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1、变态反应性支气管肺曲霉菌病诊治进展 张家港市中医医院冯高华(allergie bronchpulmonary aspergillosis,ABPA)定义nABPA是人体对寄生于支气管内的曲霉抗原发生变态反应所引起的一种肺部疾病。n多由烟曲霉（AF）诱导，发生于非免疫受损个体。n常引起肺浸润和近端支气管扩张。流行病学n主要发生在支气管哮喘及囊性纤维化的患者。n在支气管哮喘病人中约占1 20%，在难治性哮喘病人占的构成比可达7-14%，而入住ICU的重症支气管哮喘患者中ABPA的患病率为35-40%。在肺囊性纤维化(CF)病人中约占2 15%。（）n发病年龄：临床上以20-40岁多见，性别无明显差
2、异。n发病季节：湿润、温暖气候或冬季室内条件下高发。n多数患者有特异性体质，对多种食物及药物过敏。（）近年来部分文献报道比例有所升高，但尚未有权威流行病学数据发布。近年来部分文献报道比例有所升高，但尚未有权威流行病学数据发布。病因和发病机制1、变应原的刺激作用：曲霉是引起ABPA的主要致病菌，尤其以烟曲霉最常见，约占80%90%。对曲霉敏感的特应质个体吸入高浓度烟曲霉的孢子，进入气道后发育长出菌丝，菌体释放出变应原和蛋白酶，损害黏液纤毛的清除功能，破坏气道上皮细胞，并激活肺的天然免疫，导致炎症细胞的浸润，激发速发相和迟发相的炎症反应。病因和发病机制2、免疫反应机制：上述炎症反应可促进多种细胞因
3、子释放，从而介导组织损伤以及气道的修复、重塑等病理过程。3、遗传易感性：研究结果显示，人类白细胞抗原(HLA)DR-2的存在及HLA-DQ2序列的缺失与ABPA的发病有相关性。此外，IL-10启动子多态性、表面蛋白A基因多态性、IL-4链受体多态性等也与ABPA的易感性及发病有关。临床表现n临床多表现为低热、咳嗽、咳痰等感冒样症状，以及咯血、喘息、胸闷症状n约有313169%69%的患者可咳出黑褐色黏液痰n约90%90%的患者有哮喘发作，有时甚至出现难以控制的哮喘发作n肺部听诊正常或可闻及哮鸣音，15%15%的患者可闻及湿性罗音，约16%16%的患者可见杵状指n随着病程的延长，可出现肺纤维化、
4、肺动脉高压和呼吸衰竭辅助检查（一）体液检查：n外周血嗜酸粒细胞计数升高n痰涂片和痰培养可见菌丝或痰培养烟曲霉阳性n血清总IgE抗体明显升高，1000IU/ml需考虑ABPAn血清特异性烟曲霉IgE抗体和IgG抗体升高n血清烟曲霉沉淀试验阳性辅助检查（二）曲霉皮肤试验：n皮试包括皮肤点刺试验和皮内试验，n以组胺作为阳性对照，生理盐水为阴性对照。n烟曲霉皮试阳性是诊断ABPA的必要条件。皮肤针刺实验阳性结果阴性结果行血清学检查排除ABPA辅助检查（三）影像学检查：1、胸部X线或CT示：游走性或反复性的浸润影，均匀的实变影，局限性肺不张（10-60%），“牙膏样”、“指套样”阴影（多提示中心性支扩）
5、。2、可见黏液栓或支气管内液平面。中叶内侧段肺不张中叶内侧段肺不张辅助检查3、中心性支气管扩张中心性支气管扩张是其较为特征性的改变，其发生率约70%左右。以囊状扩张为主,管径增宽明显,扩张的支气管轮廓较普通支扩及继发牵拉性 支扩更为柔和纡曲,受累范围较长时类似 静脉曲张样改变。辅助检查（四）肺功能检查：1、可表现为阻塞性或限制性通气功能障碍。2、急性发作期部分患者表现为可逆的阻塞性通气功能障碍，支气管舒张实验的阳性率约在31-56%。3、在疾病初期，疾病缓解后肺功能可恢复到原来水平。辅助检查4、随着病程延长，一秒用力呼吸容积（FEV1）不断下降。晚期出现肺纤维化时可表现为限制性通气功能障碍及弥
6、散功能障碍。5、肺功能检查可作为治疗效果的评价指标。辅助检查（五）典型的病理学特征：n支气管腔内黏液栓塞n富含嗜酸粒细胞的非干酪性肉芽肿，主要累及支气管和细支气管n嗜酸粒细胞性肺炎n中心性支气管扩张诊断标准2008年美国感染学会制定的曲霉病诊治指南年美国感染学会制定的曲霉病诊治指南 提出诊断提出诊断ABPA的标准的标准7 7项主要标准标准项主要标准标准1、发作性哮喘；2、外周血嗜酸粒细胞增多；3、曲霉抗原皮试呈速发阳性反应；4、血清曲霉变应原沉淀抗体阳性；5、血清总IgE抗体水平升高；6、游走性或固定性的肺部浸润影；7、中心性支气管扩张。4 4项次要诊断标准项次要诊断标准1、多次痰涂片或培养曲
7、霉阳性；2、咳褐色痰栓；3、血清曲霉特异性IgE增高4、曲霉变应原迟发型皮肤反应阳性主要条件和次要条件各符合 2条 以上就可作出诊断。所有哮喘患者所有哮喘患者 曲霉过敏原皮试曲霉过敏原皮试 阳阳 性性 阴阴 性性检测血清总检测血清总IgE抗体水平抗体水平 每每2年重复皮试检查年重复皮试检查 1000U/ml 5001000U/ml 500U/ml胸部胸部X线线胸部高分辨胸部高分辨CT烟曲霉特异性烟曲霉特异性IgE/IgG抗体抗体外周血嗜酸粒细胞计数外周血嗜酸粒细胞计数烟曲霉沉淀抗体烟曲霉沉淀抗体 烟曲霉特异性烟曲霉特异性IgE/IgG抗体抗体 每年随诊血清总每年随诊血清总 I gE抗体水平抗体
8、水平 高于对烟曲霉过敏的高于对烟曲霉过敏的 哮喘患者哮喘患者2倍倍 否否 是是 每每6周复查血清总周复查血清总IgE抗体水平抗体水平 如果升高如果升高1000IU/ml 按按ABPA进行治疗进行治疗ABPAABPA诊断流程诊断流程鉴别诊断n变应性肉芽肿性血管炎：本病是一种以哮喘、变应性鼻炎、嗜酸性粒细胞增多和全身性血管炎为特征的疾病。临床表现：呼吸系统主要表现：70以上患者有变应性鼻炎、鼻息肉、副鼻窦炎和哮喘等，肺外表现即系统性血管炎累及全身各脏器，其中以神经、肌肉及皮肤受损为最常见。诊断标准诊断标准(1)哮喘；(2)外周血EOS增多；(3)除哮喘和药物过敏反应外的过敏史。鉴别诊断n肺嗜酸粒细
9、胞浸润症：由变应性疾病、寄生虫感染、肿瘤或药物等引起大量EOS集聚到肺，造成肺组织EOS的广泛浸润，也称为肺EOS增多综合征。临床症状有咳嗽、胸闷、气促和哮喘样发作。胸部影像学表现为肺部片状或云雾状浸润阴影，并以一过性、游走性阴影为多见。鉴别诊断n外源性过敏性肺泡炎：是一组免疫介导的肺疾病。易感者反复吸人致敏物质引起肺组织过敏反应，形成肉芽肿病变，可发展为肺间质纤维化。诊断EAA的重要依据是患者的职业史、家庭史以及环境中变应原接触史。支气管肺泡灌洗液中以CD8+为主的淋巴细胞显著增多是本病的特征性改变。肺活检显示肺间质弥漫性淋巴细胞、巨噬细胞、肥大细胞和浆细胞浸润，可见非坏死性肉芽肿形成。疾病
10、分期根据临床及影像学表现，根据临床及影像学表现，ABPAABPA可分为以下可分为以下5 5期：期：I期:急性期急性期。具备本病的各种典型改变，泼尼松治疗效果好；具备本病的各种典型改变，泼尼松治疗效果好；II期:缓解期缓解期。胸部胸部X X线所见和血清总线所见和血清总IgEIgE维持正常维持正常6 6个月以上，患者个月以上，患者的哮喘症状多数仅靠支气管扩张剂及吸糖皮质激素即可控制；的哮喘症状多数仅靠支气管扩张剂及吸糖皮质激素即可控制；III期:复发加重期复发加重期。可表现为急性发作症状，但约可表现为急性发作症状，但约33%33%的患者复发的患者复发是无症状的是无症状的.仅出现血清总仅出现血清总I
11、gGIgG的成倍升高或肺部浸润影；的成倍升高或肺部浸润影；疾病分期IV期:激素依赖期激素依赖期。患者进入此期后，哮喘症状必须依靠口患者进入此期后，哮喘症状必须依靠口服糖皮质激素来控制，即使症状缓解也难以停药；服糖皮质激素来控制，即使症状缓解也难以停药；V期:间质纤维化期间质纤维化期。患者均出现不可逆的肺损害，包括不可患者均出现不可逆的肺损害，包括不可逆的肺功能异常、慢性支气管炎症状和肺纤维化，最终多逆的肺功能异常、慢性支气管炎症状和肺纤维化，最终多因呼吸衰竭或肺心病而死亡。因呼吸衰竭或肺心病而死亡。治疗治疗目的：治疗目的：1、控制急性发作症状2、抑制机体对烟曲霉抗原的变态反应3、尽可能清除气道
12、内寄殖的曲霉4、防止支气管及肺组织出现不可逆性损害治疗原则：治疗原则：1、首选激素治疗，抗真菌药物作为辅助治疗，两者需联合应用2、根据病程分期决定治疗方案3、避免暴露于高浓度曲霉环境4、治疗伴随的其他疾病，如变应性鼻炎等ABPA不同分期的治疗目标和治疗方法不同分期的治疗目标和治疗方法Stages and treatment of ABPA 分期分期 治疗目标治疗目标 口服口服糖皮质糖皮质激素激素 抗真菌抗真菌治疗治疗 其它治疗方法其它治疗方法.急性期急性期 控制急性症状，恢复正控制急性症状，恢复正常气道的肺的结构和功常气道的肺的结构和功能能 -.缓解期缓解期 维持治疗和预防加重，维持治疗和预防
13、加重，控制哮喘控制哮喘 控制哮喘控制哮喘.加重期加重期 同急性期，同急性期，清除气道内曲霉菌清除气道内曲霉菌 -.糖皮质激素糖皮质激素 依赖期依赖期 控制气道炎症控制气道炎症减少糖皮质激素用量减少糖皮质激素用量 抗抗IgE治疗治疗.纤维化期纤维化期 缓解症状，控制疾病进缓解症状，控制疾病进展和治疗并发症展和治疗并发症 对症治疗，氧疗，预防对症治疗，氧疗，预防和治疗肺部感染和治疗肺部感染 治疗2011年年ATS成人呼吸及成人呼吸及ICU患者真菌感染治疗指南患者真菌感染治疗指南免疫功能正常宿主：n ABPA患者推荐泼尼松（或其他等价的糖皮质激素）。n起始剂量0.5mg/kg/d，根据症状改善情况逐
14、渐减量。nABPA急性发作者，推荐使用泼尼松0.51.0mg/kg/d治 疗 1 2周，之后612周在临床缓解的前提下使用泼尼松0.5mg/kg，隔天1次；n随后进一步逐渐减量至患者本次急性发作前的剂量。治疗2011年年ATS成人呼吸及成人呼吸及ICU患者真菌感染治疗指南患者真菌感染治疗指南n轻度发作的ABPA：使用吸入糖皮质激素和支气管扩张剂以及白三烯受体拮抗剂，可能对一些患者有效。n患者按上述处理方法治疗后仍反复急性喘息发作者，建议长期应用糖皮质激素治疗，剂量通常需要大于7.5mg/d。n所有ABPA患者都建议常规监测血清IgE水平。n连续监测肺功能及影像学。n当影像学出现肺部浸润、粘液栓
15、、纤维化或支气管扩张加重时，建议调整糖皮质激素剂量。n伊曲康唑200mg bid连续使用16周可以减少ABPA患者的糖皮质激素使用。治疗1、糖皮质激素：首选口服首选口服：既可抑制亢进的免疫反应，又可有效控制炎症，为ABPA急性期最有效的常规治疗药物。以下是两种推荐的有效方案：第一种方案：泼尼松0.5mg.kg-1.d-1,治疗2周后改为0.5mg.kg-1.d-1,隔日1次，治疗68周，然后根据病情试行减量，每2周减量510mg至停药，应每68周复查血清总IgE抗体水平和胸部影像学。第二种方案：泼尼松0.75 mgkg-1d-1，持续6周，然后05 mgkg-1d-1 持续6周，之后每隔6周减
16、量5 mg，持续治疗总疗程至少6一12个月，每6-8周复查1次血清总IgE水平并持续1年。治疗吸入性皮质激素：（1）对于单纯应用常规剂量的吸入性糖皮质激素，ABPA的治疗反应并不满意。（2）目前临床常用的吸入糖皮质激素布地奈德和氟替卡松对ABPA 的疗效并不十分明确。（3）吸入性糖皮质激素具有潜在的增加气道真菌寄生的可能，同时也可能会增加机体对曲霉菌的致敏性。（4）对于此方向的治疗有待进一步临床研究。治疗2、抗真菌治疗：伊曲康唑为首选药物。伊曲康唑为首选药物。1.研究证实200 mg伊曲康唑每日顿服、16周可以较安慰剂组糖皮质激素用量减少50%，血清总IgE降低至少25%，目前多适用于糖皮质激
17、素疗效不佳者。2.应用伊曲康唑治疗变态反应性支气管肺曲霉菌病可以提高患者的整体疗效，降低血清IgE水平，但但肺功能改善不明显肺功能改善不明显。治疗3 3、其它治疗：、其它治疗：n一般治疗：祛痰剂、抗变态反应类药物、体位引流对清除支气管分泌物也有效；支气管灌洗治疗可清除痰栓，有个案报道对于肺不张亦有效果。n有有报道采用重组抗IgE抗体治疗ABPA可获得良好效果。治疗n支气管灌洗治疗可迅速清除痰栓，有个案报道对于肺不张亦有较好效果。n但因临床支气管镜多用于诊断，获取活检组织，尚欠缺治疗ABPA肺不张的统计数据。n有鉴于此，今年我科进行了该项治疗方面的临床研究。治疗自去年5月起，我科共收治ABPA患
18、者11例。l均有咳嗽，咳痰症状，血嗜酸性粒细胞及总IgE升高。l其中发热3/11例，胸闷3/11例，咯血1/11例，喘息7/11例，肺不张6/11例。l肺功能检查：轻度限制2例，中度限制1例，轻度阻塞1例，中度阻塞3例，重度阻塞2例，中度混合性2例。治疗6例肺不张患者均行支气管镜检查。l镜下白色痰栓1例，黄色痰栓3例，褐色痰栓2例。lBALF培养霉菌阳性3例，同时还检获铜绿假单胞菌2例，肺炎克雷伯菌1例。l镜下均可见支气管粘膜充血、肥厚，支气管壁上附着较多脓性分泌物。治疗l肺不张患者中3人给予信必可160/4.5 1吸BID+伊曲康唑200mgQD治疗，1人给予信必可160/4.5 1吸BID
19、+伏立康唑400mgQ12h治疗，其余7例患者均给予口服激素+伊曲康唑治疗。l目前口服激素+伊曲康唑组复发2例，吸入性激素组未有复发病例。治疗l病例分享：1、男性，29岁，以“咳嗽胸闷5天。”入院。2、2009年曾因右肺不张（具体肺叶不详），在外院诊断“肺曲菌病”，口服伊曲康唑半年，后复查胸部CT治愈。3、2011年右侧自发性气胸病史，予胸腔闭式引流治疗后治愈。治疗4、胸部CT（06-22）：右上纵膈处占位影。占位影中可疑椭圆状较高密度影治疗支气管镜下表现：右上肺开口处痰栓支气管镜治疗后06-2306-26治疗右上肺前段、尖后段开口处狭窄，粘膜肥厚06-26给予信必可160/4.5 1吸BID
20、+伊曲康唑200mgQD，门诊监测总IgE进行性下降，目前病情稳定中。治疗07-03复查胸部CT示：右上肺不张已完全消失，但已遗留有明显的中心性支气管扩张。治疗我们需要思考的：支气管镜灌洗+ICS+抗真菌药物治疗ABPA与传统的口服激素+抗真菌药物相比：疗程？费用？药物副反应？短期疗效？病情反复情况？曲霉肺内播散？限于病例数，仍需进一步临床实验观察。激素治疗后：激素治疗后：（1）每6周随访1次并检测血清总IgE水平和CT。（2）总IgE水平较治疗前降低35一50提示治疗反应满意。（3）当血清IgE水平升高到基线值的2倍时提示ABPA复发加重。随访与监测随访与监测诊治体会n症状是针对该疾病的必要条件：咳嗽、咳痰伴喘息，但部分病例喘息不明显。n主要需要与支气管哮喘（难治性哮喘）、支气管扩张、肺结核等相鉴别n在应用全身激素之前，外周血Eos百分比敏感性较高，同时敏感地受全身激素影响。n诊断筛查：血常规（eos）、总IgE、肺功能（支气管舒张试验阳性）n确诊：肺部HRCT。排除结核和支气管扩张。n治疗：口服激素为基础，抗真菌治疗很重要。