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1、第二十八章遗传流行病学geneticepidemiology表表常见的遗传流行病学定义常见的遗传流行病学定义作者定义Mortan（1978）Ward（1979）Cohen（1980）Phillippe（1982）King等等(1984)RaoDC（1984）遗遗传传流流行行病病学学是是研研究究与与亲亲缘缘有有关关疾疾病病的的病病因因、分分布布和和控控制制以以及疾病在人群中遗传原因的科学。及疾病在人群中遗传原因的科学。遗遗传传流流行行病病学学家家的的主主要要任任务务是是确确定定遗遗传传因因素素在在疾疾病病发发生生中中的的病因作用。病因作用。遗遗传传流流行行病病学学定定义义为为确确定定遗遗传传因因
2、素素与与环环境境因因素素的的致致病病作作用用。同同时时，对对于于不不同同遗遗传传背背景景下下的的环环境境因因素素、家家族族性性及及非非家家族族性性因素的影响给予同等的关注。因素的影响给予同等的关注。遗遗传传流流行行病病学学研研究究遗遗传传因因素素和和环环境境因因素素在在疾疾病病发发生生中中的的相相互互作用。作用。遗传流行病学研究疾病为什么和怎么样在家族和种族中聚集。遗传流行病学研究疾病为什么和怎么样在家族和种族中聚集。遗遗传传流流行行病病学学是是不不同同学学科科相相互互融融合合出出现现的的新新学学科科，其其主主要要的的父父辈辈学学科科是是遗遗传传学学和和流流行行病病学学。遗遗传传流流行行病病学
3、学与与流流行行病病学学的的主主要要区区别别是是它它着着重重考考虑虑遗遗传传因因素素和和家家庭庭相相似似性性；与与群群体体遗遗传传学学的的区区别别在在于于它它研研究究人人类类疾疾病病；与与医医学学遗遗传传学学的的区区别别在在于于它它研究的重点是人群。研究的重点是人群。Roberts（1984）Thompson（1986）钱宇平钱宇平（1990）王建华王建华（1994）门伯缓门伯缓（1994）MuinJ.Koury（1998）赵仲堂赵仲堂（1999）遗遗传传流流行行病病学学是是流流行行病病学学的的疾疾病病分分布布研研究究方方法法在在遗遗传传性性疾疾病病研研究究中中的的应应用用，其其目目的的是是阐阐
4、明明包包括括遗遗传传因因素素在在内内的的疾疾病病病因。病因。遗遗传传流流行行病病学学是是用用遗遗传传因因素素的的观观点点，对对遗遗传传性性状状的的家家族族分分布进行分析。布进行分析。遗遗传传流流行行病病学学是是一一门门研研究究与与人人群群亲亲缘缘有有关关疾疾病病的的分分布布、病病因因和和控控制制的的学学科科。它它着着重重解解析析疾疾病病中中遗遗传传因因素素和和环环境境因因素素所起的作用，作用的后果及控制的方法。所起的作用，作用的后果及控制的方法。遗遗传传流流行行病病学学是是一一门门研研究究疾疾病病在在亲亲属属中中的的病病因因、分分布布、控控制以及在人群中遗传的科学。制以及在人群中遗传的科学。遗
5、遗传传流流行行病病学学是是应应用用流流行行病病学学的的原原理理和和方方法法研研究究与与亲亲缘缘有有关关的的疾疾病病在在人人群群中中发发生生、发发展展和和分分布布的的规规律律及及其其遗遗传传背背景景，以及预防和控制方法的一门科学。以及预防和控制方法的一门科学。遗遗传传流流行行病病学学是是一一门门新新学学科科，它它探探讨讨人人群群中中遗遗传传因因素素与与环环境因素在疾病发生中的作用及其相互关系。境因素在疾病发生中的作用及其相互关系。遗遗传传流流行行病病学学是是研研究究与与遗遗传传有有关关的的疾疾病病在在人人群群中中的的分分布布、发生的原因以及制定预防或控制对策的学科。发生的原因以及制定预防或控制对
6、策的学科。二、疾病病因中遗传与环境的相对意义二、疾病病因中遗传与环境的相对意义区区分分遗遗传传因因素素与与环环境境因因素素对对某某一一疾疾病病的的病病因因作作用用是是不不容容易易的的。苯苯丙丙酮酮尿尿症症，过过去去认认为为是是常常染染色色体体隐隐性性遗遗传传的纯遗传病，但可通过食用无苯丙氨酸的食物来控制的纯遗传病，但可通过食用无苯丙氨酸的食物来控制除除极极少少数数疾疾病病之之外外，绝绝大大多多数数疾疾病病都都是是机机体体的的遗遗传传背背景与环境因素相互作用的结果。景与环境因素相互作用的结果。传染性疾病：白喉敏感性基因在传染性疾病：白喉敏感性基因在5号染色体长臂号染色体长臂脊灰敏感性基因在脊灰敏
7、感性基因在19号染色体长臂号染色体长臂乙肝疫苗无应答者的乙肝疫苗无应答者的HLA-DR3和和HLA-DR7携带率较高携带率较高遗遗传传因因素素与与环环境境因因素素在在不不同同疾疾病病发发生生中中的的相相互互作作用用与与相对关系犹如连续的光谱相对关系犹如连续的光谱人类疾病病因分类：人类疾病病因分类：1由由遗遗传传因因素素决决定定的的疾疾病病：单单基基因因遗遗传传病病及及染染色色体体异异常常引引起起的的疾疾病，种类多，发病率低，如血友病、白化病、色盲病，种类多，发病率低，如血友病、白化病、色盲2.基基本本上上由由遗遗传传因因素素决决定定的的疾疾病病：遗遗传传为为决决定定因因素素，但但需需要要环环境
8、境诱因才能发病。如苯丙酮尿症、蚕豆病、半乳糖血病等。诱因才能发病。如苯丙酮尿症、蚕豆病、半乳糖血病等。3多因子遗传病：多因子遗传病：“高遗传度高遗传度”多因子疾病，以遗传因素为主者为，如唇腭裂等。多因子疾病，以遗传因素为主者为，如唇腭裂等。“低遗传度低遗传度”多因子疾病，以环境因素为主者为，如冠心病、消化多因子疾病，以环境因素为主者为，如冠心病、消化 性溃疡及肿瘤等。性溃疡及肿瘤等。4基本上由环境因素决定的疾病：基本上由环境因素决定的疾病：传传染染性性疾疾病病，白白喉喉敏敏感感性性基基因因定定位位于于5 5号号染染色色体体长长臂臂，小小儿儿麻麻痹痹病病毒敏感性基因定位在毒敏感性基因定位在191
9、9号染色体长臂；号染色体长臂；由由明明确确的的环环境境因因素素引引起起的的疾疾病病，化化学学物物质质、放放射射、物物理理作作用用、以以及及外伤所致外伤所致 三、研究内容三、研究内容研究对象：一切与遗传有关的人类疾病研究对象：一切与遗传有关的人类疾病研究范围：有关这些疾病群体水平的问题研究范围：有关这些疾病群体水平的问题传染病的比重减少：烈性传染病、寄生虫病逐渐被控制，传染病的比重减少：烈性传染病、寄生虫病逐渐被控制，有的已被消灭。有的已被消灭。遗传病及与遗传有关的非传染性、慢性疾病对人类的危遗传病及与遗传有关的非传染性、慢性疾病对人类的危害越来越突出害越来越突出单基因遗传病已达单基因遗传病已达
10、65006500种，且以每年约种，且以每年约100100余种的速度增加；余种的速度增加；人类染色体数目异常或结构畸变病约人类染色体数目异常或结构畸变病约500500种；种；多因子遗传病病种较少，但为常见病、多发病，患病率高。多因子遗传病病种较少，但为常见病、多发病，患病率高。我国约有我国约有35%的人受单基因遗传病所累；约的人受单基因遗传病所累；约1520%的的人受多因子遗传病所累；染色体病约人受多因子遗传病所累；染色体病约100种，近种，近1000万万患者。患者。第二节第二节研究方法研究方法一、资料来源与收集一、资料来源与收集1.家系调查家系调查即对先证者（即对先证者（proband）及其亲
11、属进行调查）及其亲属进行调查先证者：家庭成员中第一个被确定为患遗传性疾病者先证者：家庭成员中第一个被确定为患遗传性疾病者2.一一般般群群体体调调查查如如对对一一个个地地区区、一一个个民民族族或或一一个个种种族族进进行行调查。调查。3.特特殊殊群群体体调调查查如如暴暴露露于于某某种种公公害害或或有有害害环环境境的的人人群群、双双生子、同胞对等。生子、同胞对等。4.常常规规记记录录资资料料包包括括临临床床诊诊疗疗记记录录、疾疾病病报报告告、死死亡亡报报告告以及疾病监测、出生缺陷监测、环境监测等资料。以及疾病监测、出生缺陷监测、环境监测等资料。（二）资料收集（二）资料收集注意以下二点：注意以下二点：
12、1.关关于于频频率率指指标标要要用用到到遗遗传传学学特特有有的的各各种种参参数数。如如关关于于疾疾病病的的分分布布遗遗传传流流行行病病学学重重视视以以出出生生数数为基数的各种频率。为基数的各种频率。2.进进行行家家系系调调查查时时要要尽尽量量取取得得调调查查对对象象的的密密切切合合作作，特特别别是是当当涉涉及及个个人人或或家家族族的的隐隐私私时时，应应注注意采取适当的方法，以获取可靠的资料。意采取适当的方法，以获取可靠的资料。二、分析方法二、分析方法（一）分布特征的描述与分析（一）分布特征的描述与分析以描述流行病学研究方法，如普查、抽样调查、筛检以描述流行病学研究方法，如普查、抽样调查、筛检等
13、，对所研究疾病的地区分布、时间分布以及人群不等，对所研究疾病的地区分布、时间分布以及人群不同特征的分布特点、规律予以描述，并对影响分布的同特征的分布特点、规律予以描述，并对影响分布的因素予以分析。因素予以分析。围绕围绕“家系家系”或或“亲缘亲缘”关系关系（二）家族聚集性分析（二）家族聚集性分析1、原理：某病的发生若与遗传有关，则可表现为家族、原理：某病的发生若与遗传有关，则可表现为家族（或种族）高发现象；反之，若无家族聚集现象，则（或种族）高发现象；反之，若无家族聚集现象，则可能与遗传无关。可能与遗传无关。2、资料：现况研究、病例对照研究或队列研究设计资料、资料：现况研究、病例对照研究或队列研
14、究设计资料3、方法、方法（1）比比较较患患者者亲亲属属与与一一般般群群体体所所研研究究疾疾病病的的患患病病率率或或发发病率，若前者高于后者，则提示该病有家族聚集性。病率，若前者高于后者，则提示该病有家族聚集性。（2）比比较较患患者者亲亲属属与与对对照照亲亲属属中中研研究究疾疾病病的的患患病病率率或或发发病率，若前者高于后者，则存在家族聚集性。病率，若前者高于后者，则存在家族聚集性。（3）患患者者亲亲属属所所研研究究疾疾病病的的患患病病率率或或发发病病率率若若随随亲亲缘缘级级数数的的降降低低而而降降低低，如如I级级亲亲属属II级级亲亲属属III级级亲亲属属，则则表明该病存在家族聚集性。表明该病存
15、在家族聚集性。（4）某某些些数数量量性性状状如如血血压压水水平平等等，若若亲亲属属对对之之间间的的相相关关大于非亲属对，则提示该性状存在家族聚集性。大于非亲属对，则提示该性状存在家族聚集性。4、注意：家族聚集性的原因：遗传、环境、教养、注意：家族聚集性的原因：遗传、环境、教养（三）双生子分析（三）双生子分析1、原理、原理双生子研究主要用于研究多因子遗传病，通过比较同双生子研究主要用于研究多因子遗传病，通过比较同卵双生子及异卵双生子中所研究疾病或性状发生的一卵双生子及异卵双生子中所研究疾病或性状发生的一致性，来判断遗传与环境因素在疾病发生中的相对作致性，来判断遗传与环境因素在疾病发生中的相对作用
16、。同卵双生（用。同卵双生（monozygotictwin,MZ）也称单卵双）也称单卵双生，是由同一个受精卵分裂而来，其所带基因生，是由同一个受精卵分裂而来，其所带基因100%相相同。异卵双生（同。异卵双生（dizygotictwin,DZ）也称双卵双生，）也称双卵双生，是由两个卵接受不同精子受精发育而成，在遗传特点是由两个卵接受不同精子受精发育而成，在遗传特点方面相当于两次妊娠，仅有方面相当于两次妊娠，仅有50%的基因相同。因此，的基因相同。因此，同卵双生子疾病或性状的差别可认为是由环境因素造同卵双生子疾病或性状的差别可认为是由环境因素造成的；而异卵双生子疾病或性状的差别可认为是遗传成的；而异
17、卵双生子疾病或性状的差别可认为是遗传与环境因素共同作用的结果。可通过计算遗传度来确与环境因素共同作用的结果。可通过计算遗传度来确定遗传因素在疾病发病中所占的比重。定遗传因素在疾病发病中所占的比重。2、分析方法、分析方法具有质量性状的疾病具有质量性状的疾病可计算同病率进而推算遗传度。可计算同病率进而推算遗传度。同同病病率率（concordencerate，C）：双双生生子子中中出出现现某某疾疾病病或或性性状状一一致致的的对对子子数数占占所所有有被被调调查查的的双双生生子子对对子子数数的的百百分分比比称称为为同同病病率率或或一一致致率率（concordencerate，C）。所所谓谓的的“一一致致
18、”，是是指指双双生生子子中中一一个个具具有有某某种种性性状状或或发发生生某某种种疾疾病病时时，另另一一个个也也具具有有相相同同的的性性状状或或发发生生相相同同的的疾疾病病。同同病病率率的的计计算算有有成成对对同同病病率率和和先先证证者者同病率。同病率。成对同病率（成对同病率（pairwiseconcordancerate，Cw）计算公式：计算公式：式式中中：C指指共共同同罹罹患患所所研研究究疾疾病病或或性性状状的的双双生生子子对对子子数数；D指双方研究疾病或性状表现不一致的双生子对子数。指双方研究疾病或性状表现不一致的双生子对子数。3、双生子研究的局限性、双生子研究的局限性1、双生子是一个特殊
19、群体，同卵双生子的出生率全世界、双生子是一个特殊群体，同卵双生子的出生率全世界约为约为3-4；异卵双生子在西欧为；异卵双生子在西欧为6-9，而东方仅为西，而东方仅为西欧的一半，因此双生子研究很难应用于罕见疾病。例欧的一半，因此双生子研究很难应用于罕见疾病。例如，如，Draper等收集了等收集了1953年至年至1974年间全英国的儿童年间全英国的儿童肿瘤患病资料，其中约一半患者是白血病，但其双生肿瘤患病资料，其中约一半患者是白血病，但其双生子资料仍不足以计算同病率。子资料仍不足以计算同病率。2、双生子研究的一个重要问题是卵性判断，即判断一对、双生子研究的一个重要问题是卵性判断，即判断一对双生子是
20、同卵双生还是异卵双生。无论采取什么方法，双生子是同卵双生还是异卵双生。无论采取什么方法，除皮肤移植外，任何方法都不能绝对地确定一对双生除皮肤移植外，任何方法都不能绝对地确定一对双生子是单卵双生，只能说他们是单卵双生的概率较大。子是单卵双生，只能说他们是单卵双生的概率较大。少数单卵双生子也可能由于受精卵畸变、在子宫内的少数单卵双生子也可能由于受精卵畸变、在子宫内的位置或胎盘血循环的差别而造成某些性状的差异，使位置或胎盘血循环的差别而造成某些性状的差异，使卵性判断出现偏倚。卵性判断出现偏倚。3、双生子研究在计算上尚有一定问题和争议，因此最好、双生子研究在计算上尚有一定问题和争议，因此最好结合其它研
21、究方法或其它指标进行综合分析。结合其它研究方法或其它指标进行综合分析。4、养子和半同胞分析、养子和半同胞分析1、原理：养子（、原理：养子（adoptedchildren）是一些夫妇）是一些夫妇因婚后不育等原因领养的子女。养子研究因婚后不育等原因领养的子女。养子研究（adoptionstudies）是通过比较分析养子与其）是通过比较分析养子与其同胞及生身父母的相似性和与其寄养同胞或父同胞及生身父母的相似性和与其寄养同胞或父母的相似性，研究遗传与环境因素在某种疾病母的相似性，研究遗传与环境因素在某种疾病或性状发生中的作用。因为养子与其领养父母或性状发生中的作用。因为养子与其领养父母及领养父母的亲子
22、之间不存在血缘关系，但由及领养父母的亲子之间不存在血缘关系，但由于他们共同生活在一起，形成了生活环境相同于他们共同生活在一起，形成了生活环境相同而遗传背景不同的特殊情况，而遗传背景不同的特殊情况，2、方法：常用的研究设计有队列研究、病例对、方法：常用的研究设计有队列研究、病例对照研究和交叉分析。照研究和交叉分析。表表15-2精神分裂症母亲寄养子女与对照组精神疾患发病情况精神分裂症母亲寄养子女与对照组精神疾患发病情况半半同同胞胞（halfsibling）是是指指同同父父异异母母或或同同母母异异父父的的兄兄弟弟姐姐妹妹，根根据据研研究究疾疾病病的的患患病病情情况况，可可分分析析疾疾病病或或遗遗传传
23、性性状状来来自自父父方方或或母母方方。历历史史上上马马丁丁家家系系便便是是一一个个典典型型的的例例子子。在在美美国国南南北北战战争争时时期期，马马丁丁与与一一名名低低能能女女子子生生下下一一子子，随随后后其其子子孙孙繁繁衍衍480人人，其其中中在在调调查查到到的的189人人中中，143人人为为低低能能或或犯犯罪罪者者，正正常常者者仅仅46人人。战战后后马马丁丁又又与与一一正正常常女女子子婚婚配配，该该系系子子孙达孙达496人，均正常。人，均正常。精神分裂症母亲组正常母亲组子女人数4750子女平均年龄(岁)35.836.3精神分裂症50智能发育不全(智商0.05子女子女正常正常患病患病合计合计观
24、察值观察值(O)108127235理论值理论值(E)117.5117.5235(O-E)290.2590.25(O-E)2/E0.7680.7681.536（3）常常染染色色体体隐隐性性遗遗传传：常常染染色色体体隐隐性性遗遗传传的的遗遗传传性性状状或或致致病病基基因因位位于于常常染染色色体体上上，在在杂杂合合状状态态下下不不表表现现出出相相应应的的性性状状或或疾疾病病，只只有有隐隐性性基基因因纯纯合合体体性性状状才才表表现现出出来来，同同胞胞中中约约有有1/4的个体发病。的个体发病。常常染染色色体体隐隐性性遗遗传传方方式式比比显显性性遗遗传传方方式式复复杂杂，显显性性遗遗传传病病人人不不易易被
25、被遗遗漏漏。隐隐性性遗遗传传不不同同，有有时时即即使使双双亲亲均均为为携携带带者者，但但因因家家庭庭较较小小，子子女女数数少少，子子女女中中可可能能无无发发病病者者，这这样样的的家家庭庭往往往往被被遗遗漏漏。若若可可将将每每个个家家庭庭都都确确认认时时称称为为完完完完全全全全确确确确认认认认，不不能能都都确确认认时时称称为为不不不不完完完完全全全全确确确确认认认认，一一般般调调查查研究中多属后者。研究中多属后者。1）完全确认（）完全确认（completeascertainment）:采用采用Li-Mantel-Gart法进行分析，其公式法进行分析，其公式为：为：式式中中，P为为观观察察的的分分
26、离离比比；R为为全全部部同同胞胞中中患患者者总总数数；T为为同同胞胞总总数数；J为为仅仅有有1例例先先证者的家庭数；证者的家庭数；SE为标准误。为标准误。例如，对原发性肝癌遗传性研究的资料显示，例如，对原发性肝癌遗传性研究的资料显示，703个家庭个家庭观察到的同胞总数（观察到的同胞总数（T）为）为3301人；同胞中的患者总数人；同胞中的患者总数（R）为）为938人；仅有人；仅有1例先证者的同胞数（例先证者的同胞数（J）为）为537人。人。代入上式得：代入上式得：分离比分离比95%CI=P1.96SE=0.1451 1.96 0.0067=0.13190.1587常常染染色色体体隐隐性性遗遗传传
27、病病的的理理论论分分离离比比为为25%，本本例例理理论论值值不不在在观观察察到到的的分分离离比比95%的的可可信信区区间间内内，提提示示本本病病不不是常染色体隐性遗传病。是常染色体隐性遗传病。2）不不完完全全确确认认：可可采采用用修修正正的的Weinberg先先证者法进行分析证者法进行分析:式式中中，P：观观察察的的分分离离率率；R：全全部部同同胞胞中中患患者者总总数数；T：同同胞胞总总数数；J：仅仅有有1例例先先证证者者的的同同胞胞组组数数；Q：有有2个个先先证证者者的的同胞组数。同胞组数。例例如如，10个个家家庭庭苯苯丙丙酮酮尿尿症症的的观观察察结结果果为为：观观察察到到的的同同胞胞总总数
28、数（T）为为36人人；同同胞胞中中的的患患者者总总数数（R）为为16人人；仅仅有有1例例先先证证者者的的同同胞胞数数（J）为为8人人；有有2例例先先证证者者的的同胞数（同胞数（Q）为）为2人。人。P值值95%可信区间：可信区间：P1.96SE=0.2861.960.1=0.090.482本本例例观观察察到到的的分分离离比比与与理理论论值值无无明明显显差差异异，提提示示本本病病可可能系常染色体隐性遗传病。能系常染色体隐性遗传病。2、遗传平衡定律及其应用、遗传平衡定律及其应用（1）Hardy-Weinberg平平衡衡：在在一一个个大大的的、随随机机婚婚配配的的群群体体中中，若若没没有有迁迁移移、选
29、选择择的的影影响响，突突变变率率保保持持不不变变，各各种种基基因因型型的的频频率率亦亦将将代代代代保保持持不不变变，成成为为遗遗传传平平衡衡的的群群体体，此此即即 遗遗 传传 平平 衡衡 定定 律律(law of geneticequilibrium)，也也称称Hardy-Weinberg平衡。平衡。（2）应应用用：如如设设一一对对等等位位基基因因A和和a（A为为显显性性基基因因，a为为隐隐性性基基因因），群群体体中中的的频频率率各各为为p与与q，p+q=1，随随机机婚配时子代基因型及其频率为：婚配时子代基因型及其频率为：精子精子A(p)a(q)卵卵A(p)AA Aa(pp)(pq)子子a(q
30、)Aa aa(pq)(qq)基因型频率的分布为：基因型频率的分布为：p2(AA)+2pq(Aa)+q2(aa)，即，即(p(A)+q(a)2的展开式。的展开式。如如果果以以后后各各代代群群体体为为个个体体间间随随机机婚婚配配的的话话，代代代代基基因因与与基因型频率的关系均可用基因型频率的关系均可用(p(A)+q(a)2的展开式来表示。的展开式来表示。例：以常染色体隐性遗传病为例。例：以常染色体隐性遗传病为例。根根据据群群体体调调查查资资料料，黑黑酸酸尿尿症症的的发发病病率率（x）为为1/100万万，由由于于该该病病为为常常染染色色体体隐隐性性遗遗传传病病，发发病病者者的的基基因因型型均均为为纯
31、纯合合子子aa(q2)。根根据据Hardy-Weinberg定律：定律：x=q2=0.000001，q=正常显性基因频率正常显性基因频率p=1-q=1-0.001=0.9991杂合子频率杂合子频率2pq=210.001=0.002由由此此可可见见，该该病病发发病病率率虽虽然然仅仅为为1/100万万，但但在在群体中隐性基因携带者即杂合子的频率达群体中隐性基因携带者即杂合子的频率达1/500。（七）多因子遗传病的分析（七）多因子遗传病的分析1、易患性与发病阈值易患性与发病阈值易患性（易患性（liability）：对于多因子遗传病，遗：对于多因子遗传病，遗传基础和环境因素的共同作用决定了一个个体传基
32、础和环境因素的共同作用决定了一个个体是否易于患某种疾病，这种易于或不易于患病是否易于患某种疾病，这种易于或不易于患病的属性变量称为易患性。的属性变量称为易患性。发病阈值（发病阈值（threshold）：人类易患性的变异在）：人类易患性的变异在群体中呈正态分布，当易患性超过一定值时即群体中呈正态分布，当易患性超过一定值时即出现疾病或性状，该值称为阈值。出现疾病或性状，该值称为阈值。阈值模型（阈值模型（thresholdmodel）：患者亲属中易）：患者亲属中易患性的分布也呈正态分布。其现患率大于一般患性的分布也呈正态分布。其现患率大于一般人群，患者亲属的易患性平均值比一般人群的人群，患者亲属的易
33、患性平均值比一般人群的易患性平均值更接近于阈值。此即所谓的阈值易患性平均值更接近于阈值。此即所谓的阈值模型。模型。2、遗传度及其估计、遗传度及其估计（1）遗传度（）遗传度（heritability，h2）：在多因子遗：在多因子遗传病中，遗传对易患性所起作用的程度称为遗传病中，遗传对易患性所起作用的程度称为遗传度。可用下式表示：传度。可用下式表示：遗遗传传度度越越高高，说说明明遗遗传传在在某某病病发发病病中中的的作作用用越越重重要要。因因此此，对对某某种种疾疾病病的的遗遗传传度度进进行行估估计计，可可较较好好地地区区分分在在疾疾病病发发生生中中遗遗传传与与环环境境因因素素的的相对作用。相对作用。
34、（2）遗传度的估计）遗传度的估计1）现现况况研研究究资资料料:假假定定A=A=样样本本中中患患者者人人数数，N=N=样样本本量量，q=q=患患病病率率=A/N=A/N，p=1-qp=1-q，X=X=人人群群易易患患性性均均值值至至阈阈值值的的正正态态离离差差，a=a=患患者者易易患患性性均均值值至至群群体体均均值值的的正正态态离离差差，b=b=先先证证者者与亲属之间的回归系数，与亲属之间的回归系数，v=bv=b的方差，并令的方差，并令w=p/aw=p/a2 2A A，则：，则：回归系数回归系数b=(Xg-Xra)/agx x及及a a值值，可可根根据据现现患患率率q q查查“x x及及a a值
35、值表表”获获得得；下下标标g g和和rara分别表示一般人群和患者亲属分别表示一般人群和患者亲属。遗传度遗传度h2=b/R R R为为亲亲缘缘系系数数，一一级级亲亲属属=1/2=1/2，二二级级亲亲属属=1/4=1/4，三三级级亲亲属属=1/8=1/8b的方差的方差h2的标准误的标准误S(h2)=2(一级亲属一级亲属)S(h2)=4(二级亲属二级亲属)S(h2)=8(三级亲属三级亲属)根根据据各各级级亲亲属属计计算算的的遗遗传传度度（），计计算算h h2 2的的加权均值：加权均值：h2的加权均值的加权均值h2加权均值的标准误加权均值的标准误例例：对对先先天天性性髋髋关关节节脱脱位位的的遗遗传传
36、度度研研究究发发现现，群群体体患患病病频频率率qg=0.1%，查查表表xg、ag分分别别为为3.090、3.367；一一级级亲亲属属1777人人中中35人人患患病病，qra=1.97%，查表，查表xra=2.060，ara=2.426。代入以上公式计算：。代入以上公式计算：b=(xg-xra)/ag=（3.090-2.060）/3.367=0.306h2=2b=0.612=61.2%v=S(h2)=2=0.041=4.1%即：一级亲属的遗传度为即：一级亲属的遗传度为61.24.1%。同样可以。同样可以计算二级、三级亲属的遗传度及标准误。计算二级、三级亲属的遗传度及标准误。根根据据各各级级亲亲属
37、属计计算算的的遗遗传传度度（），计计算算h h2 2的的加加权均值：权均值：h h2 2的加权均值的加权均值h h2 2加权均值的标准误加权均值的标准误 本本例例一一、二二、三三级级亲亲属属的的加加权权平平均均遗遗传传度度为为58.658.63.7%3.7%。2）病病例例对对照照研研究究资资料料在在研研究究中中若若通通过过匹匹配配等等方方法法给给先先证证者者选选取取可可比比的的对对照照组组(如如同同性性别别、同同年年龄龄等等)，利利用用先先证者和其对照者亲属的现患率推算遗传度及其标准误：证者和其对照者亲属的现患率推算遗传度及其标准误：式式中中PC为为对对照照组组亲亲属属不不发发病病的的概概率率
38、，PC=1-qc；qc为为对对照照组组亲亲属属的的患患病病率率；XC为为对对照照亲亲属属易易患患性性均均值值至至阈阈值值的的正正态态离离差差；ac为为对对照照亲亲属属中中患患者者的的易易患患性性均均值值至至对对照亲属易患性均值的正态离差；照亲属易患性均值的正态离差；A为病例数；其余同前。为病例数；其余同前。例例：原原发发性性肝肝癌癌调调查查资资料料显显示示，肝肝癌癌患患者者一一级级亲亲属属6591人人 中中 有有 359人人 发发 病病（A=359，qra=0.0545，pra=1-qra=0.949），对对照照组组一一级级亲亲属属5227人人中中有有54人人发发病病（qc=0.0103，pc
39、=1-qc=0.9897），由由 qra查查 表表 得得Xra=1.603，ara=2.207；由由qc查查表表得得XC=2.315，ac=2.655；本例；本例R=1/2，代入公式得：，代入公式得：因此，原发性肝癌的遗传度为因此，原发性肝癌的遗传度为53.081.74%。3）双生子研究资料）双生子研究资料A、质量性状的多因子疾病、质量性状的多因子疾病CMZ和和CDZ分别为同卵双生子和异卵双生子的同分别为同卵双生子和异卵双生子的同病率，病率，n1和和n2分别为同卵双生子和异卵双生子分别为同卵双生子和异卵双生子的对子数。的对子数。例例：据据双双生生子子近近视视患患病病调调查查资资料料，201对对
40、同同卵卵双双生生子子中中近近视视患患病病一一致致者者156对对；102对对异异卵卵双双生生子子中中近近视视患患病病一一致者致者47对，对，h2及标准误计算如下：及标准误计算如下：=0.0657故本例近视的遗传度为故本例近视的遗传度为596.57%。2具有数量性状的疾病具有数量性状的疾病式式中中a和和b为为一一对对双双生生子子的的两两个个测测量量值值，n为为双双生生子子对对数数，D为为每每对对双双生生子子的的相相对对偏偏差差，为为每每组组平平均均相相对对偏偏差差，f为为D值值的的频频数数，x为为D值的组中值，值的组中值，S为标准差，其余同前。为标准差，其余同前。例例如如：下下表表为为73对对异异
41、卵卵双双生生子子和和208对对同同卵卵双双生生子子身身高高相相对偏差值的频数表，欲估计身高的遗传度。对偏差值的频数表，欲估计身高的遗传度。先先计计算算每每对对双双生生子子身身高高的的相相对对偏偏差差D，如如同同卵卵双双生生子子第一对两个个体的身高分别为第一对两个个体的身高分别为87厘米和厘米和84厘米，则厘米，则其余类推。其余类推。将两组的将两组的D值分别制作频数表。值分别制作频数表。因此，本例身高的遗传度为因此，本例身高的遗传度为680.0312%。281对双生子MZ组与DZ组D值的频数组段组中值XMZ组频数f1f1xf1x2DZ组频数f2f2xf2x20-0.2510827.006.751
42、64.001.000.5-0.755843.5032.6375.253.941.0-1.252733.7542.1967.509.381.5-1.751221.0036.75814.0024.502.0-2.2536.7515.19920.2545.562.5-2.75822.0060.503.0-3.25929.2595.063.5-3.75415.0056.254.0-4.2528.5036.134.5-4.7514.7522.565.0-5.25315.7582.69合计132.00133.51146.25437.56(八)遗传与环境的相互作用分析表14-9病例对照研究中基因与环境的相互
43、作用分析整理表*1：暴露0：非暴露以携带非易感基因型又未暴露于环境危险因素者为对照，可以计算所有其它各组的比值比（OR）。根据各OR值可以判断易感基因型与环境危险因素间的相互作用方式。（也可仅以病组计算OR值予以分析，此时，Hwang等以病例对照研究方法，研究母亲吸烟与转化生长因子（TGF-）基因遗传变异（多态性）对子女腭裂发生的相互作用母亲吸烟、TGF-多态性相互作用与腭裂关系的病例对照分析病例病例研究（case-onlystudies）：仅用病例作为研究对象来评估所研究的环境因素与易感基因型的相互作用。其设计原理是以是否暴露与环境致病因素和易感基因型为标准将资料整理成22表计算公式为：OR
44、ca=(A11A00)/(A10A01)无对照病例研究资料整理表*1：暴露0：非暴露A：病例例数（九）其它分析方法通径分析（pathanalysis）是通过分析变量对间的相关结构来定量地研究或解释变量对间因果关系或相协关系的一种方法，它可把有亲缘关系的个体之间表型性状（质量或数量性状）的相关，分解为遗传和环境分量两部分进行分析。综合分离分析是综合研究人类的某些质量和数量性状在家系中的传递，以及分离检验多基因中主基因作用的一种方法。连锁分析（linkageanalysis）是通过分析在染色体上已知位点的基因（标记基因）和某易感基因（目的基因）的连锁关系，从而将该易感基因在染色体上予以定位的一种分
45、析方法。第三节第三节遗传性疾病的预防遗传性疾病的预防一、遗传病筛检一、遗传病筛检二、检出致病基因携带者二、检出致病基因携带者三、婚姻、生育中的遗传预防三、婚姻、生育中的遗传预防四、遗传咨询（四、遗传咨询（geneticcounseling）（一）定义：应用医学遗传学与临床医学的基本（一）定义：应用医学遗传学与临床医学的基本原理与技术解答遗传病患者及其亲属或有关人原理与技术解答遗传病患者及其亲属或有关人员提出的某种疾病病因、遗传方式、诊断、治员提出的某种疾病病因、遗传方式、诊断、治疗、预后、预防等问题，估计患者亲属特别是疗、预后、预防等问题，估计患者亲属特别是子女中该病的再发危险率，并对咨询者的
46、婚姻、子女中该病的再发危险率，并对咨询者的婚姻、生育及遗传监护等予以指导。生育及遗传监护等予以指导。（二）分类：（二）分类：1、前瞻性咨询：是指携有致病基因但尚未在、前瞻性咨询：是指携有致病基因但尚未在家庭中表现出来时进行的咨询。这些携带致病家庭中表现出来时进行的咨询。这些携带致病基因，可将疾病传给后代但表现型正常的人称基因，可将疾病传给后代但表现型正常的人称为致病基因携带者。为致病基因携带者。2）回顾性咨询）回顾性咨询：如果家庭中已经出现了患病成：如果家庭中已经出现了患病成员，对未来子女再现这种疾病的可能性进行咨员，对未来子女再现这种疾病的可能性进行咨询，称回顾性咨询。询，称回顾性咨询。通过
47、患病成员来鉴定患者通过患病成员来鉴定患者本人和其他家庭成员的基因型，推算出未来再本人和其他家庭成员的基因型，推算出未来再发生同样疾病危险的概率，即再发危险率。如发生同样疾病危险的概率，即再发危险率。如果再发危险率较高，应忠告咨询者采取必要的果再发危险率较高，应忠告咨询者采取必要的措施，预防疾病再发。措施，预防疾病再发。（三）内容（三）内容1对疾病做出正确诊断：对疾病做出正确诊断：详细地了解家庭所有患病成员详细地了解家庭所有患病成员和子女病史，观察病情发展过程和各成员表现型的差异，进行严和子女病史，观察病情发展过程和各成员表现型的差异，进行严格的体格检查和临床检查，采集有关标本做实验室检验。然后
48、，格的体格检查和临床检查，采集有关标本做实验室检验。然后，根据收集到的材料对疾病做出正确的诊断。根据收集到的材料对疾病做出正确的诊断。2绘出完整、准确的谱系图：绘出完整、准确的谱系图：通过尽可能详细的调查，通过尽可能详细的调查，收集咨询者的家族史资料。至少要调查到男女双方三级以内亲属，收集咨询者的家族史资料。至少要调查到男女双方三级以内亲属，特别要注意那些发生所咨询疾病的患者以及生育该病患者的双亲特别要注意那些发生所咨询疾病的患者以及生育该病患者的双亲情况，记录他们的疾病史、婚育年龄、流产死产史及死亡成员的情况，记录他们的疾病史、婚育年龄、流产死产史及死亡成员的确切死因；应明确家族内各对婚配之
49、间是否有遗传上的关系，是确切死因；应明确家族内各对婚配之间是否有遗传上的关系，是否近亲婚姻，如果是近亲结婚，应搞清其亲缘关系；了解有缺陷否近亲婚姻，如果是近亲结婚，应搞清其亲缘关系；了解有缺陷的孩子之母亲妊娠期间情况，包括妊娠的各个时期受到的辐射、的孩子之母亲妊娠期间情况，包括妊娠的各个时期受到的辐射、创伤、服用过的药物以及营养情况；记录先证者及家族内该病患创伤、服用过的药物以及营养情况；记录先证者及家族内该病患者已做过的临床和实验室检查以及诊断方法。者已做过的临床和实验室检查以及诊断方法。根根据据收收集集到到的的资资料料绘绘制制成成谱谱系系图图，根根据据疾疾病病的的诊诊断断和和谱谱系系图图对
50、对所所咨咨询询的的疾疾病病进进行行分分析析，确确定定是是否否为为遗遗传传性性疾疾病，明确其遗传方式。病，明确其遗传方式。3计计算算遗遗传传病病的的再再发发危危险险率率：单单基基因因遗遗传传病病再再发发危危险险率率容容易易推推算算，外外显显率率完完全全的的常常染染色色体体显显性性病病的的再再发发危危险险率率在在大大多多数数家家庭庭中中是是子子女女总总数数的的1/21/2；常常染染色色体体隐隐性性病病为为1/41/4；伴伴性性隐隐性性病病为为男男性性后后代代总总数数的的1/21/2。遗遗传传方方式式越越复复杂杂、越越模模糊糊则则再再发发危危险险率率越越小。多基因遗传病再发危险率的估计较复杂。小。多