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1、2021/9/131 药物毒理学药物毒理学 Drug toxicology 实验药理与毒理学教研室实验药理与毒理学教研室 李李 才才2021/9/132oo第一节第一节第一节第一节 概述概述概述概述oo第二节第二节第二节第二节 药物对机体毒性作用的一般规律药物对机体毒性作用的一般规律药物对机体毒性作用的一般规律药物对机体毒性作用的一般规律oo第三节第三节第三节第三节 影响药物毒性作用的因素影响药物毒性作用的因素影响药物毒性作用的因素影响药物毒性作用的因素oo第四节第四节第四节第四节 毒理学基本概念结论毒理学基本概念结论毒理学基本概念结论毒理学基本概念结论oo第五节第五节第五节第五节 表示毒性的
2、常用参数表示毒性的常用参数表示毒性的常用参数表示毒性的常用参数第一章第一章 药物毒理学的基本原理药物毒理学的基本原理2021/9/133第一节第一节 概述概述一、一、药物毒理学药物毒理学 概念概念概念概念 是研究药物在一定条件下对生物体的损害是研究药物在一定条件下对生物体的损害是研究药物在一定条件下对生物体的损害是研究药物在一定条件下对生物体的损害作用，并对药物毒性作用进行定性、定量评作用，并对药物毒性作用进行定性、定量评作用，并对药物毒性作用进行定性、定量评作用，并对药物毒性作用进行定性、定量评价以及对靶器官毒性作用机理研究的一门科价以及对靶器官毒性作用机理研究的一门科价以及对靶器官毒性作用
3、机理研究的一门科价以及对靶器官毒性作用机理研究的一门科学。学。学。学。药物毒理学药物毒理学2021/9/134药物的毒性是由许多可变因素决定的药物的毒性是由许多可变因素决定的药物的吸药物的吸收途径收途径在生物体在生物体内的运转内的运转体内的生体内的生物转化物转化药物的排药物的排泄过程泄过程概概 述述药物毒理学药物毒理学药物的理药物的理化性质化性质毒性反应是否可逆毒性反应是否可逆2021/9/135第一节第一节 概述概述一、一、药物毒理学药物毒理学 概念概念概念概念药物毒理学与药理学的区别药物毒理学与药理学的区别药物毒理学与药理学的区别药物毒理学与药理学的区别 药物毒理学药物毒理学研究药物的毒性
4、，探讨药物对研究药物的毒性，探讨药物对人的危害及防止发生危害的人的危害及防止发生危害的安全剂量安全剂量。药理学药理学研究药物的治疗作用及其研究药物的治疗作用及其有效剂量有效剂量。从而发挥其在预防、治疗或诊断疾病中的效能。从而发挥其在预防、治疗或诊断疾病中的效能。概概 述述药物毒理学药物毒理学2021/9/136第一节第一节 概述概述一、一、药物毒理学药物毒理学 二、药物毒理学研究目的二、药物毒理学研究目的2021/9/1371了解药物的毒性反应了解药物的毒性反应 药物是用于防病治病，但它具有药物是用于防病治病，但它具有两重性两重性，即，即药物有益作用，造福于人类。另一方面，药物药物有益作用，造
5、福于人类。另一方面，药物对人产生一定的有害作用（对人产生一定的有害作用（harmful-effect），），这种有害作用有赖于药物毒理学工作者加以分这种有害作用有赖于药物毒理学工作者加以分析阐述。析阐述。研究目的研究目的2021/9/1382确定药物毒作用的靶组织或靶器官，进确定药物毒作用的靶组织或靶器官，进 而确定药物毒性作用的机制而确定药物毒性作用的机制 药物并不是对所有组织或器官都具有同等强药物并不是对所有组织或器官都具有同等强 度的作用，靶器官的确定往往有助于分析毒性作度的作用，靶器官的确定往往有助于分析毒性作用机制。用机制。毒性机制的研究是药物毒理学研究的一毒性机制的研究是药物毒理学
6、研究的一个中心环节，个中心环节，它既对已发现的毒性作用的性质加它既对已发现的毒性作用的性质加深深认识，同时，也可指导进一步的毒性研究工认识，同时，也可指导进一步的毒性研究工作，作，为临床上的安全用药提供一定的安全保证。为临床上的安全用药提供一定的安全保证。研究目的研究目的2021/9/1393确定毒性作用的剂量范围确定毒性作用的剂量范围 即即确定治疗的安全范围，确定治疗的安全范围，在这方面的研究意在划在这方面的研究意在划分毒物与药物的界限分毒物与药物的界限,即了解即了解“剂量剂量-反应反应”关系。关系。研究目的研究目的 （1 1）有助于评价一个药物的开发价值。一个新研制出来的有助于评价一个药物
7、的开发价值。一个新研制出来的化合物如果其化合物如果其治疗剂量治疗剂量与与中毒剂量中毒剂量十分接近，毫无疑问它作为十分接近，毫无疑问它作为药物而开发利用的价值就几乎不存在了；药物而开发利用的价值就几乎不存在了；对于药物的这一特性的了解对于药物的这一特性的了解对于药物的这一特性的了解对于药物的这一特性的了解 （2 2）有助于临床医生合理用药。有助于临床医生合理用药。“只有安全的医生而只有安全的医生而从来就没有安全的药物从来就没有安全的药物”，而这种安全的医生来源于对药，而这种安全的医生来源于对药物毒理学这部分知识的详尽了解。物毒理学这部分知识的详尽了解。2021/9/13104 4了解药物的毒性作
8、用是否具有可了解药物的毒性作用是否具有可逆逆性性 一个药物的毒性是否可逆，在停药或采取某一个药物的毒性是否可逆，在停药或采取某些治疗后，被毒性损害的生理功能，是否可以些治疗后，被毒性损害的生理功能，是否可以恢复也是至关重要的问题之一，在新药的开发恢复也是至关重要的问题之一，在新药的开发中也是决定一个药物命运的重要依据之一。中也是决定一个药物命运的重要依据之一。研究目的研究目的2021/9/13115 5研究解毒药及药物中毒后的解救措施研究解毒药及药物中毒后的解救措施 随着科学的发展，随着科学的发展，解毒药解毒药被赋予了新的意义。被赋予了新的意义。对这方面知识的了解是基于前述的毒性作用及对这方面
9、知识的了解是基于前述的毒性作用及其机制的基础之上的，同时也有赖于现代医药其机制的基础之上的，同时也有赖于现代医药学知识的综合应用，是现代药物毒理学研究中学知识的综合应用，是现代药物毒理学研究中的一个较高层次的研究领域。的一个较高层次的研究领域。研究目的研究目的2021/9/13126.6.通过对动物实验的重复给药，为阐明药通过对动物实验的重复给药，为阐明药 物的毒性作用及疗效机制提供线索物的毒性作用及疗效机制提供线索 作为药物开发研究的毒理学组成部分，从方作为药物开发研究的毒理学组成部分，从方法学上看其特点，其中较长时间地重复给药是法学上看其特点，其中较长时间地重复给药是临临床前药理学床前药理
10、学所不能及的。所不能及的。研究目的研究目的2021/9/13137.7.为生命科学提供资料为生命科学提供资料 由于药物毒理学在上述几个方面研究的深由于药物毒理学在上述几个方面研究的深入，也可以补充或更新遗传学，分子生物学领域入，也可以补充或更新遗传学，分子生物学领域的知识。的知识。研究目的研究目的2021/9/13148.8.开发新药开发新药 很明显，随着对药物毒性作用的深入了解，很明显，随着对药物毒性作用的深入了解，从毒理学研究中很有可能从毒理学研究中很有可能“偶然偶然”发现新的治疗发现新的治疗作用的药物。例如氯丙嗪，青霉素等。作用的药物。例如氯丙嗪，青霉素等。研究目的研究目的2021/9/
11、1315第一节第一节 概述概述一、一、药物毒理学药物毒理学 二、药物毒理学研究目的二、药物毒理学研究目的三、药物毒理学研究的意义三、药物毒理学研究的意义2021/9/13161.1.正确理解药物和毒物的辩证关系正确理解药物和毒物的辩证关系研究的意义研究的意义 药物的治疗作用与毒性作用是对立统一的矛盾药物的治疗作用与毒性作用是对立统一的矛盾体。体。“神农尝百草，一日遇七十毒神农尝百草，一日遇七十毒”。从药物治。从药物治疗作用发现的时候，对其毒性的认识亦相伴行。疗作用发现的时候，对其毒性的认识亦相伴行。药物是一把双刃剑药物是一把双刃剑 毒理学实验研究的奠基人毒理学实验研究的奠基人 Paracels
12、us(14931541年年)曾说：所有物质都是毒物，剂量将曾说：所有物质都是毒物，剂量将它们区分为它们区分为毒物毒物和和药物药物。安全合理用药安全合理用药药物是一把双刃剑药物是一把双刃剑药物毒理学药物毒理学Pharmacology治病治病Drug Toxicology致病致病药药 理理 学学在常用剂量下在常用剂量下在常用剂量下在常用剂量下当剂量过高、用药时当剂量过高、用药时当剂量过高、用药时当剂量过高、用药时间过长或用药者本身间过长或用药者本身间过长或用药者本身间过长或用药者本身为过敏体质时为过敏体质时为过敏体质时为过敏体质时2021/9/13191.1.正确理解药物和毒物的辩证关系正确理解药
13、物和毒物的辩证关系 毒素毒素药物毒理学研究的意义药物毒理学研究的意义植物性植物性(毒草、毒芹毒草、毒芹)动物性动物性(蛇毒、蝎毒、蜂毒蛇毒、蝎毒、蜂毒)矿物性矿物性(砷、铅砷、铅)一方面发掘这些物质的治疗作用；另一方面一方面发掘这些物质的治疗作用；另一方面发现预防毒性及解毒的方法。发现预防毒性及解毒的方法。2021/9/13202.2.药品是一种特殊的商品，涉及药品药品是一种特殊的商品，涉及药品的特殊性的特殊性 药物药物作为商品与其他化学物质相比较，它与作为商品与其他化学物质相比较，它与人类的关系是较为密切的。一般来讲，使上市新人类的关系是较为密切的。一般来讲，使上市新药在临床剂量下无毒或毒性
14、很小，对保证患者的药在临床剂量下无毒或毒性很小，对保证患者的安全有重大意义。安全有重大意义。研究的意义研究的意义2021/9/13213.3.从经济学角度考虑药物毒理学研究的意义从经济学角度考虑药物毒理学研究的意义 在新药的开发研制阶段，药物的毒性研究与安在新药的开发研制阶段，药物的毒性研究与安全性评价尤为重要，一个药物的开发往往要花费全性评价尤为重要，一个药物的开发往往要花费成大量资金，因而应成大量资金，因而应尽尽可能可能早早地发现毒性作用。地发现毒性作用。如果开发早期不能揭示和预测新化合物的潜在如果开发早期不能揭示和预测新化合物的潜在危害，则会对进一步开发研究带来不良影响甚至危害，则会对进
15、一步开发研究带来不良影响甚至是严重的后果。是严重的后果。研究的意义研究的意义o抗（乙肝）病毒化合物非阿尿苷（抗（乙肝）病毒化合物非阿尿苷（FlAu）人人 动动 物物 在在DNA中积累中积累并引起线粒体障碍并引起线粒体障碍 o迟发性肝毒性迟发性肝毒性由美国麦由美国麦姆利癌症姆利癌症中心开发。中心开发。1993年美年美国国NIH在在进行为期进行为期24周、加周、加大剂量的大剂量的II期临床期临床试验时试验时（1515位病人中位病人中7 7人出现了肝衰竭，人出现了肝衰竭，需要肝移植，其中需要肝移植，其中5 5人死亡人死亡）。）。2021/9/1323o因此，非阿尿苷被停止试验。说明虽然在长期因此，非
16、阿尿苷被停止试验。说明虽然在长期临床试验前已经进行了大量动物实验，但在临临床试验前已经进行了大量动物实验，但在临床试验中新药仍可能出现不良反应。床试验中新药仍可能出现不良反应。o那么，是不是已经发生严重不良反应的药品都那么，是不是已经发生严重不良反应的药品都应该停止生产？应该停止生产？o不是！这取决于获益与风险的综合衡量。不是！这取决于获益与风险的综合衡量。2021/9/1324第一节第一节 概述概述一、一、药物毒理学药物毒理学 二、药物毒理学研究目的二、药物毒理学研究目的三、药物毒理学研究的意义三、药物毒理学研究的意义四、药物毒理学的任务四、药物毒理学的任务2021/9/1325药物毒理学的
17、任务药物毒理学的任务o药物毒理学主要进行药物的安全性评价，探讨：药物毒理学主要进行药物的安全性评价，探讨：药物对靶器官的毒性作用机药物对靶器官的毒性作用机制；制；对人的危害对人的危害；安全剂量安全剂量 没有这门科学，人们就无法去认识对人类健康具没有这门科学，人们就无法去认识对人类健康具有潜在危险的药物。有潜在危险的药物。药物毒理学的任务药物毒理学的任务2021/9/1326海豹肢畸形海豹肢畸形镇静催眠药；治疗妊娠呕吐镇静催眠药；治疗妊娠呕吐药害事件药害事件 1.沙利度胺与海豹畸形沙利度胺与海豹畸形药物药物药物毒理学的任务药物毒理学的任务作用作用国家国家危害危害意义意义沙利度胺（沙利度胺（tha
18、lidomide），反应停），反应停1957年上市，婴儿海豹肢畸形年上市，婴儿海豹肢畸形12000余例余例德国等国家德国等国家加强新药临床前药物毒理学评价加强新药临床前药物毒理学评价1961年年11月在世界各国陆续被强制撤回月在世界各国陆续被强制撤回原因原因软骨发育不全，长骨生长受阻软骨发育不全，长骨生长受阻处理处理2021/9/1328相关链接相关链接o两位英雄两位英雄麦克布里德（澳大利亚）麦克布里德（澳大利亚）凯尔西（美国凯尔西（美国FDAFDA工作人员）工作人员）o19981998年又重新将沙利度胺上市，用于治疗麻风年又重新将沙利度胺上市，用于治疗麻风结节性红斑及某些癌症结节性红斑及某些
19、癌症乙烯雌酚乙烯雌酚(stibestrol),乙底酚乙底酚,人造求偶素；人造求偶素；药害事件药害事件 2.2.乙烯雌酚与少女阴道癌乙烯雌酚与少女阴道癌药物药物药物毒理学的任务药物毒理学的任务时间时间国家国家危害危害意义意义1966-1972年；年；作用作用保胎；保胎；美国；美国；少女阴道癌少女阴道癌(8-25岁岁,91 例例)(迟发性毒作用迟发性毒作用);“乙烯雌酚乙烯雌酚”女儿较其他人患阴道癌的危险女儿较其他人患阴道癌的危险性高性高132倍。倍。加强新药临床前药物毒理学评价。加强新药临床前药物毒理学评价。二甘醇的磺胺酏剂；二甘醇的磺胺酏剂；药害事件药害事件 3.3.磺胺酏剂与肾脏损害磺胺酏剂
20、与肾脏损害药物药物药物毒理学的任务药物毒理学的任务国家国家危害危害治疗感染性疾病；治疗感染性疾病；作用作用美国田纳西州的马森吉尔药厂，未经批准，美国田纳西州的马森吉尔药厂，未经批准，采用工业溶剂二甘醇代替酒精；采用工业溶剂二甘醇代替酒精；肾功能衰竭肾功能衰竭358人，死亡人，死亡107人。人。1937年；年；时间时间原因原因二甘醇在体内经氧化代谢成草酸致肾损害；二甘醇在体内经氧化代谢成草酸致肾损害；西立伐他汀钠片，拜斯停；西立伐他汀钠片，拜斯停；药害事件药害事件 4.拜斯停与横纹肌溶解症拜斯停与横纹肌溶解症药物药物药物毒理学的任务药物毒理学的任务时间时间厂家厂家危害危害1997年上市；我国年上
21、市；我国1999年进口；年进口；FDA于于2001年年8月月8日，我国于日，我国于2001年年8月月9日，禁日，禁止使用拜斯停。止使用拜斯停。单用或与吉非罗齐合用治疗高脂单用或与吉非罗齐合用治疗高脂/胆固醇血症胆固醇血症作用作用德国拜尔公司；德国拜尔公司；横纹肌溶解症，肾损害（全球横纹肌溶解症，肾损害（全球52例）；例）；药害事件药害事件 5.盐酸苯丙醇胺与脑卒中盐酸苯丙醇胺与脑卒中药物毒理学的任务药物毒理学的任务盐酸苯丙醇胺（盐酸苯丙醇胺（PPA）;含于多种感冒药含于多种感冒药（当时的康泰克、康得、感冒灵胶囊）（当时的康泰克、康得、感冒灵胶囊）及减肥药中；及减肥药中；药物药物时间时间药厂药厂
22、危害危害作用作用治疗鼻塞；治疗鼻塞；FDA于于 2000 年年 11 月月 6 日，我国于日，我国于 2000 年年 11月月14日撤销一切含日撤销一切含PPA的制剂；的制剂；服用含服用含PPA药品的病人比不服用的病人药品的病人比不服用的病人患出血性脑卒中的机会高出患出血性脑卒中的机会高出50%。中美史克；中美史克；如庆大霉素如庆大霉素,卡那霉素卡那霉素,新霉素新霉素,红霉素红霉素,万古万古霉素等；霉素等；严重的药害事件使人们认识到新药临严重的药害事件使人们认识到新药临床前等药物毒理学研究的重要意义。床前等药物毒理学研究的重要意义。药物毒理学的任务药物毒理学的任务药害事件药害事件 6.氨基糖苷
23、类抗生素与耳聋氨基糖苷类抗生素与耳聋药物药物时间时间危害危害作用作用治疗感染性疾病；治疗感染性疾病；我国聋哑儿童我国聋哑儿童180180万，药物致聋哑占万，药物致聋哑占60%60%，约约100100万。万。截至截至19901990年；年；2021/9/1334药物毒理学的任务药物毒理学的任务药物毒理学的任务药物毒理学的任务o特别是现代新药不断问世的今天，如果没有药特别是现代新药不断问世的今天，如果没有药物毒理学这门科学对所生产的药物毒性进行全物毒理学这门科学对所生产的药物毒性进行全面深入的研究，药政部门是不会受理的。面深入的研究，药政部门是不会受理的。2021/9/1335第一节第一节 概述概
24、述一、一、药物毒理学药物毒理学 二、药物毒理学研究目的二、药物毒理学研究目的三、药物毒理学研究的意义三、药物毒理学研究的意义四、药物毒理学的任务四、药物毒理学的任务五、药物毒理学研究的内容五、药物毒理学研究的内容2021/9/13361.1.药物对靶器官毒性作用机药物对靶器官毒性作用机制制的研究的研究 肝脏肝脏 肾脏肾脏 包括包括 神经神经 内分泌内分泌 呼吸系统呼吸系统 胃肠道胃肠道药物毒理学研究的内容药物毒理学研究的内容2021/9/13372.2.对药物进行一般毒性试验的研究对药物进行一般毒性试验的研究 急性毒性试验急性毒性试验 包括包括 长期毒性试验长期毒性试验 局部毒性试验局部毒性试
25、验药物毒理学研究的内容药物毒理学研究的内容2021/9/13383.3.对药物进行特殊毒性试验的研究对药物进行特殊毒性试验的研究 一般生殖试验一般生殖试验 生殖毒性试验生殖毒性试验 致畸试验致畸试验 围产期试验围产期试验包括包括 致突变试验致突变试验 致癌试验致癌试验 药物依赖性试验药物依赖性试验 毒性试验中的病理学检查毒性试验中的病理学检查药物毒理学研究的内容药物毒理学研究的内容2021/9/1339 药物毒理学研究的最终目的是药物毒理学研究的最终目的是：研究药物对研究药物对人的损害作用人的损害作用(毒性作用毒性作用)及其机制，但在人体及其机制，但在人体的研究实际上难以实现，因此，药物毒理学
26、主的研究实际上难以实现，因此，药物毒理学主要是借助于对动物的毒性试验，再外推到人。要是借助于对动物的毒性试验，再外推到人。注意注意哺乳动物和人体在解剖、生理和生化代哺乳动物和人体在解剖、生理和生化代谢过程方面的异同。谢过程方面的异同。药物毒理学研究的内容药物毒理学研究的内容2021/9/1340第一节第一节 概述概述一、一、药物毒理学药物毒理学 二、药物毒理学研究目的二、药物毒理学研究目的三、药物毒理学研究的意义三、药物毒理学研究的意义四、药物毒理学的任务四、药物毒理学的任务五、药物毒理学研究的内容五、药物毒理学研究的内容六、药物毒理学研究的方法六、药物毒理学研究的方法2021/9/13411
27、.1.体内试验（体内试验（in vivoin vivo,以动物实验为主）以动物实验为主）o也称为整体动物实验，在体动物实验。也称为整体动物实验，在体动物实验。o严格控制实验条件，使动物接受药物，然后观严格控制实验条件，使动物接受药物，然后观察药物引起的各种功能或形态的变化。察药物引起的各种功能或形态的变化。o多采用哺乳动物，例如大鼠、小鼠、豚鼠、家多采用哺乳动物，例如大鼠、小鼠、豚鼠、家兔、仓鼠兔、仓鼠 、狗和猴等。、狗和猴等。o检测药物的一般毒性，多在整体动物中进行，检测药物的一般毒性，多在整体动物中进行，哺乳动物体内试验是药物毒理学的基本研究方哺乳动物体内试验是药物毒理学的基本研究方法。法
28、。药物毒理学研究的方法药物毒理学研究的方法2021/9/13422.2.体外试验体外试验 in vitroin vitro,利用游离器官、培养利用游离器官、培养的细胞或细胞器进行药物毒理学研究。的细胞或细胞器进行药物毒理学研究。o游离器官：游离器官：利用器官灌流技术将特定的液体通过血利用器官灌流技术将特定的液体通过血管流经某一离体的脏器管流经某一离体的脏器(肝脏、肾脏、肺、脑等肝脏、肾脏、肺、脑等),),借此可使离体脏器在一定时间内保持生活状态，与借此可使离体脏器在一定时间内保持生活状态，与药物接触，观察药物在该脏器出现的有害作用，以药物接触，观察药物在该脏器出现的有害作用，以及药物在该脏器中
29、的代谢情况。及药物在该脏器中的代谢情况。药物毒理学研究的方法药物毒理学研究的方法2021/9/13432.2.体外试验体外试验 利用游离器官、培养的细胞或细胞利用游离器官、培养的细胞或细胞器进行药物毒理学研究。器进行药物毒理学研究。o细胞：细胞：利用从动物脏器新分离的细胞利用从动物脏器新分离的细胞(原代细胞原代细胞)或经传代培养的细胞如细胞株及细胞系或经传代培养的细胞如细胞株及细胞系 。o细胞器：细胞器：将细胞制作匀浆，进一步离心分离成为不将细胞制作匀浆，进一步离心分离成为不同的细胞或组分，例如线粒体、微核体、核等，用同的细胞或组分，例如线粒体、微核体、核等，用于实验。于实验。药物毒理学研究的
30、方法药物毒理学研究的方法2021/9/1344o体内试验和体外试验各有其优点和局限性，体内试验和体外试验各有其优点和局限性，应主要根据实验目的和要求，采用最适当的应主要根据实验目的和要求，采用最适当的方法，并且相互印证。方法，并且相互印证。2021/9/1345第一节第一节 概述概述一、一、药物毒理学药物毒理学 二、药物毒理学研究目的二、药物毒理学研究目的三、药物毒理学研究的意义三、药物毒理学研究的意义四、药物毒理学的任务四、药物毒理学的任务五、药物毒理学研究的内容五、药物毒理学研究的内容六、药物毒理学研究的方法六、药物毒理学研究的方法七七、毒理学的分支学科及相关学科、毒理学的分支学科及相关学
31、科2021/9/13461.1.按研究对象分类按研究对象分类o药物毒理学药物毒理学o工业毒理学工业毒理学o化学品毒理学化学品毒理学o军事毒理学军事毒理学o农药毒理学农药毒理学o法医毒理学法医毒理学o动物毒理学动物毒理学o环境毒理学环境毒理学o管理毒理学管理毒理学o毒理学的分支学科及相关学科毒理学的分支学科及相关学科2021/9/13472.2.按研究的学科分类按研究的学科分类o生化毒理学生化毒理学o细胞毒理学细胞毒理学o分子毒理学分子毒理学o遗传毒理学遗传毒理学o免疫毒理学免疫毒理学o临床毒理学临床毒理学o毒理学的分支学科及相关学科毒理学的分支学科及相关学科2021/9/13483.3.按研究
32、的靶器官与组织分类按研究的靶器官与组织分类o心脏毒理学心脏毒理学o肝脏毒理学肝脏毒理学o肾脏毒理学肾脏毒理学o血液系统毒理学血液系统毒理学o内分泌系统毒理学内分泌系统毒理学o皮肤毒理学皮肤毒理学o毒理学的分支学科及相关学科毒理学的分支学科及相关学科毒理学的分支学科及相关学科毒理学的分支学科及相关学科药药物物安安全全性性评评价价药政管理学药政管理学药毒动力学药毒动力学动物学动物学胚胎学胚胎学统计学统计学分子生物学分子生物学药理学药理学生物学生物学病理学病理学遗传学遗传学临床科学临床科学细胞生物学细胞生物学药物毒理学药物毒理学2021/9/1350第一节第一节 概述概述一、一、药物毒理学药物毒理学
33、 二、药物毒理学研究目的二、药物毒理学研究目的三、药物毒理学研究的意义三、药物毒理学研究的意义四、药物毒理学的任务四、药物毒理学的任务五、药物毒理学研究的内容五、药物毒理学研究的内容六、药物毒理学研究的万法六、药物毒理学研究的万法七七、毒理学的分支学科及相关学科、毒理学的分支学科及相关学科八、药物毒理学发展简史八、药物毒理学发展简史 2021/9/1351 第二节第二节药物对机体毒性作用的一般规律药物对机体毒性作用的一般规律2021/9/1352 药物的种类繁多，它们对机体所呈现的毒性药物的种类繁多，它们对机体所呈现的毒性作用亦是多方面。经长期的研究，人们对药物对作用亦是多方面。经长期的研究，
34、人们对药物对机体毒性作用的一般规律机体毒性作用的一般规律、作用机理作用机理及及毒性作用毒性作用的的影响影响因素都有了一些深刻的认识。因素都有了一些深刻的认识。药物对机体毒性作用的一般规律药物对机体毒性作用的一般规律1.1.氧的吸收、运输和利用受到抑制氧的吸收、运输和利用受到抑制一些刺激性的气体一些刺激性的气体(氮芥子气等氮芥子气等)吸入后，可造成吸入后，可造成肺水肿，使肺泡的气体交换功能受阻；肺水肿，使肺泡的气体交换功能受阻；药物对机体毒性作用的一般规律药物对机体毒性作用的一般规律药物的毒性作用机理药物的毒性作用机理通过影响血红蛋白：通过影响血红蛋白：一氧化碳与具有携氧能力的血红蛋白结合，从而
35、使一氧化碳与具有携氧能力的血红蛋白结合，从而使血红蛋白丧失携氧能力；血红蛋白丧失携氧能力；能引起高铁血红蛋白生成量过多的一些物质能引起高铁血红蛋白生成量过多的一些物质(如芳香如芳香胺、偶氮化合物等胺、偶氮化合物等),),同样亦可使血液输氧能力明同样亦可使血液输氧能力明显降低；显降低；表面活性剂和肼的衍生物，能加剧红细胞的破坏溶表面活性剂和肼的衍生物，能加剧红细胞的破坏溶血使血红蛋白失去运输氧的能力。血使血红蛋白失去运输氧的能力。1.1.氧的吸收、运输和利用受到抑制氧的吸收、运输和利用受到抑制药物对机体毒性作用的一般规律药物对机体毒性作用的一般规律药物的毒性作用机理药物的毒性作用机理2.2.抑制
36、酶系统活性而产生损害作用抑制酶系统活性而产生损害作用 进入机体内的药物，有些对酶系统具有直接进入机体内的药物，有些对酶系统具有直接作用作用或影响其生成，或改变它的活性，从而或影响其生成，或改变它的活性，从而使酶所参与的生化反应受到影响，使机体有关使酶所参与的生化反应受到影响，使机体有关的生理功能受到干扰，这是许多药物对机体产的生理功能受到干扰，这是许多药物对机体产生毒性作用的原因。生毒性作用的原因。1.1.氧的吸收、运输和利用受到抑制氧的吸收、运输和利用受到抑制药物对机体毒性作用的一般规律药物对机体毒性作用的一般规律药物的毒性作用机理药物的毒性作用机理2.2.抑制酶系统活性而产生损害作用抑制酶
37、系统活性而产生损害作用3.3.对组织细胞结构的损伤作用对组织细胞结构的损伤作用 有些药物有些药物直接损伤直接损伤组织细胞结构，如青霉素、组织细胞结构，如青霉素、普卡霉素、非拉西丁和呋塞米等对肝脏的毒性。由普卡霉素、非拉西丁和呋塞米等对肝脏的毒性。由于这些药物对肝细胞引起化学损伤，使肝组织出现于这些药物对肝细胞引起化学损伤，使肝组织出现变性和坏死，从而细胞内所含的酶被释放到血液中，变性和坏死，从而细胞内所含的酶被释放到血液中，此时血中谷丙转氨酶就可以被检测到。此时血中谷丙转氨酶就可以被检测到。1.1.氧的吸收、运输和利用受到抑制氧的吸收、运输和利用受到抑制药物对机体毒性作用的一般规律药物对机体毒
38、性作用的一般规律药物的毒性作用机理药物的毒性作用机理2.2.抑制酶系统活性而产生损害作用抑制酶系统活性而产生损害作用3.3.对组织细胞结构的损伤作用对组织细胞结构的损伤作用4.4.干扰代谢功能干扰代谢功能 有些药物对机体的代谢过程可产生多种影响，有些药物对机体的代谢过程可产生多种影响，破坏其动态平衡，使相应的生理功能受到损害，这破坏其动态平衡，使相应的生理功能受到损害，这是药物呈现毒性作用较为常见的。是药物呈现毒性作用较为常见的。1.1.氧的吸收、运输和利用受到抑制氧的吸收、运输和利用受到抑制药物对机体毒性作用的一般规律药物对机体毒性作用的一般规律药物的毒性作用机理药物的毒性作用机理2.2.抑
39、制酶系统活性而产生损害作用抑制酶系统活性而产生损害作用3.3.对组织细胞结构的损伤作用对组织细胞结构的损伤作用4.4.干扰代谢功能干扰代谢功能5.5.影响免疫功能影响免疫功能 药物对机体免疫功能的影响可分为两个方面药物对机体免疫功能的影响可分为两个方面:一一方面方面是是诱导兴奋诱导兴奋，出现超出寻常的免疫反应，如变态，出现超出寻常的免疫反应，如变态反应、自身反应。这些过强的免疫反应，可对机体产反应、自身反应。这些过强的免疫反应，可对机体产生程度不同的损害，重者可危及生命；另一方面则是生程度不同的损害，重者可危及生命；另一方面则是引起引起抑制抑制，使免疫监视功能低下，导致机体对感染或，使免疫监视
40、功能低下，导致机体对感染或其他疾病抵抗能力下降。其他疾病抵抗能力下降。2021/9/1358 第三节第三节影响药物毒性作用的因素影响药物毒性作用的因素2021/9/1359 总的来说可以归结为总的来说可以归结为5个方面个方面：o药物的理化性质药物的理化性质o受试动物的种属及个体差异受试动物的种属及个体差异o赋形剂赋形剂o给药途径给药途径o环境因素环境因素1.1.了解了解动物种属差异和个体差异对药物毒性作用的动物种属差异和个体差异对药物毒性作用的 影响。影响。影响药物毒性作用的因素影响药物毒性作用的因素2 2.不同不同给药途径的吸收度如何？给药途径的吸收度如何？自学要点自学要点3.3.使用使用赋
41、形剂赋形剂需注意的问题需注意的问题2021/9/1361 第四节第四节毒毒 理理 学学 基基 本本 概概 念念 2021/9/1362一、剂量一、剂量（dosedose）o剂量剂量的概念相当广泛，有多种表示方式。可指的概念相当广泛，有多种表示方式。可指给予机体药物的量或与机体各部位接触药物的给予机体药物的量或与机体各部位接触药物的量量（外剂量）（外剂量），也可指药物被吸收入血的量，也可指药物被吸收入血的量（内剂量）（内剂量）、或药物到达靶器官作用部位或体、或药物到达靶器官作用部位或体液中的浓度液中的浓度（靶剂量或靶浓度）（靶剂量或靶浓度）等。由于被吸等。由于被吸收进入机体靶器官的量不易测定，故
42、剂量一词，收进入机体靶器官的量不易测定，故剂量一词，一般指一般指给予机体或与机体接触的量，并以每单给予机体或与机体接触的量，并以每单位体重给予药物的重量来表示，如位体重给予药物的重量来表示，如 g/kg g/kg体重体重,mg/kg,mg/kg体重。体重。毒理学基本概念毒理学基本概念2021/9/1363二、正常值（二、正常值（normal valuenormal value）o为了确定药物损害作用和无损害作用，需要一为了确定药物损害作用和无损害作用，需要一个个“正常正常”值作为比较。通常选定一群按照目值作为比较。通常选定一群按照目前认识水平可以认为是前认识水平可以认为是“健康健康”或或“正常
43、正常”的的个体进行某项观察指标测定，并以平均标准差个体进行某项观察指标测定，并以平均标准差作为正常值范围作为正常值范围（体温，血压，肝功能等）（体温，血压，肝功能等）。当观察到的变化的程度超过当观察到的变化的程度超过“正常值正常值”范围时，范围时，即属于损伤作用。即属于损伤作用。o大鼠体温大鼠体温37.838.7 毒理学基本概念毒理学基本概念2021/9/1364三、对照（三、对照（control,control,contrastcontrast）o对照是比较的基础，是药物毒理学实验设计的对照是比较的基础，是药物毒理学实验设计的重要原则之一。对照是除了实验因素以外，对重要原则之一。对照是除了实
44、验因素以外，对照组的一切条件应与用药组完全一致，具有照组的一切条件应与用药组完全一致，具有齐齐同可比性同可比性。如在药物毒理学实验中，各组动物。如在药物毒理学实验中，各组动物的性别、体重、品系、对照组所用的溶剂、容的性别、体重、品系、对照组所用的溶剂、容量等均应与给药组相同。对照组一方面起到对量等均应与给药组相同。对照组一方面起到对比作用，另一方面起到监控实验条件的作用，比作用，另一方面起到监控实验条件的作用，可保证实验的可靠性。可保证实验的可靠性。毒理学基本概念毒理学基本概念2021/9/1365四、毒物（四、毒物（poisonpoison或或toxicanttoxicant）o毒物毒物是指
45、在一定条件下，以较小的剂量给予时是指在一定条件下，以较小的剂量给予时可与机体相互作用，引起机体功能性或器质性可与机体相互作用，引起机体功能性或器质性损害的物质。损害的物质。o药物药物和和毒物毒物这两个概念是相对的，使二者之间这两个概念是相对的，使二者之间发生互变的重要条件是发生互变的重要条件是剂量剂量。毒理学基本概念毒理学基本概念o药物和毒物的作用或作用机理在本质上的区别药物和毒物的作用或作用机理在本质上的区别也是相对的。也是相对的。毒理学基本概念毒理学基本概念如砒霜、箭毒、蛇毒等；如砒霜、箭毒、蛇毒等；有些毒物在低于中毒的剂量时，也可用作药物。有些毒物在低于中毒的剂量时，也可用作药物。很多药
46、物应用过量时也能中毒。很多药物应用过量时也能中毒。如山道年、阿托品、可待因等；如山道年、阿托品、可待因等；一般视为无毒的物质如食盐，当一次服用一般视为无毒的物质如食盐，当一次服用 1560g 时时有益于健康；而一次用至有益于健康；而一次用至 200250g 时时可因电可因电解质严重紊乱而引起死亡。解质严重紊乱而引起死亡。在短时间内输液过多过快，可因血循环动力学障在短时间内输液过多过快，可因血循环动力学障碍所致肺水肿和脑水肿引起死亡，即所谓碍所致肺水肿和脑水肿引起死亡，即所谓“水中水中毒毒”。2021/9/1367五、毒性（五、毒性（ToxicityToxicity）o毒性毒性是指某种药物对生物
47、体的易感部位产生损是指某种药物对生物体的易感部位产生损害作用的能力。害作用的能力。o毒性高毒性高的药物以极小剂量即可造成机体的一定的药物以极小剂量即可造成机体的一定损害，甚至死亡；损害，甚至死亡；毒性低毒性低的药物则需较大剂量的药物则需较大剂量才能呈现毒性。才能呈现毒性。o药物的毒性除与剂量有关外，还与接触的方式、药物的毒性除与剂量有关外，还与接触的方式、给药途径给药途径(经口、注射、经皮经口、注射、经皮)及给药及给药时间分布时间分布 (一次给药，多次给药一次给药，多次给药)有关。有关。毒理学基本概念毒理学基本概念o衡量药物的毒性需要一定的客观指标，这些指衡量药物的毒性需要一定的客观指标，这些
48、指标可包括各种生理、生化正常值的变化，甚至标可包括各种生理、生化正常值的变化，甚至死亡。死亡。o一般来说，一种药物进入生物体后，其作用愈一般来说，一种药物进入生物体后，其作用愈大，毒性也愈大。大，毒性也愈大。o所有药物的毒性并不相等，因此，我们常用所有药物的毒性并不相等，因此，我们常用“极毒、剧毒、中等毒、低毒、无毒极毒、剧毒、中等毒、低毒、无毒”等来表示等来表示药物的毒性。药物的毒性。毒理学基本概念毒理学基本概念2021/9/1369六、中毒（六、中毒（PoisoningPoisoning）o机体与药物接触后引起的疾病叫机体与药物接触后引起的疾病叫中毒中毒。o急性中毒急性中毒 是机体在短时间
49、内如几分钟、几小是机体在短时间内如几分钟、几小时或几天内，一次或多次摄入较大剂量的药物时或几天内，一次或多次摄入较大剂量的药物而引起的，通常病症严重，甚至引起动物迅速而引起的，通常病症严重，甚至引起动物迅速死亡或突然死亡。死亡或突然死亡。o慢性中毒慢性中毒 是机体在较长时间内如几天、几周、是机体在较长时间内如几天、几周、几个月或几年内，不断地摄入或吸收较小剂量几个月或几年内，不断地摄入或吸收较小剂量的药物所引起的疾病状态。的药物所引起的疾病状态。毒理学基本概念毒理学基本概念2021/9/1370o中毒作用包括中毒作用包括局部作用局部作用和和全身作用全身作用。o局部作用：局部作用：局部作用是指发
50、生在药物与机体局部作用是指发生在药物与机体直接直接接触部位接触部位处的损伤作用。处的损伤作用。o全身作用：全身作用：全身作用是指全身作用是指药物被吸收进入药物被吸收进入血血液循环液循环，分布到全身各脏器后出现的病理变化，分布到全身各脏器后出现的病理变化和功能障碍（或毒效应）。和功能障碍（或毒效应）。毒理学基本概念毒理学基本概念2021/9/1371七七、危害性（、危害性（HazardnessHazardness）o危害性危害性是指在药物与机体接触或使用过程中，是指在药物与机体接触或使用过程中，能引起中毒的可能性。能引起中毒的可能性。o危害性与毒性不同，任何一种药物，不论其毒危害性与毒性不同，任