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1、体外循环环全身热热灌注治治疗恶性性肿瘤的的疗效及及安全性性评估关键词：体外循循环全身身热灌注注治疗【摘要】目的评估体外循环全身热灌注（EWBH）治疗复发、转移性肿瘤的疗效及安全性，观察其对全身各主要组织器官的损伤情况。方法监测60例2002年6月2004年6月EWBH联合化疗的各类复发、转移性肿瘤病人术中各测温点的温度及相应的血液成分、肝、肾等脏器功能指标的变化，观察EWBH的安全性及对各组织器官的损伤；选择同期相同肿瘤类型及其化疗方案的病人45例作为对照组，比较EWBH组与对照组的疗效。结果 EWBH治疗复发、转移性肿瘤病人的有效率(CR+PR+SD)为72.6%，PD 为 27.4%，血液
2、相关肿瘤指标下降率为72.6%，肿瘤疼痛缓解率70.2%，体重增加率50.0%，睡眠改善率56.7%，术后KPS评分提高66.1%。一年生存率51.2%，半年生存率80.4%，明显高于对照组(P0.05)。该疗法升控温平稳安全。结论 EWBH过程是平稳安全的，不会造成患者重要组织器官的损害，对治疗肿瘤有其不可忽视的疗效。【关键词词】体外外循环全全身热灌灌注治疗疗；化疗疗；恶性性肿瘤；疗效；安全性性 Asssesssmennt oof tthe efffectts aand cliiniccal saffetyy off thhe ttreaatmeent of advvancced malli
3、gnnantt tuumorr wiith exttraccorpporeeal whoole boddy hhypeerthhermmia 【Abbstrractt】 Objjecttivee TTo aassaay tthe priimarry eeffeectss annd cclinnicaal ssafeety of thee trreattmennt oof aadvaanceed mmaliignaant tummor witth eextrracoorpooreaal wwholle bbodyy hyyperrtheermiia(EEWBHH)，aand to evaalua
4、ate thee immpaiirmeent of it to thee viitall orrganns aand tisssuees.MMethhodss 660 ppatiientts oof aadvaanceed mmaliignaant tummor werre ttreaatedd wiith EWBBH aand cheemottherrapyy frrom Junne 220022 too Juune 20004， whiile thee coontrrol grooup (n=45) wiith samme sspecctruum aand samme sstagge oo
5、f ttumoors werre ttreaatedd wiith simmilaar cchemmothheraapy aloone. Wee asssayyed thee prrimaary efffectts oof EEWBHH thhrouugh commparringg wiith conntrools. Thhe sstabbiliity andd saafetty oof EEWBHH inn moonittoriing andd coontrrolllingg thhe bbodyy teempeeratturee weere evaaluaatedd byy reeal-t
6、imme ttempperaaturre mmeassureemennt aas wwelll ass thhe iimpaairmmentts oof vvitaal oorgaans andd tiissuues， succh aas bbraiin， livver， kiddneyy annd llungg， wweree byy exxamiinattionn fuuncttionnal inddex of boddy pperiipheerall blloodd.Reesullts (11) TThe efffecttivee raate (CRR+PRR+SDD) oof EEWB
7、HH annd cchemmothheraapy wass 722.6% onn trreattingg addvanncedd maaliggnannt ttumoor， PD wass 277.4%， tthe desscennt rratee off inndexx coonceerniing tummor (ass AFFP， CERR， CCA1999， CA2242， CA1125 andd soo onn) wwas 72.6 %， tthe ratte oof ppainn reelieeve wass 700.2%， tthe perrcenntagge oof ccasee
8、s， whoole boddy wweigght hadd inncreeaseed ppostt-EWWBH aftter fouur wweekks， reaacheed 550.00%， andd thhat of thoose apppetiite advvancced wass 766.5%， oof tthosse ssleeep iimprroveed wwas 56.7%. Thhe iindeexess off Kaarnoofskky wwas inccreaasedd. 666.11%.551.22% ppatiientts aalivve wweree ovver on
9、ee yeear andd 800.4%oveer hhalff onne yyearr. AAll of theem aare bettterr thhan conntrools (P0.005). (22)Allthooughh thheree arre ssomee immpaiirmeent on funnctiion andd tiissuues in thee viitall orrgann， tthe dammagee iss veeniaal aand revverssiblle. (3) Thhe mmethhod of EWBBH iis ssteaadilly aand
10、saffe oon mmoniitorringg annd cconttrolllinng bbodyy teempeeratturee.Cooncllusiion EWWBH cann maake somme rreveersiiblee immpaiir tto tthe somme vvitaal oorgaans andd tiissuues， thee whholee prroceedurre iis ssteaady andd saafe as onee off hyyperr thhermmia theerappy tto tthe mallignnantt tuumorr. E
11、EWBHH caan iimprrovee thhe ppatiientts livve qquallityy annd pprollongg thheirr liife. 【Keey wwordds】 exxtraacorrporreall；whholee boody hypperttherrmiaa；chhemootheerappy；mmaliignaant tummor；efffectt；saafetty体外循环环全身热热灌注治治疗(eextrracoorpooreaal wwholle bbodyy hyyperrtheermiia，EWBBH)是是肿瘤全全身热疗疗的一种种方法，近近年
12、来在在国内外外越来越越受到重重视，并并在临床床上取得得了良好好的治疗疗效果1，2。我我院采用用美国FFCM的的TEMEETTMM10000型体体外循环环全身热热灌注治治疗系统统，对各各类复发发、转移移性肿瘤瘤病人进进行全身身热疗联联合化疗疗，并分分析其疗疗效和安安全性。 1 资料与与方法 1.11 一一般资料料自20002年6月20004年年6月，笔笔者对660例各各类复发发、转移移性肿瘤瘤患者进进行EWWBH共共62例次次，其中中2例病人人进行EEWBHH 2次次，余均均为1次。所所有病人人行EWWBH的的同时加加用相应应化疗药药物。男男39例，女女21例；平均年年龄433.61.44岁，其
13、其中年龄龄最大776岁，最最小266岁。其其中结直直肠癌111例，肝肝癌100例，肺肺癌8例，胃胃癌5例，胰胰腺癌44例，上上颌窦癌癌4例，乳乳腺癌33例，肾肾癌3例，骨骨肉瘤22例，恶恶性神经经鞘膜瘤瘤2例，胸胸腔恶性性间皮瘤瘤2例，卵卵巢癌11例，腹腹腔恶性性间皮瘤瘤1例，鼻鼻咽癌11例，舌舌癌1例，左左颚腺样样囊性癌癌1例，纵纵隔神经经母细胞胞瘤1例。选选择同期期相同肿肿瘤类型型及其化化疗方案案的患者者45例作作为对照照组。 1.22 病病例选择择 EEWBHH治疗前前对病人人进行选选择的标标准如下下：(11)有病病理或细细胞学证证实的各各类型恶恶性肿瘤瘤，或已已无手术术机会、或或术后复
14、复发、转转移，或或经过放放疗、化化疗无效效者。(2)KKPS评评分60分。(33)能耐耐受全身身麻醉。 1.33 治治疗方法法全身麻麻醉下，采采用美国国FCMM的TEMMET110000型体外外循环全全身热灌灌注治疗疗系统。经经双侧股股静脉穿穿刺置管管，连接接替外循循环治疗疗系统，通通过由静静脉至静静脉，低低流量，低低压力的的体外转转流方式式，治疗疗系统缓缓慢升高高患者的的血温，通通过血液液循环，血血液灌注注的作用用，缓慢慢、均匀匀地升高高全身体体温，此此为升温温期，需需60mmin左左右；当当患者体体温达到到42.5时，即即进入治治疗的高高温平台台期，维维持6001200minn；然后后逐渐
15、缓缓慢降温温（降温温期），至至体温降降至388时停机机，结束束治疗，进进行麻醉醉复苏。监监测食道道、直肠肠、后鼻鼻道温度度（颅底底参考温温度）作作为体温温调控点点。术中中严密观观测生命命体征、尿尿量、定定时检测测血气分分析和肝肝肾功能能，调整整酸碱电电解质平平衡。治治疗组病病人术中中依据肿肿瘤类型型加用相相应的化化疗药物物。 1.44 临临床观察察指标治治疗后评评估以下下指标：(1)近期疗疗效评估估：KPSS评分。疼痛缓缓解情况况：据主主诉疼痛痛程度分分级法（VRS），观察VRS评分提高程度。肿瘤病灶的变化：分完全缓解（CR）肿瘤消失并持续1个月以上；部分缓解（PR）肿瘤两个最大的相互垂直的直
16、径乘积缩小50%以上，并持续1个月以上；稳定（SD）肿瘤两个最大的相互垂直的直径乘积缩小不足50%以上，增大不超过25%，并持续1个月以上；恶化（PD）肿瘤两个最大的相互垂直的直径乘积增大超过25%。血液肿瘤标志物。(2)EWBH过程中各时间点不同部位温度的变化情况。(3)EWBH术前术后血液成分变化，肝功能变化，肾功能变化等。(4)术后临床精神神经症状改变。 1.55 统统计学处处理用t检验分分析EWWBH过过程中病病人相应应数据变变化，资资料用均均数标准差差；用卡卡方检验验列表分分析比较较EWBBH组和和对照组组的近期期疗效，P0.05为差异有显著性。 2 结果本组全身身热疗的的病人多多为
17、各类类型复发发、转移移性肿瘤瘤病人，预预后较差差且参差差不齐，治治疗组660例病病人进行行62例次次的EWWBH，术术中无11例发生生死亡。近近期疗效效初步评评估见表表1。 2.11 EEWBHH术前有有血液相相关肿瘤瘤指标如如AFPP、CEAA、CA1199、CA2242和和CA1135升升高的有有61例次次，术后后明显下下降有444例次次，占554.99%；术术前疼痛痛47例，术术后缓解解33例，疼疼痛缓解解率为770.22%，与与单纯化化疗组相相比有明明显的疗疗效；术术前有癌癌性胸腹腹水211例，术术后明显显缓解有有15例，占占71.4%，术术后体重重增加330例，占占50.0%，术术后
18、睡眠眠明显改改善有334例，占占56.7%。随随访生存存超过一一年的有有31例，占占51.2%，超超过半年年的有550例，占占80.4%。 2.22 各各时间点点不同部部位温度度的变化化比较（见见表2）。直直肠温度度、食道道温度、后后鼻道温温度在各各时间点点相互比比较（tt检验）差差异无显显著性（P0.05）。 2.33 术术前术后后血常规规相关指指标的变变化。EEWBHH术后，血血红蛋白白、血红红细胞值值略有下下降，但但差异无无显著性性（P0.005）；血白细细胞在在在术中及及术后11天有明明显增加加（P0.005），术术后3天逐渐渐恢复正正常(PP0.005)；血小板板计数术术后明显显减少
19、（术术中、术术后第11天、第第3天与术术前比较较P0.005），术术后第77天逐步步恢复正正常（见见图1、2），在在血小板板减少期期间，病病人没有有明显的的临床症症状。目目前，随随着EWWBH技技术的完完善，患患者血小小板减少少的程度度已较初初期明显显好转。 2.44 肝肝功能AALT术术后1天较术术前显著著升高(P0.005)，术术后3天较术术后1天仍有有显著增增高(PP0.005)，术术后7天恢复复到术前前水平；ASTT术后1天较术术前显著著升高(P0.005)，术术后3天恢复复到术前前水平；TBIIL术前前后无明明显改变变；ALLB术前前术后无无明显改改变；GGGT术术后第11天略有有下
20、降，以以后呈进进行性增增高，至至术后第第7天增高高显著(P0.055)(见见图3)。EWBBH术前前后血尿尿素氮、肌肌酐无明明显改变变（P0.005）；磷在术术中术后后均有降降低，在在术中动动态观察察，不断断根据实实际情况况进行补补充和调调整。图图1 术前术术后各阶阶段PLLT(1099/L)、Hb(g/LL)的变变化趋势势图2 术前前术后各各阶段WWBC(1009/LL)、RBCC(110122/L)的变化化趋势图图3 术前术术后ALLT、ASTT和GGTT的变化化曲线22.5 术后后精神神神经症状状发生的的情况，进进行EWWBH术术后，出出现短暂暂的烦躁躁不安、躁躁动等的的相关中中枢神经经
21、系统异异常临床床表现有有16例次次，占225.88%，在在术后经经对症治治疗后症症状恢复复正常。术术中极少少数人曾曾出现过过低血压压、酸中中毒等情情况，经经治疗后后均恢复复正常。 3 讨论肿瘤全身身热疗是是指通过过人为的的方法提提高肌体体的体温温（411.542.6），利利用热作作用及继继发效应应来治疗疗恶性肿肿瘤。118911年，美美国医生生M.CColeey率先先成功地地将热疗疗应用于于恶性肿肿瘤治疗疗领域。近近年来，肿肿瘤热疗疗发展迅迅速，成成为继手手术、放放疗、化化疗和生生物治疗疗之后又又一重要要的肿瘤瘤治疗手手段。 3.11 EEWBHH治疗晚晚期恶性性肿瘤的的理论基基础随着着对热疗
22、疗与细胞胞凋亡、热热疗与免免疫、热热疗与热热休克蛋蛋白等细细胞介质质的产生生、热疗疗与肿瘤瘤新生血血管的关关系，以以及热疗疗与肿瘤瘤特异性性抗原之之间关系系的研究究越来越越深入，从从分子生生物学和和基因水水平了解解热作用用对癌细细胞结构构、功能能和生长长代谢所所造成的的影响。全全身热疗疗时机体体产生热热休克蛋蛋白，在在细胞坏坏死时可可释放入入血，全全面激活活机体免免疫系统统，使自自然杀伤伤细胞（NK细胞）、CD4、CD8细胞激活，IL-2等因子的释放等，从而对肿瘤细胞起到强烈的杀伤作用3，4。热疗本身还能增强T淋巴细胞、B淋巴细胞以及NK细胞的抗肿瘤活性，增强机体免疫监视功能5，6。实验还证实
23、，发热样的全身热疗（Fever-like WBH， 39.8 0.2）能使肿瘤组织内源性或外源性NK细胞的数量增加，诱发细胞凋亡7。全身热疗能抑制癌细胞分泌的血管内皮生长因子(VEGF)的基因表达和VEGF的合成，有研究证实病人全身热疗后，血清VEGF浓度会明显下降，并接近正常水平8，9。另外，全身热疗合并化疗时，高温可使肿瘤的血管扩张，循环加速，从而增加肿瘤组织内部化疗药物的浓度，催化药物与癌细胞DNA的反应，增敏化疗效果；同时还抑制DNA修复和耐药性P-糖蛋白的表达，增加癌细胞对化疗药的敏感性、减少或逆转肿瘤耐药性的发生10.11。而且，热疗还可以通过刺激外周血粒细胞集落因子(G-CSF)
24、和IL-1、IL-6、IL-8、TNF-的升高，刺激骨髓内粒细胞-单核细胞集落因子(GM-CSF)、IL-3等的增加，促进骨髓造血干细胞的分化成熟，从而对化疗或放疗引起的骨髓抑制具有保护作用12。 3.22 EEWBHH对人体体生理和和组织器器官的影影响本中中心采用用的是美美国FGGM的TEMMET110000TM热热疗系统统即体外外循环全全身热灌灌注治疗疗，是一一种侵入入性的治治疗手段段，通过过对心血血管系统统及其软软组织的的热灌流流作用，均均匀地将将热量分分布于全全身，达达到一种种由内而而外均匀匀升温效效果，能能对血温温，体温温和循环环状态进进行监控控，安全全有效的的进行全全身热疗疗。临床
25、床应用表表明，该该方法升升温平稳稳、有效效、安全全。全身身热疗的的关键是是要严格格检测和和控制体体温，使使升温过过程平稳稳，保证证加热后后的体温温控制在在41.542.5这个安安全、有有效的范范围内，否否则会导导致严重重的并发发症。本本组病人人在EWWBH过过程中检检测直肠肠、食道道及后鼻鼻道各点点的温度度，结果果证实在在各个时时点基本本一致，说说明整个个热疗过过程中升升控温平平稳，没没有发生生体温过过高所致致严重的的并发症症。临床资料料分析，42.5高温2h确实会对各个重要脏器组织功能造成一定损伤，影响较大的脏器组织主要有血液成分、肝脏和颅脑，但这种损伤是轻微可逆的。本组病例检测结果显示EW
26、BH术后血红蛋白及血红细胞数值略有下降，但无统计学意义；白细胞明显升高，血小板明显减少，12周后恢复正常。在血小板减少期间，无明显的临床症状。笔者认为，EWBH对血液成分有一定的影响，能自行恢复，为了预防出血倾向，术中血小板不低于100109/L。另外，EWBH可导致肝组织的损伤，但损伤是可逆的，肝功能在术后1周左右恢复。因此，应加强护肝治疗，尤其对术前肝功能异常的病人，避免使用对肝脏有损害的药物。Sminia等13认为机体在受到42.5高热时脑组织没有受到明显损害，中枢神经系统不是全身热疗的高危器官。本组病人术后出现中枢神经系统异常临床表现的发生率为20%左右，关键要控制好病人术中的血压，随
27、时调整酸碱平衡，减少或避免神经系统异常症状的发生。 3.33 EEWBHH的疗效效经EWBBH热疗疗后，本本组有效效率（CCR+PPR+SSD）75.3%，无无效恶化化（PDD）24.7%，疼疼痛缓解解率为770.00%，KPSS评分明明显提高高66.3%，显显示疗效效明显优优于对照照组。并并且血液液相关肿肿瘤指标标升高的的病人术术后有772.66%明显显下降，术术后体重重增加，食食欲、睡睡眠改善善，生存存期得到到延长。在在临床实实践中，笔笔者观察察到无论论病人体体表能摸摸到的肿肿瘤或肿肿大的淋淋巴结，还还是摸不不到的内内脏肿瘤瘤本身，经经过EWWBH后后，体积积均明显显缩小。病病人的临临床症
28、状状改善，生生存期延延长。热热疗改善善了病人人的免疫疫状态，改改变了肿肿瘤细胞胞的生物物学特性性，其对对肿瘤的的疗效是是热疗作作用本身身及其继继发效应应协同作作用的结结果。 EWBBH是肿肿瘤治疗疗的一种种手段，它它虽然是是一种侵侵入性的的治疗方方法。会会造成病病人各组组织器官官一定的的可逆性性损伤，但但它对治治疗恶性性肿瘤确确有不可可忽视的的疗效，是是一种安安全和有有效的肿肿瘤治疗疗手段。尤尤其是全全身热疗疗与化疗疗和(或)放疗联联合应用用在治疗疗恶性肿肿瘤方面面有着广广阔的前前景。【参考文文献】 1 Wessterrmannn AAM， Groosenn EAA， KKatsschiins
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