脱离率低脱离率强大再吸收作用强大再吸收作用体外研究：体外研究：强大的抗骨吸收作用强大的抗骨吸收作用更强的更强的FPPFPP合成酶抑制作用，合成酶抑制作用，FPPFPP合成酶合成酶是破骨细胞结构蛋白是破骨细胞结构蛋白形成所必需的酶形成所必需的酶，受到抑制，使，受到抑制，使破骨细胞凋亡破骨细胞凋亡更低的用药剂量更低的用药剂量32Siris E，et al.Mayo Clin Proc.2006；81:1013-1022.密固达密固达 (唑来膦酸唑来膦酸)提高依从性，全面有效降低骨折风险

24、提高依从性，全面有效降低骨折风险u依从性为50%的患者，骨折风险与未用药者相同33HORIZON-PFT关键骨折临床研究：1、一项为期三年，多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究。2、共入组来自27个国家240个临床中心的7736名绝经后骨质疏松症患者，年龄在6589岁之间。3、患者接受15分钟的唑来膦酸5 mg或安慰剂滴注治疗，一年一次，连续三年。4、所有患者治疗期间均补充钙剂10001500 mg/d，Vit D 4001200 IU/d*P=.0024;P .0001;P=.0002;相对风险：与安慰剂组比较包括髋部骨折.密固达（唑来膦酸）密固达（唑来膦酸）HORIZON-PFT关键骨折临床

25、研究关键骨折临床研究Black DM,et al.N Engl J Med.2007;356:1809-1822.34密固达显著提升各部位骨密度密固达显著提升各部位骨密度密固达显著提升各部位骨密度密固达显著提升各部位骨密度3年结束时唑来膦酸提升全髋BMD 6.02%6.02%唑来膦酸提升椎体BMD 6.71%6.71%唑来膦酸提升股骨颈BMD 5.06%5.06%6个月时，各部位BMD显著提升密固达（唑来膦酸）密固达（唑来膦酸）HORIZON-PFT关键骨折临床研究关键骨折临床研究HORIZON-PFT关键骨折临床研究：1、一项为期三年，多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究。2、共入组来自27个

26、国家240个临床中心的7736名绝经后骨质疏松症患者，年龄在65-89岁之间。3、患者接受15分钟的唑来膦酸5 mg或安慰剂滴注治疗，一年一次，连续三年。4、所有患者治疗期间均补充钙剂10001500 mg/d，Vit D 4001200 IU/d*P 0.0001（与安慰剂组比较）Black DM,et al.N Engl J Med.2007;356:1809-1822.Least square mean(g-LSM)of ratio=exponential of the LSM on the log(e)(ratio=visit/baseline)scale1.Boonen S,et a

27、l.J Am Geriatr Soc 2010;58:292299。2.Black DM,et al.N Engl J Med 2007;356:18091822.3.Lyles KW,et al.N Engl J Med 2007;357:17991809密固达密固达(唑来膦酸唑来膦酸)显著降低各年龄组患者主要骨转换指标显著降低各年龄组患者主要骨转换指标对密固达HORZION-PFT和RFT研究的老年患者数据进行回顾分析1、回顾分析数据来源于：HORIZON-PFT:7765绝经后骨质疏松女性患者2，HORIZON-RFT:2127近期髋部脆性骨折后的男性和女性患者32、回顾分析得到参加HO

28、RIZON研究的75岁以上女性亚组数据(n=3888)3、上述研究均为多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究2,33738 39%不经过体内代谢 24小时内以原型经肾脏排出61%骨组织结合骨组织结合100%生物利用度生物利用度1.Aclasta SmPC;2.Fosamax weekly tablets SmPC;3.Fosavance tablets SmPC;4.Actonel weekly tablets SmPC;5.Bonviva tablets SmPC 密固达（唑来膦酸）密固达（唑来膦酸）密固达（唑来膦酸）密固达（唑来膦酸）独特药代特性独特药代特性独特药代特性独特药代特性,减少系统不

29、良反应风险减少系统不良反应风险减少系统不良反应风险减少系统不良反应风险u双膦酸盐不良反应主要原因：口服对食道的局部刺激症状药物停留于血液循环系统，使患者对其他系统产生的不良反应。u密固达给药后24小时内61%快速与骨结合，一年内大量停留于血液循环系统的时间很短。降低不良反应风险3 3 天天3 3 天天任任何何一一次次密密固固达达输输注注后后最最常常见见 (5%)5%)一过性症状一过性症状唑来膦酸唑来膦酸 5 mg(n=3862)(n=3862)n(%)n(%)安慰剂安慰剂(n=3852)(n=3852)n(%)n(%)唑来膦酸唑来膦酸 5 5mg(n=3862)(n=3862)n(%)n(%)

30、安慰剂安慰剂(n=3852)(n=3852)n(%)n(%)发热发热621(16.1)621(16.1)79(2.1)79(2.1)120(3.1)120(3.1)107(2.8)107(2.8)肌痛肌痛365(9.5)365(9.5)66(1.7)66(1.7)122(3.2)122(3.2)85(2.2)85(2.2)流感样症状流感样症状301(7.8)301(7.8)61(1.6)61(1.6)54(1.4)54(1.4)44(1.1)44(1.1)头痛头痛273(7.1)273(7.1)90(2.3)90(2.3)247(6.4)247(6.4)243(6.3)243(6.3)关节痛关

31、节痛245(6.3)245(6.3)76 (1.9)76 (1.9)739(19.1)739(19.1)744(19.3)744(19.3)Note:AEs with an incidence of at least 2.0%in the first 3 days are compared to their incidence after the first 3 days.密固达密固达密固达密固达(唑来膦酸唑来膦酸唑来膦酸唑来膦酸)给药后一过性症状多在给药后一过性症状多在给药后一过性症状多在给药后一过性症状多在3 3 3 3天内缓解天内缓解天内缓解天内缓解 Black DM,et al.N E

32、ngl J Med.2007;356:1809-1822.39密固达密固达密固达密固达 (唑来膦酸唑来膦酸唑来膦酸唑来膦酸)给药步骤及注意事项给药步骤及注意事项给药步骤及注意事项给药步骤及注意事项使用前使用前检查肾功能：确保肌酐清除率 35mL/min检查血钙：低钙血症患者需先纠正低血钙检查心电图：除外严重房颤患者使用时使用时患者充分水化（用药前、后补水约500ml）静脉滴注时间15分钟使用后使用后3天内出现发热、流感样症状等均为一过性，属于正常现象，通常在3天内逐渐缓解如果患者无法耐受可以使用NSAID药物对症处理患者需要日常补充钙剂和维生素D定期复诊40总总 结结激素是一把双刃剑，选药前要看到他的另一面激素是一把双刃剑，选药前要看到他的另一面结合骨密度的综合评估是治疗的重要环节结合骨密度的综合评估是治疗的重要环节维生素维生素D和钙剂是防止骨松的基础措施和钙剂是防止骨松的基础措施双磷酸盐是双磷酸盐是GIOP的首选药物的首选药物412021/10/23 星期六谢谢大家422021/10/23 星期六