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1、 粘附分子与疾病粘附分子与疾病第一节第一节 粘附分子的概述粘附分子的概述n概念概念 adhesion molecule,AM 同义词:同义词:细胞粘附分子、粘附受体细胞粘附分子、粘附受体 cell adhesion molecule,CAM 由细胞合成的,可促进细胞与细胞之间、细胞与细胞外基质之由细胞合成的,可促进细胞与细胞之间、细胞与细胞外基质之间粘附的一大类分子的总称间粘附的一大类分子的总称 细细胞胞粘粘附附是是指指细细胞胞与与某某一一表表面面的的粘粘附附,这这一一表表面面可可以以是是其其他他细细胞胞、基基质质蛋蛋白白或或是是无无生生命命的的物物体体如如留留置置的的导导管管等等。是是通通过
2、过细细胞胞表表面面的的受受体体-粘粘附附分分子子来来实实现现的的,AMAM介介导导的的细细胞胞粘粘附附在在机机体体的的形形态态发发生、细胞迁移和细胞信息交流中起关键作用生、细胞迁移和细胞信息交流中起关键作用 结构结构n绝大多数绝大多数AMAM是存在于膜上的整合糖蛋白是存在于膜上的整合糖蛋白 由三部分组成:由三部分组成:细胞外区细胞外区 较长较长 跨膜区跨膜区 细胞内区细胞内区 较短较短n多数多数CAMCAM的胞内区通过骨架结合蛋白与细胞骨架成分结合的胞内区通过骨架结合蛋白与细胞骨架成分结合 n少少数数CAMCAM通通过过糖糖基基磷磷脂脂酰酰甘甘油油锚锚定定在在细细胞胞膜膜上上。其其配配体体结结
3、合合部部位位位位于胞外区于胞外区 分类分类 n钙依赖性粘附素家族(钙依赖性粘附素家族(cadherincadherin)n整合素家族(整合素家族(integrinintegrin)n选凝素家族(选凝素家族(selectinselectin)n免疫球蛋白家族免疫球蛋白家族nCD44CD44家族(家族(H-H-细胞粘附素家族,细胞粘附素家族,H-CAMH-CAM)n其他其他:如如可溶性粘附分子可溶性粘附分子(sCAMsCAM)配体配体 n同种或异种粘附分子的胞外区同种或异种粘附分子的胞外区 n细胞外基质细胞外基质 n细胞表面的寡糖细胞表面的寡糖 n血浆中的可溶性蛋白血浆中的可溶性蛋白 调节调节 n
4、目前已知目前已知AMAM的调节因素有:的调节因素有:细菌脂多糖细菌脂多糖(LPSLPS)细胞因子细胞因子:IL-1IL-1、TNFTNF、IFNIFN 炎症介质炎症介质:PAFPAF 补体成份补体成份n胞外信号胞外信号+细胞表面的受体细胞表面的受体细胞内多条信号转导通路细胞内多条信号转导通路 酪氨酸蛋白激酶酪氨酸蛋白激酶 AMAM胞内区磷酸化胞内区磷酸化 AMAM 丝丝/苏氨酸蛋白激酶苏氨酸蛋白激酶 ABP ABP的磷酸的磷酸化化 第二节第二节 重要粘附分子的结构与功能重要粘附分子的结构与功能n钙依赖性粘附素家族钙依赖性粘附素家族n概念概念 是一类依赖钙的跨膜单链糖蛋白,在钙存在条件下,通过同
5、种是一类依赖钙的跨膜单链糖蛋白,在钙存在条件下,通过同种亲和性结合介导细胞间的粘附反应亲和性结合介导细胞间的粘附反应 n组成组成 家族成员家族成员3030种种 主要有:上皮主要有:上皮-钙依赖性粘附素(钙依赖性粘附素(E-cadherinE-cadherin)胎盘胎盘-钙依赖性粘附素(钙依赖性粘附素(P-cadherinP-cadherin)神经神经-钙依赖性粘附素(钙依赖性粘附素(N-cadherinN-cadherin)结构结构 不同钙依赖性粘附素的体内分布和抗原性不同,但分不同钙依赖性粘附素的体内分布和抗原性不同,但分子结构相似,均由子结构相似,均由723723748748个氨基酸残基组
6、成,具有胞外个氨基酸残基组成,具有胞外区、跨膜区、胞内区。区、跨膜区、胞内区。功能功能 钙依赖性粘附素的配体是其自身,不同种类的钙依赖钙依赖性粘附素的配体是其自身,不同种类的钙依赖性粘附素彼此间有很高的特异性。这种表达同种钙依赖性性粘附素彼此间有很高的特异性。这种表达同种钙依赖性粘附素的细胞之间的特异性识别对粘附素的细胞之间的特异性识别对胚胎发育组织的构建、胚胎发育组织的构建、组织结构的完整性和细胞极性的维持组织结构的完整性和细胞极性的维持都具有重要意义都具有重要意义 整合素家族整合素家族 n概念概念 整合素是一组二价阳离子依赖性的细胞表面跨膜糖蛋白,它们整合素是一组二价阳离子依赖性的细胞表面
7、跨膜糖蛋白,它们介导细胞与细胞及细胞与细胞外基质之间的粘附反应介导细胞与细胞及细胞与细胞外基质之间的粘附反应 n组成组成 目前已发现目前已发现1616种种亚基和亚基和8 8种种亚基,它们可相互结合形成亚基,它们可相互结合形成2020多种整合素。该家族可分为数个亚族,迄今了解最多的有三个亚多种整合素。该家族可分为数个亚族,迄今了解最多的有三个亚族:族:1 1亚族:亚族:1 1整合素整合素 2 2亚族:亚族:2 2整合素整合素 3 3亚族:亚族:3 3整合素整合素 结构结构 由由和和亚基以非共价键结合形成的亚基以非共价键结合形成的异二聚体异二聚体。亚基和亚基和亚基亚基都有一个较大的球形的细胞外区、
8、一个跨膜区、一个较短的细胞内区。都有一个较大的球形的细胞外区、一个跨膜区、一个较短的细胞内区。功能功能 (1 1)1 1整合素整合素 亚单位为亚单位为CD29CD29 作用作用:介导细胞与细胞外基质成分的结合(主要)介导细胞与细胞外基质成分的结合(主要)介导淋巴细胞的归巢介导淋巴细胞的归巢 介导白细胞与激活的介导白细胞与激活的VECVEC的粘附反应的粘附反应 分布分布:激活的淋巴细胞、白细胞、上皮细胞、血小板、成纤维细:激活的淋巴细胞、白细胞、上皮细胞、血小板、成纤维细 胞胞 分类分类:(9 9种)种)1 11 1、2 21 1、3 31 1、4 41 1、5 51 1、6 61 1、7 71
9、 1、8 81 1、9 91 1(2 2)2 2整合素:整合素:亚基单位为亚基单位为CD18CD18 作用作用:参与白细胞之间及白细胞与内皮细胞之间的粘附:参与白细胞之间及白细胞与内皮细胞之间的粘附 分布分布:各种白细胞:各种白细胞 分类分类:(3 3种)种)2 22 2、mm2 2、xx2 2(3 3)3 3整合素整合素 亚基单位为亚基单位为CD61CD61 作用作用:介导血小板的粘附、聚集介导血小板的粘附、聚集 介导细胞与细胞外基质成分之间的粘附介导细胞与细胞外基质成分之间的粘附 分布分布:血小板、多种细胞:血小板、多种细胞 分类分类:(2 2种)种)b b3 3、vv3 3 免疫球蛋白家
10、族免疫球蛋白家族n概念概念 一类细胞表面与免疫球蛋白(一类细胞表面与免疫球蛋白(IgIg)结构相似的跨膜蛋白质,多)结构相似的跨膜蛋白质,多数介导数介导Ca2+Ca2+非依赖性同种和异种细胞之间的粘附反应非依赖性同种和异种细胞之间的粘附反应n组成组成 细胞间粘附分子(细胞间粘附分子(ICAMICAM)血管细胞粘附分子(血管细胞粘附分子(VCAMVCAM)血小板内皮细胞粘附分子(血小板内皮细胞粘附分子(PECAMPECAM)神经细胞粘附分子(神经细胞粘附分子(NCAMNCAM)淋巴细胞功能相关抗原淋巴细胞功能相关抗原-2-2,3 3(LFA-2LFA-2,3 3)杀伤性杀伤性T T细胞相关抗原细
11、胞相关抗原-4-4(CTLA-4CTLA-4)神经元神经元-胶质细胞粘附分子(胶质细胞粘附分子(Ng-CAMNg-CAM)癌胚抗原癌胚抗原(CEA)(CEA)等等 结构结构 分子中均含有不同数目的分子中均含有不同数目的免疫球蛋白样区域免疫球蛋白样区域,即沿着肽链每,即沿着肽链每60-8060-80个氨基酸残基出现一个链内二硫环,每个环内大约个氨基酸残基出现一个链内二硫环,每个环内大约110110个氨基酸残基,个氨基酸残基,呈反平行呈反平行片层折叠,中心通过半胱氨酸形成二硫键加以稳定,成为片层折叠,中心通过半胱氨酸形成二硫键加以稳定,成为一种钢性结构。一种钢性结构。功能功能 (1 1)ICAMI
12、CAM:ICAM-1 ICAM-1 是含有是含有5 5个个IgIg区段的跨膜糖蛋白区段的跨膜糖蛋白 作用作用:介导白细胞与内皮细胞的相互作用:介导白细胞与内皮细胞的相互作用 分布分布:内皮细胞内皮细胞、上皮细胞、单核细胞、淋巴细胞、上皮细胞、单核细胞、淋巴细胞 说明说明:通常情况下内皮细胞上:通常情况下内皮细胞上ICAM-1ICAM-1表达处于低水平,在表达处于低水平,在IFN-IFN-、TNF-TNF-、IL-1IL-1、LPSLPS刺激下其表达急剧增加刺激下其表达急剧增加 ICAM-2 ICAM-2 含含2 2个个IgIg区段的跨膜糖蛋白区段的跨膜糖蛋白 作用作用:调节:调节2 22 2/
13、ICAM-1/ICAM-1细胞粘附途径的作用细胞粘附途径的作用 分布分布:内皮细胞、血小板、树突状细胞、单核细胞、某些淋:内皮细胞、血小板、树突状细胞、单核细胞、某些淋巴细胞巴细胞 说明说明:在上述细胞上固有地表达,不受炎症介质的影响:在上述细胞上固有地表达,不受炎症介质的影响 ICAM-3 ICAM-3 含含5 5个个IgIg区段的跨膜糖蛋白区段的跨膜糖蛋白 作用作用:同:同ICAM-2ICAM-2 分布分布:所有白细胞,内皮细胞(病理条件下):所有白细胞,内皮细胞(病理条件下)说明说明:在所有白细胞上固有地表达,只在病理条件下表达于:在所有白细胞上固有地表达,只在病理条件下表达于内皮细胞内
14、皮细胞(2 2)VCAMVCAM:VCAM-1 VCAM-1 含含7 7个个IgIg区段的跨膜蛋白质。区段的跨膜蛋白质。作用作用:参与淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞与内皮细:参与淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞与内皮细胞间的粘附胞间的粘附 分布分布:内皮细胞:内皮细胞 说明说明:内皮细胞上:内皮细胞上VCAM-1VCAM-1在受到在受到TNF-TNF-、IL-1IL-1、LPSLPS刺激时刺激时表达增加。表达增加。(3 3)PECAMPECAM:PECAM-1 PECAM-1 含含6 6个个IgIg区段的跨膜蛋白质区段的跨膜蛋白质 作用作用:通过同种亲和性结合而介导粘附,可能在维持血管:通过
15、同种亲和性结合而介导粘附,可能在维持血管内皮的完整性和调节白细胞通过内皮的迁移起一定的作用内皮的完整性和调节白细胞通过内皮的迁移起一定的作用 分布分布:内皮细胞的胞间连接,内皮细胞,血小板髓系白细:内皮细胞的胞间连接,内皮细胞,血小板髓系白细胞胞 说明说明:PECAM-1PECAM-1在内皮细胞的胞间连接大量表达在内皮细胞的胞间连接大量表达,在内皮细,在内皮细胞上的表达是固有的,不受胞上的表达是固有的,不受IFN-r,TNF-,IC-1IFN-r,TNF-,IC-1的调节的调节 选凝素家族选凝素家族 n概念概念 又又称称凝凝集集素素样样细细胞胞粘粘附附分分子子(Lec-CAMLec-CAM),
16、是是一一种种介介导导细细胞胞与与细细胞胞间间粘粘附附,并并且且有有高高度度选选择择性性,配配体体为为细细胞胞膜膜的的寡寡糖糖LexLex和和LeaLea的跨膜糖蛋白。的跨膜糖蛋白。n组成组成 L-L-选凝素(选凝素(CD62LCD62L):):LAM-1 or leu-CAM-1LAM-1 or leu-CAM-1 E-E-选凝素(选凝素(CD62ECD62E):):ELAM-1ELAM-1 P-P-凝选素(凝选素(CD62PCD62P):):GMP-140 or PADGEMGMP-140 or PADGEM 结构结构 由胞外区,跨膜区、胞内区三部分组成。三种细胞外区结构相似,由胞外区,跨膜
17、区、胞内区三部分组成。三种细胞外区结构相似,均含均含一个凝集素样区,一个凝集素样区,一个表皮生长因子样区和一个表皮生长因子样区和2-92-9个连续重复的补体个连续重复的补体结合区段结合区段;选择素的胞内区很短,且三种之间无同源性,也与骨架蛋白;选择素的胞内区很短,且三种之间无同源性,也与骨架蛋白结合。结合。功能功能(1 1)L-L-选凝素:选凝素:LAM-1LAM-1 有有2 2个个连续重复的补体结合蛋白区段,它在绝大部分白细胞上都有连续重复的补体结合蛋白区段,它在绝大部分白细胞上都有表达表达 作用作用:(可单独)介导白细胞的滚动与捕获(通过与(可单独)介导白细胞的滚动与捕获(通过与ECEC的
18、结合)的结合)参与淋巴细胞的归巢(通过介导淋巴细胞间的结合)参与淋巴细胞的归巢(通过介导淋巴细胞间的结合)分布分布:白细胞:白细胞(2 2)E-E-选凝素:选凝素:ELAMELAM一一1 1 有有6 6个个连续重复的补体结合蛋白区段,它们在未激活的内皮细胞连续重复的补体结合蛋白区段,它们在未激活的内皮细胞不表达,在不表达,在TNFTNF、IC-1IC-1、IFN-rIFN-r、LPSLPS等刺激时其表达在等刺激时其表达在4 46 6个小时个小时内迅速增加内迅速增加 作用作用:介导中性粒细胞与介导中性粒细胞与ECEC的粘附的粘附 介导肿瘤细胞与介导肿瘤细胞与ECEC的粘附的粘附 分布分布:活化的
19、:活化的ECEC(毛细血管,后微静脉)(毛细血管,后微静脉)(3 3)P-P-选凝素:选凝素:GMP-140 PADGEM GMP-140 PADGEM 有有9 9个个连续重复的补体结合蛋白区段,通常情况下存在于血小板连续重复的补体结合蛋白区段,通常情况下存在于血小板的的一颗粒和内皮细胞的一颗粒和内皮细胞的Weibel-PaladeWeibel-Palade小体,在受到凝血酶、组胺、小体,在受到凝血酶、组胺、补体、氧自由基补体、氧自由基oror细胞因子的刺激后,可在数分钟内移到细胞表面细胞因子的刺激后,可在数分钟内移到细胞表面 作用作用:介导白细胞的滚动介导白细胞的滚动 介导白细胞与介导白细胞
20、与ECEC的粘附(可溶性的粘附(可溶性P-P-选凝素)选凝素)分布分布:血小板、活化的:血小板、活化的ECEC(小静脉,微静脉)(小静脉,微静脉)CD44 CD44家族家族 n概念概念 CD44 CD44分子是一种高度异质性的跨膜单链糖蛋白,是多种细胞外分子是一种高度异质性的跨膜单链糖蛋白,是多种细胞外基质成分的受体,具有调节移动和细胞形态的作用基质成分的受体,具有调节移动和细胞形态的作用n组成与结构组成与结构 由胞外区、跨膜区、胞内区构成。由胞外区、跨膜区、胞内区构成。胞外区能与多种细胞外基质或分如透明质酸、硫酸软骨素、纤胞外区能与多种细胞外基质或分如透明质酸、硫酸软骨素、纤连蛋白、胶原结合
21、。连蛋白、胶原结合。胞内区通过胞内区通过ERMERM家族与肌动蛋白细丝结合。家族与肌动蛋白细丝结合。功能功能 作为多种肿瘤诊断的检测指标作为多种肿瘤诊断的检测指标 介导淋巴细胞的归巢介导淋巴细胞的归巢 分布分布 血细胞、内皮细胞、上皮细胞、软骨细胞、成纤维细胞、多种肿血细胞、内皮细胞、上皮细胞、软骨细胞、成纤维细胞、多种肿瘤细胞、活化的巨噬细胞、瘤细胞、活化的巨噬细胞、T T细胞、细胞、B B细胞细胞 说明说明 多种肿瘤细胞多种肿瘤细胞CD44CD44的表达量明显增高,且的表达量明显增高,且CD44CD44的表达量与肿瘤的的表达量与肿瘤的转移能力有关转移能力有关第三节第三节 粘附分子的病理生理
22、粘附分子的病理生理 n粘附分子在心血管病理过程中的作用粘附分子在心血管病理过程中的作用(一)(一)AMAM与心肌缺血与心肌缺血-再灌注损伤(再灌注损伤(MIRIMIRI)n在心肌缺血在心肌缺血-再灌注后不同时间,不同再灌注后不同时间,不同AMAM的作用不同的作用不同 再灌注后再灌注后20mim20mim,PMNPMN上的上的L-L-选凝素选凝素可很快从激活的细胞表面释放,可很快从激活的细胞表面释放,造成白细胞的滚动状态,这是白细胞与内皮细胞粘附的先决条件。造成白细胞的滚动状态,这是白细胞与内皮细胞粘附的先决条件。随着再灌注时间的延长,随着再灌注时间的延长,PMNPMN表面表面2 2整合素(整合
23、素(CD11/CD18CD11/CD18)的表达的表达上调(上调(4h4h)随着再灌注时间的延长,随着再灌注时间的延长,内皮细胞内皮细胞表面表面P-P-选凝素选凝素(20mim20mim)、)、ICAM-1ICAM-1(1h)(1h)和和E-E-选凝素选凝素(4h4h)的表达上调,)的表达上调,心肌细胞心肌细胞表面也表面也出现出现ICAM-1ICAM-1的表达的表达 间接间接-通过通过2 2整合素与整合素与ECEC的的ICAM-1ICAM-1结合结合 滚动的滚动的PMN PMN 直接直接-与与ECEC的的E-E-选凝素结合选凝素结合 机械堵塞作用机械堵塞作用 PMNPMN与与ECEC粘附粘附
24、损伤因子作用损伤因子作用 细胞毒作用细胞毒作用 机械堵塞作用机械堵塞作用:堵塞堵塞Cap“Cap“无复流现象无复流现象”损伤因子作用损伤因子作用:PMN PMN释放的弹性蛋白酶、细胞因子等可扩散至心肌细胞释放的弹性蛋白酶、细胞因子等可扩散至心肌细胞使其损伤使其损伤 细胞毒作用细胞毒作用:PMN PMN跨内皮细胞迁移跨内皮细胞迁移通过通过2 2整合素整合素/ICAM-1/ICAM-1途经与心途经与心肌细胞粘附,直接释放细胞毒性介质造成其损伤肌细胞粘附,直接释放细胞毒性介质造成其损伤 应用选凝素、应用选凝素、2 2整合素和整合素和ICAMICAM的单克隆抗体在不同动物的单克隆抗体在不同动物MIRI
25、MIRI模型中模型中均显示了心肌坏死程度减轻,血清均显示了心肌坏死程度减轻,血清CPKCPK活性降低等。表明:活性降低等。表明:抗粘附分抗粘附分子治疗可成为临床预防子治疗可成为临床预防MIRIMIRI的有效途径的有效途径(二)(二)AMAM与动脉样硬化(与动脉样硬化(ASAS)n在人在人ASAS病变部位病变部位内皮细胞上内皮细胞上VCAM-1VCAM-1表达上调表达上调,通过,通过VCAM-1/VCAM-1/4 41 1整合素途径募集单核细胞,单核细胞又可激活内皮细胞而诱导其整合素途径募集单核细胞,单核细胞又可激活内皮细胞而诱导其上的上的VCAM-1VCAM-1、ICAM-1ICAM-1、E-
26、E-选择素等的表达,以使更多的单核细胞选择素等的表达,以使更多的单核细胞润。润。n在人在人ASAS病变进展时,某些细胞表面病变进展时,某些细胞表面AMAM的表达则选择性地下调或夹的表达则选择性地下调或夹失,最近研究发现,失,最近研究发现,ASAS病变部位病变部位巨噬细胞上巨噬细胞上CD11bCD11b和和CD18CD18表达下调表达下调 (三)(三)AMAM与血栓形成与血栓形成n急性心梗,不稳定心绞痛等疾病的病理变化均有血栓形成的参与。急性心梗,不稳定心绞痛等疾病的病理变化均有血栓形成的参与。在血栓形成的多个环节中,血小板聚集、血小板与纤维蛋白原的在血栓形成的多个环节中,血小板聚集、血小板与纤
27、维蛋白原的结合、血小板与白细胞的结合均为细胞粘附过程,这其中涉及结合、血小板与白细胞的结合均为细胞粘附过程,这其中涉及1 1整合素、整合素、3 3整合素、整合素、P-P-选凝素选凝素等等AMAM。n3 3整合素是血小板聚集的最后共同通路,应用整合素是血小板聚集的最后共同通路,应用bb3 3受体拮抗剂受体拮抗剂作为一类度的抗小板药物治疗急性心梗等疾病作为一类度的抗小板药物治疗急性心梗等疾病 粘附分子在生长发育中的作用粘附分子在生长发育中的作用n在胚胎发育分化的过程中,细胞粘附分子的表达具有在胚胎发育分化的过程中,细胞粘附分子的表达具有严格的时相性,这种时相性表达可决定胚胎细胞间的严格的时相性,这
28、种时相性表达可决定胚胎细胞间的相互作用,在细胞的生长,分化和组织的构建中发挥相互作用,在细胞的生长,分化和组织的构建中发挥重要作用重要作用 (一)(一)介导细胞间的识别介导细胞间的识别 (二)(二)促进细胞增殖和分化促进细胞增殖和分化 (三)(三)控制细胞迁移控制细胞迁移 粘附分子在肿瘤转移中的作用粘附分子在肿瘤转移中的作用 n目目前前已已知知肿肿瘤瘤转转移移是是个个复复杂杂的的过过程程(连连续续),并并具具有有高高度度选选择择性性,其其间间涉涉及及肿肿瘤瘤细细胞胞之之间间和和肿肿瘤瘤细细胞胞与与宿宿主主组组织织之之间间一一系系列列复复杂杂的的相相互互作作用用,参参与与该该过过程程的的有有多多
29、种种基基因因产产物物,如如CAMCAM,基基质质分分解解酶酶、细细胞胞运运动动因因子子、血血管管新新生生因因子子、生生长因子等。长因子等。n现现已已证证实实,肿肿瘤瘤组组织织中中有有多多种种细细胞胞外外基基质质成成分分和和CAMCAM的的改改变变,且且肿肿瘤瘤细细胞胞还还能能诱诱导导周周围围ECMECM发发生生有有利利于于肿肿瘤瘤细细胞胞生生长和转移的重构长和转移的重构,这些改变赋予了肿瘤的侵袭和转移能力,这些改变赋予了肿瘤的侵袭和转移能力 (一)肿瘤细胞从原发肿瘤部位脱离(一)肿瘤细胞从原发肿瘤部位脱离 原因:肿瘤细胞表面钙粘素(如原因:肿瘤细胞表面钙粘素(如E-E-)表达)表达、细胞之间粘
30、附、细胞之间粘附性性 基因转染实验证实:钙粘素可限制或逆转肿瘤的转移行为基因转染实验证实:钙粘素可限制或逆转肿瘤的转移行为(二)肿瘤细胞穿过基底膜及细胞外基质进入淋巴(二)肿瘤细胞穿过基底膜及细胞外基质进入淋巴S S或血或血液液S S “内向侵袭内向侵袭”CAMCAM介导介导 肿瘤细胞肿瘤细胞-与基底膜、与基底膜、ECMECM粘附粘附释放蛋白酶释放蛋白酶降介降介ECMECM、破坏基底膜、破坏基底膜通过细胞移动通过细胞移动血循环血循环(三)肿瘤细胞在血循环中的移动(三)肿瘤细胞在血循环中的移动 肿瘤细胞肿瘤细胞ICAM-1ICAM-1表达表达,而血中,而血中S SICAM-1ICAM-1表达表达
31、封闭封闭L L2 2的作用的作用LCLC、NKCNKC识别瘤细胞能力识别瘤细胞能力 肿瘤细胞肿瘤细胞通过通过自身粘附或与纤维蛋白沉积物结合自身粘附或与纤维蛋白沉积物结合瘤血栓瘤血栓逃避免疫监视逃避免疫监视 通过整合素家族中的通过整合素家族中的GPb/aGPb/a的介导的介导与血与血 小板粘附小板粘附肿瘤肿瘤细胞逃避免疫监视细胞逃避免疫监视(四)肿瘤细胞与易位器官(四)肿瘤细胞与易位器官ECEC的选择性粘附的选择性粘附 转移性肿瘤细胞在易位器官穿过血管壁的第一步是与血管内皮细转移性肿瘤细胞在易位器官穿过血管壁的第一步是与血管内皮细胞的特异性粘附,已证明是由胞的特异性粘附,已证明是由CAMCAM介
32、导的。而且肿瘤细胞转移所具有介导的。而且肿瘤细胞转移所具有器官特异性与不同器官血管内皮细胞表达的器官特异性与不同器官血管内皮细胞表达的AMAM不同有关不同有关 易转移入易转移入 皮肤黑色素瘤(表达皮肤黑色素瘤(表达4141)-肺肺 (原因:肺血管(原因:肺血管ECEC上上VCAM-1VCAM-1表达非常丰实)表达非常丰实)易转移入易转移入 胃胃CaCa、结肠、结肠CaCa(表达(表达slesle寡糖)寡糖)-肝肝 (原因:(原因:E-E-选凝素主要分布在肝脏)选凝素主要分布在肝脏)(五)肿瘤细胞穿过血管基底膜及破坏细胞外基质(五)肿瘤细胞穿过血管基底膜及破坏细胞外基质 “外向侵袭外向侵袭”肿瘤
33、肿瘤C C从从CapCap和小和小V V进入组织进入组织 通过表达的整合素粘附分子、通过表达的整合素粘附分子、CD44CD44、LMLM受体等介导受体等介导与内皮与内皮下基底膜(下基底膜(SEMSEM)成分粘附)成分粘附在细胞因子、生长因子诱导下在细胞因子、生长因子诱导下肿瘤细肿瘤细胞产生蛋白酶(金属蛋白酶、丝氨酸蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶、天冬胞产生蛋白酶(金属蛋白酶、丝氨酸蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶、天冬氨酸蛋白酶)氨酸蛋白酶)降介降介SEMSEM成分成分肿瘤外向转移肿瘤外向转移肿瘤细胞生长、分裂、肿瘤细胞生长、分裂、血管生成血管生成转移灶转移灶 直接穿过内皮细胞直接穿过内皮细胞肿瘤外向转移肿瘤外
34、向转移肿瘤细胞生长、分裂、血肿瘤细胞生长、分裂、血管生成管生成转移灶转移灶 粘附分子在炎症、凝血、组织损伤修复中的作粘附分子在炎症、凝血、组织损伤修复中的作用用(一)(一)AMAM在炎症反应中的作用在炎症反应中的作用nAMAM在下列过程中参与:在下列过程中参与:WBCWBC在在CapCap中的滚动、中的滚动、WBCWBC的激活、的激活、WBCWBC与血管与血管内皮细胞的粘附、内皮细胞的粘附、WBCWBC穿血管游走穿血管游走nAMAM在急性炎症、慢性炎症性疾病均发挥作用,而且还是移植排异反在急性炎症、慢性炎症性疾病均发挥作用,而且还是移植排异反应的始动因素应的始动因素 AM AM介导介导WBCW
35、BC与内皮细胞相互作用与内皮细胞相互作用炎症细胞浸润炎症细胞浸润 AM AM介导介导LCLC与抗原提呈细胞之间相互作用与抗原提呈细胞之间相互作用激活激活TLCTLC效应细胞效应细胞对移植物细胞的杀伤反应对移植物细胞的杀伤反应 因此人们试图使用阻断粘附的方法治疗炎症性疾病。有:因此人们试图使用阻断粘附的方法治疗炎症性疾病。有:特定粘附分子的单抗特定粘附分子的单抗 合成的粘附分子配体的多肽合成的粘附分子配体的多肽 人工合成的作为选凝素配体的寡糖人工合成的作为选凝素配体的寡糖(二)(二)AMAM在止血和凝血中的作用在止血和凝血中的作用 血小板是参与止血,凝血和血栓形成过程的主要效应细胞,其与血小板是
36、参与止血,凝血和血栓形成过程的主要效应细胞,其与内皮下基底膜及血浆中粘附蛋白之间的粘附和血小板相互之间的聚集,内皮下基底膜及血浆中粘附蛋白之间的粘附和血小板相互之间的聚集,是由多种粘附分子参与的过程。是由多种粘附分子参与的过程。GPb/aGPb/a(三)(三)AMAM在组织损伤修复中的作用在组织损伤修复中的作用组织损伤组织损伤炎症反应炎症反应ECEC、WBCWBC的的AMAM表达表达WBCWBC粘附、游粘附、游出出清除病菌、坏死组织清除病菌、坏死组织有利于再生、修复有利于再生、修复组织修复过程中多种细胞的游走是纤连蛋白与其受体结合组织修复过程中多种细胞的游走是纤连蛋白与其受体结合介导的锚着依赖过程。介导的锚着依赖过程。单核单核-巨噬细胞巨噬细胞成纤维细胞成纤维细胞上皮细胞上皮细胞 通过其表面的整合素与纤连蛋白结合内通过其表面的整合素与纤连蛋白结合内皮细胞皮细胞 而在基质中游走而在基质中游走 AM AM参与免疫反应的调节参与免疫反应的调节 nAMAM在免疫反应过程中发挥重要作用在免疫反应过程中发挥重要作用 CDCD4 4+TLCTLC的激活的激活 BLCBLC的激活的激活(靠活化的(靠活化的TLCTLC表达的表达的AMAM介导)介导)LCLC的归巢、再循环的归巢、再循环