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1、前列腺癌相关肿瘤标志物的临床应用前列腺癌相关肿瘤标志物的临床应用湖北省肿瘤医院湖北省肿瘤医院 雷旦生雷旦生 HUBEI CANCER HOSPITAL 内 容 Contents前列腺癌的回顾1前列腺特异性抗原（PSA）的检测2fPSA/tPSA的临床应用3前列腺n前列腺是男性所具有的包围膀胱和尿道颈口的一个腺体。前列腺癌n前列腺癌(Prostatic cancinoma PCa)是老年男性最普遍的恶性肿瘤，多发于 50岁以上，随着人口老龄化,前列腺癌的发病率也逐年上升；在70岁以上，其它原因死亡的人中，30%尸检发现有前列腺癌，通常癌体积小于0.2立方厘米。前列腺癌的回顾：问题突出，后果严重问
2、题突出，后果严重前列腺癌是男性泌尿系统的主要恶性肿瘤，占恶性肿瘤的15%以上，会对16%男性的一生产生影响。在患病人群中导致3%-4%的死亡率，是男性由癌症导致死亡的第二位病因，排位仅次于肺癌。资料报导，美国PCa新病例达13.2万，预计3.4万人死于此癌症；每年欧共体有10万人患前列腺癌，仅法国每年近1万人死于此癌症。在我国，前列腺癌曾经是比较少见的疾病，但近年该病的发病率也呈上升趋势。流行病学数据显示，中国前列腺癌发病率从1993年的1.711.71人人/10/10万万男性人口增加到2005年的7.97.9人人/10/10万万男性人口，而且在以每年10%的速度攀升。也就是说，10年后，我国
3、前列腺癌的发病率或将增加1倍，甚至更严重。前列腺癌的回顾：问题突出，后果严重问题突出，后果严重随着我国社会老龄化现象日趋严重，未来10年，我国前列腺癌的发病可能会进入高峰期。我国人口基数大，老龄化速度也快，前列腺癌这种男性疾病也将变得越来越常见。在老龄人口中呈逐渐普遍的趋势，导致庞大的资源耗费，患者及其亲人的巨大个人损失。在癌扩散前进行外科手术，治愈率为8590%。周期性检查，对老年人来说很是必要，包括问病史、生理检查、PSAPSA检查检查，最后用病理切片来确诊。美国男性癌症发生率,1975-2002*Age-adjusted to the 2000 US standard populatio
4、n.Source:Surveillance,Epidemiology,and End Results Program,1975-2002,Division of Cancer Control and Population Sciences,National Cancer Institute,2005.关于早期诊断，什么是专家组所推荐的*?50岁后建议每年进行PSAPSA检测检测和直肠指检直肠指检（DRE）。可使老年人的预计寿命增加10岁。*Amer.Urological Assn.*Euro.Group on Tumor Management*Natl.Assn.Clinical Bioche
5、mistryPSAPSA检测检测p如果患者为高危人群高危人群(具有这类疾病的家族或个人史或具有非洲血统)需在4040岁时岁时开始 PSA检测和直肠指检。监测目标 在癌症发展的早期检出以降低转移率及增加存活率。前列腺癌相关肿瘤标志物PSAfreePSAfPSA/PSA比值PSA-ACTPSA的概念前列腺特异性抗原前列腺特异性抗原（Prostate Specific Antigen，PSAPSA）,是一种单链糖蛋白，完全完全由前列腺上皮细胞前列腺上皮细胞或前列腺癌细胞前列腺癌细胞合成，是一种类似丝氨酸蛋白酶的激肽释放酶，正常生理情况下与前列腺分泌的其它物质一起对精液进行液化。PSA分泌入前列腺腔道
6、内，浓度高时可进入血循环而被检测到，正常人血液中PSA水平很低，血清中PSA浓度增加提示前列腺发生病理变化，包括前列腺炎、前列腺良性增生、前列腺肥大(BPH)和前列腺癌（PCa）。PSA被公认为诊断前列腺癌不可缺少的最有价值的前列腺癌首前列腺癌首选肿瘤标志物选肿瘤标志物，检出率在70%-90%。抗体结合位点PSA在血液中的状态PSA在血中的二种状态PSAPSA游离状态:20%以游离形式存在（freePSA）PSAPSAACT结合状态:与蛋白酶抑制物结合，如1抗凝乳蛋白（ACT）或巨球蛋白（AGM），但其中主要是PSA-ACT结合模式，无生物活性转移发生率的下降对于先前未被检出的癌症产生“丰收性
7、”的检出死亡率的降低PSA监测的应用效果（美国）第一效果第二效果决定性效果美国-在19861988年间，PSA监测开始进入正轨美国前列腺癌防治部门有关转移性病变的15年发展趋势调查0.05.010.015.020.025.08485868788899091929394959697989.446.738.758.558.0411.1810.5410.289.948.737.065.224.343.122.51Age Adjusted Mets不进行PSA监测YearOptenberg SA,Thompson IM.Presented at 1999 AUA.进行PSA监测Metastases/1
8、00KPopulation预言 死亡率的整体下降Stephenson,R.2002 Prostate Cancer Conference,July 20,2002.Source of DataSurveillance,Epidemiology,and End Results(SEER)Program,National Cancer Institute,Bethesda,Maryland.Yearp40-49岁：2.5 ng/mlp50-59岁：3.5 ng/mlp60-69岁：4.5 ng/mlp70 岁以上：6.5 ng/mlpp临界值为临界值为 4 ng/ml，有前列腺癌的可能有前列腺癌的
9、可能。pp阳阳性性临临界界值值为为 10 ng/ml，高高度度怀怀疑疑前前列列腺腺癌癌，前列腺癌的诊断特异性达前列腺癌的诊断特异性达9090-97-97。PSA正常参考值PSA的临床应用PSA是前列腺癌的特异性标志物，也是目前公认的唯一具有器官特异性肿瘤标志物。血清PSA升高一般提示前列腺存在病变（前列腺炎、良性增生或癌症）。血清PSA是检测和早期发现前列腺癌最重要的指标之一，PSA阳性临界值为大于10g/L，前列腺癌的诊断特异性达90-97。PSA也可用于高危人群前列腺癌的筛选与早期诊断，是第一个由美国癌症协会推荐用于筛查50岁以上男性前列腺癌的肿瘤标志物。PSA测定还可用于监测前列腺癌患者
10、或接受激素治疗患者的病情及疗效，90%前列腺癌术后患者的血清PSA值可降至不能检出的痕量水平，若术后血清PSA值升高，提示有残存肿瘤。放疗后疗效显著者，50以上患者在2个月内血清PSA降至正常。PSA的局限性PSA的Cut-off值为4 ng/ml，前列腺良性疾病与前列腺癌在210 ng/ml有交叉情况。假阳性会在4-10 ng/ml出现，65%良性疾病会被错判。假阴性会在2-4 ng/ml出现，20%癌症漏检。FPSA/TPSA比值fPSA/tPSAfPSA/tPSA 16%26%，良性概率大大增加。FPSA/TPSA 26%2426%2024%1520%1115%1011%10%肿瘤概率1
11、0%23%23%34%46%58%70%50岁男性，DRE正常，总PSA值在410ng/ml间，FPSA/TPSA与肿瘤的关系 FPSA/TPSA比值的诊断步骤DRE和PSA年检正常DRE不正常DRE切片检查总PSAPSA 210ng/mlPSA25%DRE和PSA年检DRE和PSA年检FPSA/TPSA比值的临床应用游离游离PSAPSA百分比检测有助于减少不必要的活检百分比检测有助于减少不必要的活检当总PSA浓度升高及FPSA/TPSA比值降低时，患有前列腺癌的可能性升高进行FPSA/TPSA比值的检测，可减少40%的不必要活检*FPSA/TPSA比值的检测能准确鉴别出90%患有癌症的患者*
12、Urology 49:19-27;1997FPSA/TPSA比值的临床应用阴性活检的确定阴性活检的确定重复活检对于显著性癌症的检测首次及重复活检时所检出的病理期癌症分布在两组中，58.0%(首次活检)及60.9%(重复活检)检出器官限制性疾病。重复活检可检出显著性癌症Source:Djavan et al.“Repeat Prostate Biopsy:Who,How,and When?A Review.”European Urology 42:93-103.2002.FPSA/TPSA比值的临床应用阴性活检的确定阴性活检的确定重复活检过程中的前列腺癌预测因子。“在综合组(首次活检结果加上重复
13、活检结果)和重复活检组中,FPSA/TPSA比值可作为前列腺癌的最佳预测因子.”Source:Djavan et al.“Repeat Prostate Biopsy:Who,How,and When?A Review.”European Urology 42:93-103.2002.FPSA/TPSA比值的临床应用阴性活检的确定阴性活检的确定FPSA/TPSA比值检测作为鉴别患者是否需要进行重复活检的最有效工具！FPSA/TPSA比值可鉴别首次活检为阴性的患者是否患有前列腺癌。*1,2FPSA/TPSA比值是确定患者是否需要进行重复活检的最具临床意义的检测指标。*3*1 NACB:Pract
14、ice Guidelines and Recommendations for Use of Tumor Markers in the Clinic.2005.*2 NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology.2004.*3 European Urology 42:93-103;2002.FPSA/TPSA比值的临床应用阴性活检的确定阴性活检的确定NACB(国际临床化学会)2006 初步指南与推荐:“特别需指出的是特别需指出的是,FPSA/TPSA比值可鉴别首次活检为阴性的患者是否可鉴别首次活检为阴性的患者是否患有前列腺癌。由于检测出低值患有前列腺
15、癌。由于检测出低值FPSA/TPSA比值，而被怀疑有较高患有，而被怀疑有较高患有恶性肿瘤可能性的患者恶性肿瘤可能性的患者 ，需要通过重复活检对癌症进行确诊。，需要通过重复活检对癌症进行确诊。”FPSA/TPSA比值的临床应用帮助确认恶性肿瘤帮助确认恶性肿瘤FPSA/TPSA比值检测有助于区分病理2期(癌细胞局限在前列腺)和病理3期(癌细胞扩散出前列腺)前列腺癌患者。在低危险患者中发生囊外肿瘤生长的危险性百分比FPSA/TPSA比值能区分真正低危患者群(临床期 T1-T2,总PSA 10 ng/mL Gleason评分 50%tumor involvement in at least 1 cor
16、eSource:Raaijmakers,et al.“Prostate Cancer Detection in the PSA Range of 2.0-3.9 ng/mL:Value of%Free PSA on Tumor Detection and Tumor Aggressiveness.Journal of Urology 171:2245-2249.2004.FPSA/TPSA比值的临床应用帮助确认恶性肿瘤帮助确认恶性肿瘤T1C期患者的非良好预后肿瘤的概率为46.9%。预后差的肿瘤患者FPSA/TPSA比值的平均浓度要比预后好的肿瘤患者的平均浓度低许多。当患者FPSA/TPSA比值
17、浓度低于10%,90%的概率表示预后较差。当根据活检结果评估肿瘤恶化程度时，FPSA/TPSA比值可作为预示因子并能根据其水平选择治疗方法。Source:Raaijmakers,et al.“Prostate Cancer Detection in the PSA Range of 2.0-3.9 ng/mL:Value of%Free PSA on Tumor Detection and Tumor Aggressiveness.Journal of Urology 171:2245-2249.2004.FPSA/TPSA比值的临床应用帮助确认恶性肿瘤帮助确认恶性肿瘤33%的临床局限性癌症在
18、病理恶化期内。更加准确的临床分期有助于选择合适的治疗方式。外科手术前FPSA/TPSA比值水平的检测能起到对病理期的预测作用。多中心预测研究pN=379 前列腺癌患者pN=394 良性前列腺疾病p50-75岁男性l可触知的良性前列腺l总PSA浓度在4.0到10.0 ng/mL之间l通过组织学证明确诊Source:Southwick,et al.“Predication of Post-Radical Prostatectomy Pathological Outcome for Stage T1c Prostate Cancer with Percent Free Prostate Specif
19、ic Antigen:A Prospective Multicenter Clinical Trial.”Journal of Urology 162:1346-1351.1999.总结PSAPSA是最具临床诊断价值的前列腺癌肿瘤标志物是最具临床诊断价值的前列腺癌肿瘤标志物 p早期诊断和前列腺癌的处理p治疗后疾病恶化以及生化进展情况的重要危险预测因子PSAPSA变化速率可对变化速率可对前列腺癌前列腺癌危险程度危险程度显著性增加作出评估，并是前列显著性增加作出评估，并是前列腺癌致死的预测因子腺癌致死的预测因子。FPSA/TPSAFPSA/TPSA比值更能准确反映比值更能准确反映前列腺前列腺的真实
20、状态：的真实状态：p减少不必要的活检p阴性活检的确定p帮助确认恶性肿瘤运用运用FPSA/TPSAFPSA/TPSA比值比值检测可帮助医生与患者作出正确的决定。检测可帮助医生与患者作出正确的决定。PSA-适应症直肠指检（直肠指检（DREDRE）增加）增加PSAPSA水平水平，DREDRE取样前或取样取样前或取样1010天后进行天后进行PSAPSA检测。检测。前列腺完全切除后前列腺完全切除后6 6周周PSAPSA不能检测到。不能检测到。fPSAfPSA检测主要适用于未经治疗者检测主要适用于未经治疗者、tPSAtPSA值为值为2-20ng/ml2-20ng/ml的病人，的病人，fPSAfPSA低浓度表示有前列腺癌的发生低浓度表示有前列腺癌的发生，fPSAfPSA高浓度表示前列腺增生可高浓度表示前列腺增生可能能。通过。通过fPSA/tPSAfPSA/tPSA比值比值可鉴别前列腺癌或良性前列腺增生。可鉴别前列腺癌或良性前列腺增生。tPSAtPSA值低于值低于2ug/L2ug/L，或者高于，或者高于20ug/L20ug/L时，时，fPSA/tPSAfPSA/tPSA比值不能用于比值不能用于鉴别前列腺癌或良性前列腺增生。鉴别前列腺癌或良性前列腺增生。采用不同厂家的试剂联合检测采用不同厂家的试剂联合检测fPSA fPSA 和和tPSAtPSA会导致错误的结果会导致错误的结果。感谢您的关注与倾听