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1、三氧化二砷治疗原发性肝癌ppt1传统观念传统观念基因突变理论基因突变理论肿瘤是由体细胞突变而成肿瘤是由体细胞突变而成,每个肿瘤细胞都可以无每个肿瘤细胞都可以无限制地生长。限制地生长。机体在各种致瘤因素作用下机体在各种致瘤因素作用下,局部组织的细胞异常局部组织的细胞异常增生而形成的新生物增生而形成的新生物,常表现为局部肿块常表现为局部肿块.Tannishtha,SeanJM,MichaelFC,etal.Nature,2001,414:105一、肿瘤的产生一、肿瘤的产生传统观念传统观念基因突变理论基因突变理论但无法解释肿瘤细胞似乎具有无限的生命力但无法解释肿瘤细胞似乎具有无限的生命力以及并非所有
2、肿瘤细胞都能无限制生长的现以及并非所有肿瘤细胞都能无限制生长的现象。象。并且令人失望的是，基于这种对肿瘤生长的并且令人失望的是，基于这种对肿瘤生长的传统观念而设计的用来杀灭增殖细胞的治疗传统观念而设计的用来杀灭增殖细胞的治疗方法常常不能治愈肿瘤患者。方法常常不能治愈肿瘤患者。新观点新观点:肿瘤的起源肿瘤的起源肿瘤干细胞肿瘤干细胞Tannishtha,SeanJM,MichaelFC,etal.Nature,2001,414:105肿瘤是在具有无限增殖和肿瘤是在具有无限增殖和自我更新自我更新潜潜能的很少一部分细胞的驱动下发生的。能的很少一部分细胞的驱动下发生的。这一部分恶性转化的靶细胞即是肿瘤这
3、一部分恶性转化的靶细胞即是肿瘤干细胞干细胞TSCs(Tumorstemcells).二、肿瘤干细胞提出的实验依据二、肿瘤干细胞提出的实验依据1958-1997年，各国科学家进行了多项研究：系列稀释的小鼠白血病细胞移植到同品系的动系列稀释的小鼠白血病细胞移植到同品系的动物体内物体内,移植细胞仅有移植细胞仅有1-4%能形成新的白血病能形成新的白血病.1997年明确了这部分细胞为CD34+CD38-亚群，从而证实了白血病干细胞(LSC)的存在。肿瘤干细胞提出的实验依据肿瘤干细胞提出的实验依据2001-2003年年Muhammad等从乳腺癌患者的乳腺癌中分等从乳腺癌患者的乳腺癌中分离鉴定出一类表型特异
4、的细胞群，即离鉴定出一类表型特异的细胞群，即ESA+CD44+CD24-/LowLin-，发现这类细，发现这类细胞在胞在NOD/SCID鼠中可持续地形成肿瘤。鼠中可持续地形成肿瘤。证实了乳腺癌干细胞乳腺癌干细胞的存在。之后又分离、证实了人脑胶质瘤干细胞人脑胶质瘤干细胞的存在，表达神经干细胞标志物表达神经干细胞标志物CD133及巢及巢蛋白。蛋白。三、可明确分离的肿瘤干细胞三、可明确分离的肿瘤干细胞目前已明确的有：目前已明确的有：AML肿瘤干细胞为肿瘤干细胞为Thy1-,CD34+,CD38-乳腺癌乳腺癌干细胞为干细胞为ESA+,CD44+,CD24/lowLin-脑肿瘤脑肿瘤干细胞为干细胞为CD
5、133+、Nestin肺癌、结肠癌、前列腺癌、肝癌、鼻咽癌等肺癌、结肠癌、前列腺癌、肝癌、鼻咽癌等肿瘤肿瘤干细胞也正在研究中干细胞也正在研究中四、肿瘤干细胞的特点四、肿瘤干细胞的特点在肿瘤中的所占的比例较少，通常小于在肿瘤中的所占的比例较少，通常小于1%.通常处于静止期（通常处于静止期（G0期）。期）。有很强的有很强的DNA修复能力。修复能力。高表达多药耐药相关蛋白，对细胞毒药物耐受。高表达多药耐药相关蛋白，对细胞毒药物耐受。都能转移到各种不同的组织且有相似的归巢和转都能转移到各种不同的组织且有相似的归巢和转移途径。移途径。五、研究肿瘤干细胞的理论意义五、研究肿瘤干细胞的理论意义颠覆了肿瘤治疗
6、的理念颠覆了肿瘤治疗的理念肿瘤的传统治疗：肿瘤的传统治疗：手术、放疗、化疗手术、放疗、化疗缺点缺点:不彻底不彻底;复发复发;严重的副作用严重的副作用目前大部分化疗药物靶向于正在分裂的细胞，这目前大部分化疗药物靶向于正在分裂的细胞，这部分细胞并无肿瘤源性部分细胞并无肿瘤源性,其生长依赖于少量干细其生长依赖于少量干细胞样的细胞，即肿瘤干细胞驱动了肿瘤的发生。胞样的细胞，即肿瘤干细胞驱动了肿瘤的发生。而干细胞多处于静止、耐药的状态，化疗对其无而干细胞多处于静止、耐药的状态，化疗对其无效，那么目前的化疗方法只能起到减轻肿瘤负荷效，那么目前的化疗方法只能起到减轻肿瘤负荷的作用。的作用。研究肿瘤干细胞的理
7、论意义研究肿瘤干细胞的理论意义颠覆了肿瘤治疗的理念颠覆了肿瘤治疗的理念肿瘤干细胞更易于对化疗、放疗抵抗。这被认为与多药耐药、抗凋亡蛋白和增强的DNA修复机制有关。肿瘤干细胞的理论很好地解释了为什么患肿瘤干细胞的理论很好地解释了为什么患者在接受抗癌药物治疗后在几乎痊愈的情者在接受抗癌药物治疗后在几乎痊愈的情况下还会复发！况下还会复发！肿瘤治疗的焦点是肿瘤治疗的焦点是杀伤、清除杀伤、清除TSC！新的疗效评价针对TSC的靶向治疗很可能还需要新的临床终点以监测疗效。这是因为靶向治疗肿瘤干细胞的药物只针对肿瘤中的一小部分细胞而不是肿瘤的主体。肿瘤缩小治疗反应需要的时间可能要比细胞毒药物长得多，后者针对的
8、是组成肿瘤主体的快速分裂细胞。而肿瘤干细胞处于相对静止并且耐药状态。患者生存期仍然是最终的临床终点纳维雅（三氧化二砷）在肿瘤干细胞方面的研究只有只有纳维纳维雅（三氧化二砷）可清除雅（三氧化二砷）可清除LIC（白血病干（白血病干细细胞）胞）CuringAPL:DifferentiationorDestructionScottC.Kogan,Canercell,2009;15(03),7-8(USA)Phase2studyoftheefficacyandsafetyofthecombinationofarsenictrioxide,interferonalpha,andzidovudineinne
9、wlydiagnosedchronicadultT-cellleukemia/lymphoma(ATL)法国、伊朗的科学家用实验证实应用三氧化二砷法国、伊朗的科学家用实验证实应用三氧化二砷和和IFN能够协同作用而治愈能够协同作用而治愈Tax转基因小鼠的转基因小鼠的ATL。令人惊讶的是，令人惊讶的是，As和和IFN联合应用后并不立即使联合应用后并不立即使肿瘤细胞生长停滞或发生凋亡，而是选择性清除肿瘤细胞生长停滞或发生凋亡，而是选择性清除白血病启动细（白血病启动细（LICs）。这一结果强烈提示，持）。这一结果强烈提示，持续表达癌基因的是续表达癌基因的是LICs而不是大批白血病细胞。而不是大批白血病
10、细胞。因此，三氧化二砷可能通过消灭因此，三氧化二砷可能通过消灭LICs而达到长期而达到长期根除疾病，最终治愈根除疾病，最终治愈ATL。Blood2009,113；6528-6532纳维雅（三氧化二砷）使神经胶质瘤使神经胶质瘤干细胞细胞群耗竭干细胞细胞群耗竭有研究证实三氧化二砷在体内、体外均可有研究证实三氧化二砷在体内、体外均可通过抑制通过抑制Notch信号通路使神经胶质瘤干细信号通路使神经胶质瘤干细胞样细胞群耗竭胞样细胞群耗竭Arsenictrioxide-mediatedNotchpathwayinhibitiondepletesthecancerstem-likecellpopulatio
11、ningliomas.CancerLett.2009Dec3纳维雅（三氧化二砷）可能能清除TSC(肿瘤干细胞）As2O3mayrepresentthereforeamoreglobalstrategytotargettheCICinotherformsofcancer.PMLtargetingeradicatesquiescentleukaemia-initiatingcells.Nature.2008June19;453(7198):10721078背景背景原发性肝癌起病隐匿，确诊时多已属中晚原发性肝癌起病隐匿，确诊时多已属中晚期，治疗效果差，手术切除率不高，术后期，治疗效果差，手术切除率不
12、高，术后复发率却颇高，对放射治疗亦相对不敏感，复发率却颇高，对放射治疗亦相对不敏感，所以肝癌较其他实体瘤更多地依赖内科治所以肝癌较其他实体瘤更多地依赖内科治疗。疗。几乎所有的化学抗癌药物皆曾被试用于肝几乎所有的化学抗癌药物皆曾被试用于肝癌，但常规的单一药物全身应用确有疗效癌，但常规的单一药物全身应用确有疗效的不多的不多，联合应用多种药物作全身治疗也，联合应用多种药物作全身治疗也无肯定的疗效。无肯定的疗效。砷剂治疗肿瘤的历史砷剂治疗肿瘤的历史砷剂作为药物已有数千年应用历史，近年研究三氧化二砷砷剂作为药物已有数千年应用历史，近年研究三氧化二砷其独特而多项对肿瘤细胞的作用机制的发现及对其独特而多项对
13、肿瘤细胞的作用机制的发现及对APL的疗的疗效令世界瞩目。效令世界瞩目。ScienceScience杂志文称杂志文称“这是使每个人感到震惊的发现这是使每个人感到震惊的发现”BloodBlood杂志刊登了三氧化二砷治疗杂志刊登了三氧化二砷治疗APLAPL的文章，编委们的文章，编委们评说评说“这是篇创造性论文，是中国学者的一次重大突破这是篇创造性论文，是中国学者的一次重大突破”2001 2001年美国年美国FDAFDA批准其用于治疗批准其用于治疗CMLCML、AMLAML、MMMM、MDSMDS 2002 2002年年3 3月月1313日在欧洲批准上市。世界各国广泛开展三氧日在欧洲批准上市。世界各国
14、广泛开展三氧化二砷治疗血液肿瘤和实体肿瘤的研究。化二砷治疗血液肿瘤和实体肿瘤的研究。2004年中国药监局批准三氧化二砷单药治疗晚期肝癌一、一、诱导肝癌细胞凋亡诱导肝癌细胞凋亡二、二、多方位抑制肿瘤发生和肿瘤转移多方位抑制肿瘤发生和肿瘤转移三、三、与化疗协同增效与化疗协同增效四、四、抗肝癌细胞多药耐药抗肝癌细胞多药耐药三氧化二砷治疗肝癌的机理三氧化二砷治疗肝癌的机理三氧化二砷对正常肝细胞和肝癌细胞的高度选择性三氧化二砷对正常肝细胞和肝癌细胞的高度选择性三氧化二砷诱导肝癌细胞凋亡具有时间三氧化二砷诱导肝癌细胞凋亡具有时间/剂量依赖性剂量依赖性三氧化二砷降低裸鼠人肝癌三氧化二砷降低裸鼠人肝癌转移模型
15、肝移植瘤转移模型肝移植瘤VEGF的表达的表达华海清，秦叔逵等三氧化二砷抗肿瘤血管形成研究.WorldChinJDigestol,2004,12(1):27-31三氧化二砷与三氧化二砷与PDD联合应用联合应用显著提高抗肝癌效果显著提高抗肝癌效果WeiWangetal.Experimentalstudyonantitumoreffectofarsenictrioxideincombinationwithcisplatinordoxorubicinonhepatocellularcarcinoma.WorldJGastroenterol,2001;7(5):702-705三氧化二砷与三氧化二砷与AD
16、M联合应用联合应用显著提高抗肝癌效果显著提高抗肝癌效果WeiWangetal.Experimentalstudyonantitumoreffectofarsenictrioxideincombinationwithcisplatinordoxorubicinonhepatocellularcarcinoma.WorldJGastroenterol,2001;7(5):702-705三氧化二砷联合索拉菲尼对肝癌细胞的抑制作用伍婧，罗荣城等索拉菲尼联合三氧化二砷对肝癌细胞株的抑制作用.南方医科大学学报,2008,28(4):639-641三氧化二砷诱导多药耐药三氧化二砷诱导多药耐药肝癌细胞株肝癌细
17、胞株R-HepG2凋亡凋亡ChanJYetal.Effectofarsenictrioxideonmultidrugresistanthepatocellularcarcinomacells.CancerLett.,2006三氧化二砷治疗肝癌的研究三氧化二砷治疗肝癌的研究共检索出相关文献共检索出相关文献中文中文257篇篇290篇篇英文英文33篇篇*临床研究50篇国内三氧化二砷治疗肝癌的临床应用国内三氧化二砷治疗肝癌的临床应用作者作者方法方法例例数数客观有效率客观有效率*1年生存率年生存率 来源来源刘连新刘连新静脉持续泵入静脉持续泵入2853.6%28%中华外科杂志中华外科杂志2005李江涛李江
18、涛静脉注射静脉注射2810.7%中华肝脏病杂志中华肝脏病杂志2002项颖项颖静脉注射静脉注射1618.8%临床肿瘤学杂志临床肿瘤学杂志2003杨义明杨义明静脉注射静脉注射2213.6%54.5%临床肿瘤学杂志临床肿瘤学杂志2002李志民李志民ASAS2 2OO3 3联合联合TACETACE术术4341.86%中国介入影像与治疗学中国介入影像与治疗学2005刘连新刘连新肝动脉灌注肝动脉灌注4369.8%58.1%中华外科杂志中华外科杂志2005朱安龙朱安龙肝动脉灌注肝动脉灌注1782.4%64.7%中华肝胆外科杂志中华肝胆外科杂志2003戚晓军戚晓军经皮瘤内注射经皮瘤内注射3473.5%88.2
19、%肿瘤学杂志肿瘤学杂志2003三氧化二砷治疗原发性肝癌三氧化二砷治疗原发性肝癌IIII期临床研究总结报告期临床研究总结报告II期临床研究协作组临床试验参加单位（中科院肿瘤医院孙燕院士）大连医科大学一附院国家药品临床研究基福建省肿瘤医院国家药品临床研究基地南京八一医院全军肿瘤中心黑龙江省肿瘤医院西安交通大学第一临床学院国家药品临床研究基地天津医科大学肿瘤医院国家药品临床研究基地江苏省肿瘤医院山东大学齐鲁医院北京军区总医院上海第二军医大学长征医院伊达药业伊达药业三氧化二砷治疗原发性肝癌三氧化二砷治疗原发性肝癌IIII期临床研究期临床研究研究方法入组中晚期原发肝癌共111例，期44例（39.6%），
20、期67例(60.4%)，其中合并肺转移7例，伴有其他部位转移的（颈淋巴结、腹腔内转移）5例；初治78例（70.3%），复治33例(29.7%)，其中异体肝移植术后肺转移1例。单药三氧化二砷7-8mg/m2,静脉滴住，1/日，连用14天为一周期，间歇期2周，2周期后评价。对于CR、PR及NC病人尽量继续治疗，直到病人不能耐受或病情进展。试验结果-客观疗效结果（未完成治疗出组9例）可评价疗效病例有102例PR：7例，占6.9%；NC：71例，占70%；PD：24例，占23.5%；客观缓解率(CR+PR）：6.9%，获益率(CR+PR+NC)：76.5%试验结果-生存期其102例中：中位生存期中位生
21、存期195天天中位中位TTP：97天天78例疗效稳定者：中位生存期：中位生存期：279天天中位中位TTP：148天天试验结果-缓解癌痛l102例中，合并肝区和腰背部疼痛者91例，治疗后减轻67例（73.6%），其中疼痛完全缓解17例(18.7%)；上述6例PR患者中有3例治疗前有肝区和右上腹部疼痛者，治疗后疼痛消失。三氧化二砷治疗原发性肝癌的不良反应三氧化二砷治疗原发性肝癌的不良反应（例，（例，%）不良反应NCI毒性0度度度度度血液学血红蛋白白细胞血小板消化系谷丙/谷草转氨酶恶心呕吐食欲不振腹胀腹泻肾功能肌酐/尿素氮药物热皮肤改变皮肤干燥皮疹心肌缺血99(89.2)12(10.8)0(0)0(
22、0)0(0)97(87.4)8(7.2)4(3.6)2(1.8)0(0)107(96.4)3(2.7)1(0.9)0(0)0(0)103(92.8)4(3.6)4(3.6)0(0)0(0)79(71.2)30(27.0)2(1.8)0(0)0(0)101(90.9)8(7.2)2(1.8)0(0)0(0)59(53.2)47(42.3)5(4.5)0(0)0(0)106(95.5)5(4.5)0(0)0(0)0(0)107(96.4)3(2.7)1(0.9)0(0)0(0)109(98.2)2(1.8)0(0)0(0)0(0)99(89.2)12(10.8)0(0)0(0)0(0)93(83.
23、8)18(16.2)0(0)0(0)0(0)109(98.2)0(0)2(1.8)0(0)0(0)107(96.4)3(2.7)1(0.9)0(0)0(0)肝癌二期临床三氧化二砷使用的安全性三氧化二砷使用的安全性10th欧洲血液年会欧洲血液年会评估了评估了2000年年9月月2004年年12月共月共5250例病例例病例三氧化二砷相关性副反应发生率超过三氧化二砷相关性副反应发生率超过5的的有有：恶心恶心/呕吐呕吐29/12%QT间期延长间期延长10疲劳疲劳/乏力乏力21/6血小板减少血小板减少9腹泻腹泻23浮肿浮肿9皮疹皮疹/皮肤搔痒皮肤搔痒14/13发热发热8头痛头痛18肝功升高肝功升高7中性粒
24、细胞减少中性粒细胞减少12白细胞减少白细胞减少7周围神经病变周围神经病变12呼吸困难呼吸困难6食欲减退食欲减退11腹痛腹痛6还有还有5以下的心动过速，贫血和咳嗽以下的心动过速，贫血和咳嗽结结论论：经经过过5250多多例例三三氧氧化化二二砷砷治治疗疗的的病病例例，报报道道出出来来的的副副反反应应是是少少量量的的并并且且是是可可预预见见性性的的，当当病病人人规规范范地地按按照照说说明明书书使使用用时时，其其利利弊弊病病人是可以接受的。人是可以接受的。结论结论三氧化二砷治疗中晚期原发性肝癌安全有三氧化二砷治疗中晚期原发性肝癌安全有效，对于稳定患者的病情、效，对于稳定患者的病情、延长患者生存延长患者生
25、存期期，改善生活质量改善生活质量和和减轻癌痛减轻癌痛等症状作用等症状作用明显。明显。三氧化二砷治疗原发性肝癌不良反应轻，三氧化二砷治疗原发性肝癌不良反应轻，患者耐受性良好患者耐受性良好三氧化二砷联合经导管动脉化疗三氧化二砷联合经导管动脉化疗治疗肝细胞癌病人：三年生存分析治疗肝细胞癌病人：三年生存分析肝肝细胞癌胞癌7474例例分分组，A A组：治：治疗组3636名名 B B组：对照照组3838名名方案方案 A A组：ATOATO（20mg20mg）+化化疗+碘碘油油混合栓塞混合栓塞 B B组：化：化疗+碘碘油油混合栓塞混合栓塞 4 4周周为一一疗程，患者完成程，患者完成2-82-8疗程，中位程，
26、中位疗程程数数3.83.8个个【化【化疗：表阿霉素（：表阿霉素（40mg40mg）+丝裂霉素（裂霉素（20mg20mg）+5-+5-FuFu（1000mg1000mg）】）】邵海波、徐克等中国医科大学附属第一医院邵海波、徐克等中国医科大学附属第一医院邵海波、徐克等中国医科大学附属第一医院邵海波、徐克等中国医科大学附属第一医院9393届芝加哥北美放射学年会收录届芝加哥北美放射学年会收录届芝加哥北美放射学年会收录届芝加哥北美放射学年会收录结果随访时间随访时间9-45个月个月截止到发稿，截止到发稿，A组组36名患者名患者11人存活（人存活（30.6%）B组组38名患者名患者3名存活（名存活（7.9%
27、）77.1%77.1%50.3%50.3%97.1%97.1%91.9%91.9%41.7%41.7%39.1%39.1%67.8%67.8%49.8%29.8%29.8%8.4%8.4%41.3%41.3%20.5%20.5%212.3212.3个月个月个月个月142.4142.4个月个月个月个月304.6304.6个月个月个月个月244.9244.9个月个月个月个月A组组无病生存无病生存B组组无病生存无病生存A组总生存率生存率B组总生存率生存率1年年2年年3年年生存期生存期生存期生存期无病生存(P=0.0013)(P=0.0013)及总生存(P=0.025)(P=0.025)三氧化二砷三氧
28、化二砷+TACEVSTACE3年总生存率提高了年总生存率提高了21%41.3%A+TACE20.5%TACE生存率%年三氧化二砷联合三氧化二砷联合TACEVSTACE3年无进展生存率提高了年无进展生存率提高了22%29.8%三氧化二砷+TACE8.4%TACE年生存率%三氧化二砷三氧化二砷+TACEVSTACE总生存时间延长了总生存时间延长了6个月个月生存时间（月）三氧化二砷三氧化二砷+TACEVSTACE无进展生存时间延长了无进展生存时间延长了7个月个月生存时间（月）结论三氧化二砷加三氧化二砷加TACE术治疗肝细胞癌这一术治疗肝细胞癌这一方案能明显提高肝细胞癌患者的无病生存方案能明显提高肝细
29、胞癌患者的无病生存率及总生存率。率及总生存率。三氧化二砷的临床研究三氧化二砷的临床研究国外国外ArsenicTrioxideinTreatingPatientsWithAdvancedCancroftheEsophagusorGastroesophagealJunctionArsenicTrioxideinTreatingPatientsWithStageIVProstateCancerThatHasNotRespondedtoPreviousHormoneTherpyArsenicTrioxideinTreatingMenWithGermCellCancerArsenicTrioxidein
30、TreatingPatientsWithPancreaticCancerThatHasNotRespondedtoGemcitabineArsenicTrioxideinTreatingPatientsWithLiverCancerArsenicTrioxideinTreatingPatientsWithLocallyAdvancedorMetastaticNon-SmallCellLungCancerArsenicTrioxideinTreatingWomenWithLocallyAdvancedorMetastaticBreastCancer推荐方案推荐方案静脉泵持续输注静脉泵持续输注三氧化二砷20mg/d,每周五天6周为一疗程一疗程后，如疾病进展则停药，改方案；一疗程后，如疾病稳定及以上，继续原方案应用（中间无休息时间）直至达CR；CR后，用一疗程，休息一个月，序贯治疗，用满一年；第二年时，用一疗程，休息两个月第三年时，用一疗程，休息三个月此课件下载可自行编辑修改，仅供参考！此课件下载可自行编辑修改，仅供参考！感谢您的支持，我们努力做得更好！谢谢感谢您的支持，我们努力做得更好！谢谢