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1、从药品不不良事件件谈临床床药师对对肿瘤患患者的用药监监护蔡和平，王王 卓*，黄 瑾，徐慧欣欣，杨 黎（第二军军医大学学长海医医院药学学部，上上海 22004433）【摘要】目的：分析第第二军医医大学长长海医院院抗肿瘤瘤药品不不良事件件(ADEE)的发发生情况况及其规规律，寻寻找临床床药师对对肿瘤患患者用药药监护的的要点，提提高抗肿肿瘤药物物的合理理用药水水平。方方法：220044年220099年全院院上报的的1088例抗肿肿瘤ADDE病例例报告进进行分类类频数统统计和分分析评价价，提出出临床药药师用药药监护点点。结果果：发生生ADEE的病例例中男性性居多。用用药当日日发生AADE的的比例最最高
2、。抗抗肿瘤药药物中AADE发发生率排排居前三三位的分分别为：奥沙利利铂、甲甲氨蝶呤呤与紫杉杉醇。抗抗肿瘤药药物ADDE累及及系统器官官排居前前三位的为：中枢神神经系统统、消化化系统及及免疫系系统。结论：临床药药师应重重点关注注肿瘤患患者用药药人群、抗抗肿瘤药药物ADDE发生生时间及及抗肿瘤瘤药物AADE累累及的器器官及表表现。通通过加强强临床药药师对抗抗肿瘤药药物用药药过程的的观察和和监护，减减少ADDE的发发生及其其造成的的损害，促促进合理理用药。【关键词词】抗肿肿瘤药物物；药品品不良事事件；用用药监护护；合理理用药Pharrmacceutticaal ccaree poointts oon
3、tuumorr paatieent ddisccusssionn frrom adveersee drugg evventts oof aantiineooplaastiic mmediicinneCAI He-pinng，WWANGG Zhhuo*，HUUANGG Jiin，YYANGG Lii( Deeparrtmeent of Phaarmaacy，CChannghaai HHosppitaal , Seeconnd MMiliitarry MMediicall Unniveersiity, Shhangghaii 20004333，CChinna )ABSSTRAACT Objeect
4、iive：To anaalyzze tthe chaaraccterristticss annd tthe reggulaaritty oof tthe antiineooplaastiicsddrugg innducced advversse ddrugg evventts (ADEE) iin CChannghaai hhosppitaal oof SSecoond Millitaary Meddicaal UUnivverssityy;disscusssthhe ppharrmacceutticaal ccaree poointt off clinnicaal ppharrmaccist
5、t, sso aas tto pprovvidee reeferrencce ffor cliiniccal saffe aand rattionnal meddicaatioon. Metthodds：AA tootall off 1008 ccasees oof AADE repportts ccolllectted by ADEE moonittoriing cennterr inn thhe hhosppitaal iin 220044 too 20007 werre cclasssiffiedd annd aanallyzeed sstattistticaallyy. TThenns
6、ummmarrizee thhe ppharrmacceutticaal ccaree poointtson tummor pattiennt bby cclinnicaal ppharrmaccistt.Ressultts：MMaleshhoweed tthe higgherr prropoortiionssof ADEE thhan femmalee. AADE occcureed mmostt offtenn onn thhe ffirsst dday. Inn thhe aantiineooplaastiics meddiciiness, mmethhoptteriin, oxaali
7、pplattin andd paacliitaxxe ttookk thhe ttop 3 oof ffreqquenncy. Neervoous sysstemm, ddigeestiivessysttem andd immmunne ssysttemiis tthe topp 3 invvolvved syysteem-oorgaan.Conncluusioon:CClinnicaal ppharrmaccistt shhoulld ppay atttenttionn too thhe ppatiientt giivenn antiineooplaastiic ddrugg. ADDE o
8、occuurreencee tiime, anntimmetaabollitee antiineooplaastiic ddrugg, aand ADEE innvollvedd orrgann iss thhe kkey poiintss beeingg taakenn caare of.Moree atttenntioon sshouuld be paiid bby cclinnicaal ppharrmaccistt too thhe aantiineooplaastiic ddrugg ussagee, iin oordeer tto aavoiid oor rreduuce thee
9、 innciddencce oof AADE andd prromoote rattionnal meddicaatioon.KEYY WOORDSSanntinneopplassticcs；aadveersee drrug eveentss; phharmmaceeutiicall caare; raatioonall usse oof ddruggs据世界卫卫生组织织报告，全世界界因癌症症死亡的的人数达达6000万，占占总死亡亡人数的的12；在我国国，肿瘤瘤死亡率率在主要要疾病排排名中列列居第二二位，死死亡率为为8.58l0万，占占死亡总总人数的的21.58，肿瘤瘤已成为为我国高高死亡的的
10、病种之之一11。抗肿瘤瘤药物也也不断问问世，但但是绝大大多数抗抗肿瘤药药物在抑抑制或杀杀伤肿瘤瘤细胞的的同时，对对正常组组织、器器官不可可避免地地产生损损害或毒毒性作用用，给患患者带来来痛苦，甚甚至导致致死亡。我院2004年至2009年药品不良事件报告资料显示抗肿瘤药物造成不良事件的发生率均居前三位。为此，本文通过对上述4年所收集的64例抗肿瘤药品不良事件报告深入分析，探讨临床药师对此类药物使用者进行药学监护的要点和重要性。1.1008例抗抗肿瘤药药品致不良事事件报告告的分析析1.1 抗肿瘤瘤药品致致不良事事件的发发生例次次数 20004年至至20009年六年抗肿肿瘤药物物类致不良事事件均居居
11、当年前前三位，见表11。表11008例抗抗肿瘤药药物ADDE年度度类别分分布位次次、例数数及百分比比Tablle 11 A tootall off 1008 ccasees oof aantiineooplaastiics meddiciiness ADDE ssortt diistrribuutioonpoosittionn、nummberrs aand perrcenntagge年份药物类别别分布居居当年位位次例数总例数百分比（%）200443122225.4200552132644.92006621814712.222007722111218.7752008822112816.44200
12、9922318612.441.2 性别与年年龄分布布上述发发生ADDE的病病例中男男性居多多，共666例，占61.1%； 188600岁所占比比例最大大57.44%，其中中男性占占多数，662.99%。详详见表22。表21008例抗抗肿瘤药药物ADDE年龄龄分布、性性别分布布及其所所占比Tablle 22A tootall off 1008 ccasees oof aantiineooplaastiics meddiciiness ADDEagediistrribuutioon、gennderrdisstriibuttionn annd ttheiir pperccenttagee年龄例数所占
13、比男百分比女百分比18岁岁109.3%43.7%65.6%18660岁6257.44%3936.11%2523.11%60岁岁3633.33%2321.33%1110.22%合计108100%6661.11%4238.99%1.3 ADE发发生时间间 用药药当日发发生ADDE64例，占59.3%，其中中在药物物滴注过过程中发发生ADDE32例，占50%，用药后1日出现现ADEE13例，占122%。在用药药当日发发生的664例ADDE中，男399例，占占61%，女女25例，占占39%，见表表3。表3 1108例例抗肿瘤瘤药物AADE发发生时间间及用药药当日发发生ADDE的男男女分布布Tablle
14、 33A tootall off 1008 ccasees oof aantiineooplaastiics meddiciiness ADDEocccurrrennce timme aand gennderr diistrribuutioon oof tthe dayy addminnisttrattionnADE发发生时间间例数所占比性别分布布性别分布布百分比比用药当日日6459.33%男39例例（61%）女25例例（39%）用药1日日后1312% 其他3128.77 % 1.41108例例抗肿瘤瘤药物AADE发发生类别别、例次次及具体体药物，见见表4。表 41108例例抗肿瘤瘤药物AAD
15、E发发生类别别、例次次及具体体药物Tablle 44A tootall off 1008 ccasees oof aantiineooplaastiics meddiciiness ADDE ssortt diistrribuutioon、nummberrs aand druugs类别例次百分比具体药物物（例次次）其他抗肿肿瘤药及及辅助治治疗药3229.66%奥沙利铂铂（144例）、卡卡铂（22例）、顺顺铂（22例）、肿肿瘤坏死死因子（22例）、唑唑来膦酸酸（2例例）、美美罗华注注射液（11例）、亚亚砷酸氯氯化钠注注射液（11例）、培培美曲塞塞（1例例）、厄厄洛替尔尔（1例例）、奈奈达铂（11
16、例）、吉吉非替尼尼片（11例）、香香菇多糖糖（1例例）、门门冬酰胺胺酶（11例）、托托烷司琼琼（1例例）、尼尼妥珠单单抗注射射液（11例）抗代谢药药2725%甲氨蝶呤呤（122例）、吉吉西他滨滨（6例例）、阿阿糖胞苷苷（5例例）、氟氟尿嘧啶啶（4例例）植物来源源的抗肿肿瘤药及及其衍生生物2624.11%紫杉醇（99例）、多多西他赛赛（6例例）、长长春瑞滨滨（5例例）、依依托泊甙甙（3例例）、替替尼泊苷苷（2例例）、羟羟基喜树树碱（11例）中成药1917.66%艾迪（55例）、华华蟾素（55例）、消消癌平（44例）、康康莱特（33例）、榄榄香烯乳乳（1例例）、平平消胶囊囊（1例例）抗肿瘤抗抗生素
17、43.7%表柔比星星（2例例）、平平阳霉素素（1例例）、去去甲氧柔柔红霉素素（1例例）合计108100%1.5 108例例抗肿瘤瘤药物具具体药物物、ADEE表现及ADEE出现时时间，见见表5。表51008例抗抗肿瘤药药物具体体药物、例次、百百分比、ADE表现及ADE出现时间Tablle 55A tootall off 1008 ccasees oof aantiineooplaastiics meddiciiness ADDEdrrugss、nuumbeers、perrcenntagge、AADE reppressentt annd AADE occcurrrencce ttimee抗肿瘤药药
18、物例次百分比ADE表表现ADE 出现时时间奥沙利铂铂14例13%高热、头头晕、乏乏力、出出汗、口口麻等过过敏性反反应、双双眼发红红、视物物模糊、双双眼肿胀胀、恶心心、呕吐吐、手麻麻、静脉脉炎、腹腹泻、胸胸闷气急急、皮肤肤瘙痒、潮潮红、药药疹、末末梢神经经炎、喉喉头痉挛挛、皮疹疹伴瘙痒痒。14例全全在用药药当日出出现，其其中4例例在用药药过程中中出现。甲氨蝶呤呤12例11%双下肢麻麻木、双双下肢无无力、双双下肢肌肌力减退退、双下下肢瘫痪痪、大小小便失禁禁、尿潴潴留、排排尿困难难、胃肠肠道反应应、皮疹疹、发热热1例在用用药后第第一日，其其他111例在用用药后第第2天到到用药后后第255天出现现.
19、紫杉醇9例8.4%过敏反应应、心慌慌,胸闷闷9例全在在用药过过程中出出现过敏敏反应。多西他赛赛6例5.6%过敏反应应、腹泻泻、眼睑睑及颈部部皮肤红红痒4例用药药过程中中出现、11例用药药后1日日、1例例用药后后2日。 吉西他滨滨6例5.6%高热、皮皮疹2例发生生在当日日、4例例发生在在术后33-8日日日。长春瑞滨滨5例4.555%静脉炎、便便秘（55日未大大便）、粒粒细胞缺缺乏、过过敏反应应、胃肠肠道反应应2例过敏敏反应发发生在用用药当日日，其他他3例发发生在用用药后44-5天天。阿糖胞苷苷5例4.555%发热、皮皮疹、阿阿糖胞苷苷综合征征2例发生生在当日日、3例例发生在在用药后后1日。艾迪5
20、例4.555%皮疹、静静脉炎、腹腹痛、心心慌、呕呕吐、呃呃逆、过过敏反应应1例发生生在用药药过程中中、2例例发生在在当日、22例发生生在用药药第一天天。华蟾素5例4.555%畏寒、低低热、肝肝区隐痛痛、难以以入睡、过过敏性药药疹、过过敏反应应1例发生生在用药药过程中中、1例例发生在在用药当当日、22例发生生在用药药后1日日，1例例发生在在用药44日。氟尿嘧啶啶4例4%腹泻（有有的一日日腹泻55次）2例发生生在当日日、1例例发生在在用药后后1日、11例发生生在用药药后3日日。消癌平4例4%发热 、恶恶心、呕呕吐、伴伴全身麻麻木2例发生生在用药药当日、11例发生生在用药药后第11日、11例发生生在
21、第22日。依托泊甙甙3例2.8%过敏反应应、便秘秘、过敏敏反应（11型变态态反应)1例发生生在用药药过程中中、1例例发生在在当日、11例发生生在用药药第四天天。康莱特3例2.8%胸闷,气气急、寒寒颤、低低热、消消化系统统症状1例发生生在用药药过程中中、2例例发生在在当日。卡铂2例2%过敏反应应、皮疹疹2例全发发生在当当日顺铂2例2%皮疹、过过敏反应应2例发生生在当日日替尼泊苷苷2例2%胸闷,心心慌、过过敏性休休克表现现2例全发发生在用用药过程程中唑来磷酸酸2例2%心慌,胸胸闷、大大汗淋漓漓、肉眼眼血尿2例全发发生在用用药过程程中肿瘤坏死死因子2例2%寒战、发发热2例全部部发生用用药过程程中表柔
22、比星星2例2%静脉炎33级1例发生生在用药药当日，11例发生生在用药药3日后后羟基喜树树碱1例0.9%过敏反应应1例发生生在用药药后7日日美罗华注注射液1例0.9%面色潮红红1例发生生在用药药当日亚砷酸氯氯化钠注注射液1例0.9%皮疹1例发生生在用药药后5日日平阳霉素素1例0.9%消化道反反应1例发生生在用药药当日去甲氧柔柔红霉素素1例0.9%皮疹1例发生生在用药药第2日日榄香烯乳乳1例0.9%发热1例用药药后1日日培美曲塞塞1例0.9%恶心、呕呕吐1例发生生在用药药四天后后平消胶囊囊1例0.9%皮肤过敏敏反应1例发生生在用药药两日后后厄洛替尔尔1例0.9%胃肠道反反应1例发生生在用药药三天后
23、后奈达铂1例0.9%药物过敏敏反应1例发生生在用药药过程中中吉非替尼尼片1例0.9%皮疹1例发生生在用药药三天后后门冬酰胺胺酶1例0.9%皮肤瘙痒痒、红色色肉团样样皮疹1例发生生在用药药过程中中托烷司琼琼1例0.9%出汗、恶恶心1例发生生在用药药过程中中尼妥珠单单抗1例0.9%一过性畏畏寒、寒寒战1例发生生在用药药过程中中香菇多糖糖1例0.9%面部潮红红1例发生生在用药药过程中中合计100%1.61108例例抗肿瘤瘤药物AADE累累及的系系统-器器官、发发生例次次及ADDE具体体表现，见见表6。表 61108例例抗肿瘤瘤药物AADE累累及的系系统-器器官、例例次及AADE具具体表现现Tabll
24、e 77 Systtem- orrgann invoolveed bby aa tootall off 1008 ccasees oof aantiineooplaastiics meddiciiness ADDE、nummberrspeerceentaage andd ADDE rreprreseent损害系统统-器官官例次百分比ADE具具体表现现中枢神经经系统3125.66%高热、低低热、手手麻、尿尿潴留、排排尿困难难、大小小便失禁禁、睡眠眠障碍、双双下肢麻麻木、无无力、瘫瘫痪、末末梢神经经炎。消化道系系统2520.77%便秘、腹腹泻、恶恶心、呃呃逆、呕呕吐、畏畏寒、肝肝区隐痛痛免疫系统统
25、2117.44%过敏性休休克症状状，头晕晕、乏力力、出汗汗、口麻麻、口唇唇发绀、视视物模糊糊、呼吸吸困难、胸胸闷、气气急、大大汗、心心率加快快皮肤附件件2016.55%皮疹、瘙瘙痒、面面色潮红红、过敏敏性药疹疹呼吸系统统108.3%胸闷、心心慌、气气急眼75.8%双眼模糊糊、双眼眼肿胀、双双眼睁不不开血管54.133%静脉炎血液系统统10.8%粒细胞缺缺乏泌尿系统统10.8%肉眼血尿尿合计121100%2. 从从ADEE报告分分析谈临床药药师对肿肿瘤患者者用药监监护的要要点21重重点关注注肿瘤患患者的用药人人群从表2可可以看出出，男性性的抗肿肿瘤药物物ADEE发生率率较高，占占61.1%，11
26、8660岁的的青中年年发生率率较多，占占57.4%，而且且其中男男性居多多。从表3可以以看出，用药当日发生ADE中男性的发生率也较高，占61%，表明男性和青中年肿瘤患者ADE发生率较高。2.2 重点关关注抗肿肿瘤药物物ADEE发生时时间从表3可可以知道道，用药药当日发发生ADDE比例例最大，可可见用药药当日是是出现AADE的的高峰时时间，其其中用药药过程中中发生AADE占占50%，如如抗肿瘤瘤药紫杉杉醇过敏敏反应，9例（100%）均发生在用药过程中，而且几乎发生在用药后十分钟左右，所以在用上肿瘤药物过程中及用药后1日临床药师均应高度监护。2.3重重点关注注的抗肿瘤瘤药物从表4可可以看出出，其他
27、他抗肿瘤瘤药及辅辅助治疗疗药ADDE发生生率最高，主要要以铂类类比例最最大；其次是是抗代谢谢药。从表5可以看看出，发发生ADDE的抗抗肿瘤药药物前五五位分别别为奥沙利利铂（113%）、甲甲氨蝶呤呤（11%）、紫紫杉醇（8.4%）、多西他赛（5.6%）、吉西他滨（5.6%）。这些抗肿瘤药物是临床常用化疗药物，奥沙利铂常用于消化道肿瘤，甲氨蝶呤常用于白血病治疗，紫杉醇、多西他赛、吉西他滨常用于肺癌的化疗，而且消化道肿瘤、血液病与肺癌目前患病率较高，这些都是临床药师需关注的重点。2.4 重点关关注抗肿肿瘤药物物ADEE累及的的器官及及表现从表6可可以看出出，中枢枢神经系系统症状状发生率率最高，主要的
28、临床表现为发热、双下肢无力。抗肿瘤药物进入人体后易引起发热，这可能与抗肿瘤药物激活内源性致热原，使其释放进入血液有关2；双下肢无力、瘫痪主要是因2007年不合格（混入另一种抗肿瘤药物长春新碱）的甲氨蝶呤导致的，该事件已受到国家食品药品监督管理局的重视和查处。其次为消化道症状，大多数抗肿瘤药物可刺激胃肠道粘膜上皮细胞，抑制其生长，引起不同程度、不同类型的胃肠道反应2。所以临床药师在临床时对化疗患者应重点关注患者用药后的反应有无器官损害的早期症状。3.临床床药师在在预防抗抗肿瘤AADE中中的重要要性绝大多数数抗肿瘤瘤药物在在抑制或或杀伤肿肿瘤细胞胞的同时时，对正正常组织织、器官官不可避避免地产产生
29、损害害或毒性性作用。但但是通过过临床药药师参与与可以有有针对性性地预防防抗肿瘤瘤药物不不良事件件的发生，或或是及时时采取适适当措施施减轻不良良事件造造成的损损害和影影响。作作者作为呼吸吸科临床床药师，曾在临床观察过1例紫杉醇引起过敏性反应的病例，其在输注过程中发生了严重的过敏性休克，因严密监测，临床医生给予及时抢救，患者才脱离危险。笔者后检索相关资料得知，紫杉醇注射液的过敏反应是由于制剂赋形剂聚氧乙烯蓖麻油引起的，几乎都发生于用药后最初10 min内。故在开始用药15 min内，输液速度应控制在1015滴min并严密观察，如无异常反应再将输液速度调至4060滴min，于34 h输完，这样可以减
30、少过敏性反应的发生。同时临床药师提醒并协助医生在使用该药前依据说明书给予规范的预防药物及处理方案。此后所在病区紫杉醇发生过敏反应越来越少。可见，临床药师有针对性地监护使用特定抗肿瘤药物的患者，在预防ADE中可以起到有效的作用。参考文文献1. 刘世莲. 抗肿肿瘤相关关药物的的不良事事件报告告分析J.临床期期刊，220088，17（18）：5-7.2. LIU Shii-liian.Anaalyssis of advversse ddrugg reeacttionns iinduucedd byy annti-tummor releevannt ddrugg JJ.CClinnicaal JJou
31、rrnall,20008，17(118):5-7.3. 李泽辉，王王晓丹，李李宝笙. 955例抗肿肿瘤药物物的不良良事件报报告分析析J. 药药物警戒戒，20008，5（2）: 1004-1107,1188.4. LI ZZe-hhui,WANNG XXiaoo-daan,LLI BBao-Sheen. Anaalyssis of 95 casses ofaadveersee drrug reaactiionss innducced by antti-ttumoor J. Chhineese Jouurnaal oofPhharmmacooviggiIaanc,20008，55(2): 1104-1077,1118.作者简简介 蔡和平平，临床床药师，本本科，研研究方向向：临床床药学.上海长长海医院院，上海海市杨浦浦区长海海路1668号，22004433，联联系电话话：0221-88187737117，113811693340224E-maail：greeenhhpruui 1633.coom*通讯作作者，王王卓，副副主任药药师，博博士，研研究方向向：临床床药学.上海长长海医院院，上海海市杨浦浦区长海海路1668号，22004433，联联系电话话：0221-88187737117，113811839908663，EE-maail：wanngzhhuo0088n19