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1、自身免疫性肝炎诊断治疗进展AIH定义不明原因相似于慢性的肝炎临床表现的免疫性肝病 由自身免疫反应引起的持续性肝细胞损害,是一种进行性的炎症性肝病。以血清转氨酶升高、循环中存在自身抗体、高-球蛋白血症、肝组织学特征性改变（界面性肝炎、汇管区淋巴浆细胞浸润和玫瑰花结样变）以及对免疫抑制治疗应答为特点。AIH发病率一种少见疾病一种少见疾病 北欧和北美人群中，年发病率约北欧和北美人群中，年发病率约0.71.2/10万，国内尚缺统计万，国内尚缺统计近年来由于相关临床经验的累积、实验室诊近年来由于相关临床经验的累积、实验室诊断技术的发展以及肝活检的普及，使得断技术的发展以及肝活检的普及，使得AIH检检出率
2、逐年增高。出率逐年增高。AIH发病的遗传学背景发病的遗传学背景人类主要组织相容性抗原人类主要组织相容性抗原(MHC)或称人类白或称人类白细胞抗原（细胞抗原（HLA）在）在AIH发病中起作用发病中起作用北欧和北美的白种人群中：北欧和北美的白种人群中：HLAD-R3和和DR4抗原是抗原是I型型AIH主要的决定簇，相应的易感等主要的决定簇，相应的易感等位基因是：位基因是：HLA-DRB1*0301和和HLA-DRB1*0401日本、巴西、阿根廷、墨西哥：主要在日本、巴西、阿根廷、墨西哥：主要在HLA-DRB1国内（上海）国内（上海）AIH与主要与主要HLA-DR4相关相关白种人中白种人中HLA-DR
3、3和和HLA-DR4代表不同的代表不同的AIH类型：类型：HLA-DR3：年轻、进展快、停药后易复发，多需肝移植：年轻、进展快、停药后易复发，多需肝移植 HLA-DR4：40岁后发病、免疫抑制剂效果好，岁后发病、免疫抑制剂效果好，进展中度、很少需要肝移植进展中度、很少需要肝移植AIH的病因学AIH的自我激发诱因：病毒、细菌、化学物质、药物、遗传因素等对病毒的研究较多：所有的嗜肝病毒都可能引起AIH，包括：麻疹v、HAV、HBV、HCV、HDV、单纯疹病毒1型和EBV。一些观察提示：HAV可发展为AIH，HBV有类似现象。HCV感染常伴有AIH可见的自身抗体。HDV感染也可伴有一些自身抗体 辅助
4、因素也可能是重要因素：如女性激素和环境因子，可以上调或下调 免疫系统的介质或成分 环境因素,例如尼古丁、酒精和营养，可以 上调或下调药物代谢酶而后变成自身抗原。AIH临床表现临床表现 发病隐匿，肝脏严重受损或暴发性肝衰竭才确诊。发病隐匿，肝脏严重受损或暴发性肝衰竭才确诊。黄疸、纳差、乏力；女性病人月经紊乱黄疸、纳差、乏力；女性病人月经紊乱约约10%40%的病人由于肝脏胀痛而引起腹痛，的病人由于肝脏胀痛而引起腹痛，30%80%的病人在发病时已出现肝硬化，出现相的病人在发病时已出现肝硬化，出现相关肝硬化表现。关肝硬化表现。AIH的肝外表现常见，约63%的病人至少有肝外的一个脏器疾病 6%36%有关
5、节病变和关节肿胀，影响到双侧的大、小关节，偶尔会发生侵蚀性关节炎。约20%出现皮疹：多形性、丘疹样、痤疮样，常见过敏性毛细血管炎、扁平苔癣和下肢溃疡。AIH还可伴有：溃疡性结肠炎、原发性硬化性胆管炎（PSC），特别是儿童，PSC最初可表现为慢性肝炎。AIH病人也有其他自身免疫性疾病：自身免疫性甲状腺炎、干燥综合征、肾小管性酸中毒、纤维化性齿槽炎、周围神经炎和肾小球肾炎 AIH的诊断AIH的诊断基于其相应临床症状与体征、实验室生化、免疫指标异常AST或ALT，免疫球蛋白IgG或-球蛋白升高）、血清自身抗体阳性抗核抗体（ANA）、抗平滑肌抗体（SMA）、抗肝肾微粒体型抗体（LKM-1）或 抗肝细胞
6、胞浆型抗体（LC-1）以及肝脏组织学（界面性肝炎）等依据。诊断AIH前需排除其他可导致慢性肝炎的病因，如：病毒性、遗传性、代谢性、胆汁淤积性及药物损伤性等对于那些临床表现、实验室生化、血清免疫学或肝组织学非典型的病例时，建议使用AIH诊断评分系统进行综合评估（表2）该诊断积分系统具有良好的敏感性和特异性，尤其适用于具有复杂表现、非典型性AIH患者的诊断。但该系统过于复杂，难以在临床实践中全面推广。2008年IAIHG提出的AIH简化诊断积分系统则可方便地在日常临床工作中使用。Simplified diagnostic criteria(2008)of the international aut
7、oimmune hepatitis group 一项总数为405例慢性肝病患者的临床研究中显示简化积分系统在中国AIH人群中的敏感性、特异性分别达到90%和95%。但对自身抗体滴度和（或）IgG水平低的患者容易漏诊，因此，建议在不典型患者中联合使用复杂和简化标准进行诊断治疗指征（1）AIH免疫抑制治疗指征包括：血 清 A S T 或 A L T 水 平 1 0 倍 正 常 上 限 （ULN）；AST或ALT至少5 ULN且-球蛋白至少2 （ULN）；肝组织学存在桥接样坏死或多小叶坏死表现（2）对于无症状、实验室和组织学轻度异常的成人AIH患者可考虑行免疫抑制治疗，但治疗方案应个体化并权衡潜在的
8、治疗风险。建议治疗转诊至肝病专科（3）对于轻微或无疾病活动的AIH患者和非活动性肝硬化AIH患者，无需免疫抑制治疗，但应长期密切随访（如每隔36月随访1次）（4）对于已存在严重伴发情况（椎体压缩、精神疾病、脆性糖尿病、控制不佳的高血压）的AIH患者或已知不能耐受泼尼松者不应给予免疫抑制治疗。但上述AIH患者若肝病进程加剧、病情严重，则在控制伴发情况的前提下可给予免疫抑制治疗（5）硫唑嘌呤在以下患者中禁用：治疗前存在严重血细胞减少者（WBC2.5109/L或血小板50109/L），或已知有巯基嘌呤甲基转移酶活性完全缺乏者（6）儿童AIH患者无论临床症状严重与否，应在确诊后立即启动免疫抑制治疗治疗
9、（1）成人AIH患者治疗方案：泼尼松联合硫唑嘌呤治疗：其中，泼尼松初始剂量为30mg/d，并于4周内逐渐减量至10 mg/d；硫唑嘌呤为50 mg/d或欧洲学者习惯按12 mg/kg体重计算用量。优先推荐联合治疗方案，特别适用于同时存在下述情况的AIH患者：绝经后妇女、骨质疏松、脆性糖尿病、肥胖、痤疮、情绪不稳及高血压患者。大剂量泼尼松单用：初始剂量为4060 mg/d，并于4周内逐渐减量至20 mg/d。单药治疗适用于合并血细胞减少、巯基嘌呤甲基转移酶缺乏、妊娠、恶性肿瘤以及疗程小于6个月的AIH患者。注：泼尼松龙可等剂量替代泼尼松（2）儿童AIH患者治疗方案：泼尼松联合硫唑嘌呤 治疗。其中
10、，泼尼松剂量为12 mg/（kg d），最大剂量60 mg/d；硫唑嘌呤为12 mg/（kg d）或6-巯基嘌呤1.5 mg/（kg d）（3）需长期接受糖皮质激素治疗的AIH患者，建议 治疗前做基线骨病检测并每年监测随访（4）骨病的辅助治疗包括：坚持规律的负重锻 炼、补充维生素D和钙质，以及适时给予骨活性 制剂如二磷酸盐治疗（5）未行甲型和乙型病毒性肝炎疫苗接种或 对上述病毒易感的AIH患者均应在治疗前接种上述疫苗。（该类患者通常提倡泼尼松龙和硫唑嘌呤的联合治疗，从而减低糖皮质激素的用量和不良反应。泼尼松单剂治疗时也可选择起始剂量3040 mg/d。）治疗应强调个体化处理。总体原则 糖皮质激
11、素剂量较大时可每周减量10 mg，至20 mg/d以下时，每周减量2.55.0 mg为宜。另一方面，应注意观察患者的治疗反应，如患者应答良好，可按计划减量。如在某一剂量水平患者血清转氨酶水平下降不明显时，可以该剂量延长治疗12周再考虑减量。硫唑嘌呤的剂量一般以50 mg/d为宜，偶可加量至75 mg/d，注意观察血象改变。治疗相关的不良反应（1）治疗前需与患者共同评估糖皮质激素治疗可能带来的潜在不良反应（2）鉴于妊娠期间服用硫唑嘌呤的风险尚不明确，建议孕妇尽可能停用（3）美国食品药物管理局（FDA）将硫唑嘌呤定为妊娠D级，故建议尽量在妊娠期间停用（4）鉴于产后AIH病情可能发生恶化，可在分娩前
12、2周重新予以标准化治疗。并且产后每3周监测1次血清AST或ALT水平，至少随访3个月。在临床上确有妊娠后初发AIH的患者。对于AIH者妊娠分娩的处理尚缺乏系统观察。在准备妊娠和妊娠期的育龄期患者应避免使用硫唑嘌呤。(巯基嘌呤甲基转移酶活性检测尚未在临床常规开展)（5）硫唑嘌呤治疗前或治疗过程中出现血细胞减少的AIH患者，建议检测其血巯基嘌呤甲基转移酶活性治疗终点和效果评价（表3）（1）疗程中每36个月检测1次血清AST或ALT、总胆红素和-球蛋白或IgG水平，以观察是否有所改善（2）治疗应维持AST或ALT、总胆红素、-球蛋白或IgG水平降至正常值，并且肝组织学恢复正常、无炎症活动的表现（3）
13、建议免疫抑制治疗至少持续24个月，停药前一段时间内患者的生化指标应已达到缓解（4）常规治疗过程中出现临床症状、实验室检查或组织学恶化，即治疗失败的患者，建议给予大剂量泼尼松（60 mg/d）单药或泼尼松（30 mg/d）硫唑嘌呤（150 mg/d）联合治疗（5）对于已接受至少36个月连续治疗但临床、实验室和组织学的改善未达到治疗终点的不完全应答患者，建议泼尼松或硫唑嘌呤调整至适合剂量以长期维持治疗，使此类患者处于无症状、实验室指标稳定的状态（6）不能耐受药物（药物毒性）的患者应减量或停用AIH患者应答不完全或治疗失败时，可适当加 大糖皮质激素或硫唑嘌呤剂量。但应注意国人对于糖皮质激素和硫唑嘌呤
14、的耐受性可能不如欧美人群，需酌情掌握，并和患者及其家属充分沟通有关治疗的利弊和潜在风险。应答不完全患者的替代性药物治疗（1）治疗失败的成人AIH患者在考虑换用其他药物 (如：环孢素、他克莫司或吗替麦考酚酯)之前，应先予以大剂量泼尼松（60 mg/d）或泼尼松（30 mg/d）硫唑嘌呤（150 mg/d）联合治疗（2）吗替麦考酚酯或环孢素是在治疗失败的患者中应用最多的试验性替代免疫抑制剂。目前吗替麦考酚酯（2 g/d）的应用前景最佳（3）病情恶化的、但依从性良好的初治AIH儿童患者，建议增加其泼尼松和硫唑嘌呤的服用剂量。此类患者有可能成为肝移植的候选者（4）AIH的补救治疗往往是经验性的，多为个
15、案或小病例组报道。需等待大样本随机对照试验的结果验证疗效。撤药后的复发撤药后复发是AIH的临床特点之一因此，AIH患者即使在停药后还需严密监测肝功能情况。复发患者对于标准方案仍有较好的应答。对于多次复发患者可考虑小剂量免疫抑制剂长期维持治疗。撤药后初次复发患者，建议再次以初始治疗的 剂量给予泼尼松硫唑嘌呤联合治疗，减量并以硫唑嘌呤（2 mg/（kg d）单药维持治疗而硫唑嘌呤不能耐受的患者可给予泼尼松小剂量（10 mg/d）长期维持治疗 对于有AIH复发史、以硫唑嘌呤或小剂量泼尼松长期维持治疗的患者，建议至少治疗24个月且血清AST或ALT持续正常，经充分权衡利弊后才可尝试逐渐停药肝移植：是终
16、末期肝病的重要治疗方案 （1）下列AIH患者需考虑肝移植：急性肝功能衰竭、失代偿期肝硬化且MELD15分，或符合肝移植标准的肝癌患者（2）AIH复发的肝移植患者建议以泼尼松硫唑嘌呤联合治疗，相关剂量应根据AST或ALT被抑制的水平来调整，或者可增加激素用量并同时优化钙调磷酸酶抑制剂的剂量（推荐他克莫司）（3）若复发患者长期AST或ALT无法复常，建议在激素钙调磷酸酶抑制剂的治疗方案基础上加用吗替麦考酚酯（2 g/d）（4）若复发患者长期治疗应答不完全，建议将他克莫司替换为环孢素，或将钙调磷酸酶抑制剂替换为西罗莫司（5）肝移植后的难治性复发性AIH患者，当进展至移植肝功能丧失时应考虑再次肝移植（
17、6）当移植肝出现功能异常时，无论之前是由于AIH还是其他病因而进行肝移植的儿童及成人患者，均需考虑发生AIH的可能性再发AIH患者建议予以足量糖皮质激素治疗，或增加激素剂量并将钙调磷酸酶抑制剂调整至最佳剂量治疗应答不完全的再发患者，建议在糖皮质激素钙调磷酸酶抑制剂的方案基础上加用硫唑嘌呤12 mg/（kg d）或吗替麦考酚酯（2 g/d（7）若持续应答不完全，建议将他克莫司改 为环孢素，或将钙调磷酸酶抑制剂改为西罗 莫司（8）肝移植后的难治性再发AIH患者，当进 展至移植肝功能丧失时应考虑再次肝移植谢 谢！此课件下载可自行编辑修改，仅供参考！此课件下载可自行编辑修改，仅供参考！感谢您的支持，我们努力做得更好！谢谢感谢您的支持，我们努力做得更好！谢谢