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1、2022糖尿病药物用于痴呆治疗进展（全文）在中国，随着老龄化形势日益严峻，糖尿病和认知功能障碍已成为影响我 国老年人健康的严重疾病，给国家带来了沉重的医疗负担。目前，糖尿病 和痴呆均进入全球前10大死因。糖尿病和认知功能障碍具有多种共同病 理生理学机制，如糖尿病患者痴呆风险大、糖尿病发病越早未来痴呆风险 越高、痴呆所致死亡在糖尿病患者中明显上升等。在疾病治疗中，痴呆如 阿尔茨海默病药物研发困难重重，糖尿病药物或可为痴呆治疗带来新视角。在中国，随着我国老龄化形势日益严峻，2型糖尿病（T2D ）和认知功能 障碍已成为影响我国老年人健康的严重疾病，给国家带来了沉重的医疗负 担。据最新调查，我国18岁
2、及以上成人T2D患病率高达11.2%,其中 70岁以上老年人群中更是高达28.8%。神经系统退行性疾病、心脑血管 疾病、营养代谢障碍（特别是糖尿病）、感染、外伤、肿瘤、药物滥用等 多种原因均可导致认知功能障碍。常见的认知障碍主要有轻度认知功能障 碍（Mild cognitive impairment, MCI）和痴呆两类。我国65岁以上人 群中,痴呆和MCI的患病率分别为5.6%和20.8%。糖尿病和认知功能障 碍具有多种共同病理生理学机制，人群研究也已证实糖尿病患者痴呆风险 增加。2022年5月，世界卫生组织（WHO ）发布了2022世界卫生统计报告（World Health Statist
3、ics 2022 1报告数据显示，当前全球十大死因中， 有7个是非传染性疾病（图1 I从全球范围死亡率变化来看,2000年到 2019年，慢性呼吸系统疾病的年龄标化死亡率下降最大（37% ）,其次是 心血管疾病（27% ）和癌症（16% ）,但是糖尿病死亡却略有增加（3% 1 2019年高收入国家中绝大多数（87.8% ）的死亡归因于慢性非传染性疾 病（Noninfectious chronic disease , NCDs ）,其中心脏病、痴呆和卒 中是主要的死亡原因。糖尿病患痴呆风险高，认知功能受损明显01、糖尿病患者痴呆风险大糖尿病是一种全身性疾病，表现为多个器官疾病，包括心脏、肾脏、肝
4、脏、 肺、视网膜、外周神经系统和中枢神经系统（CNS ）。与其他系统的并发 症相比，糖尿病的CNS损伤被认为要晚得多，T1D和T2D均可诱导大脑 异常变化。越来越多的证据说明，高血糖水平可导致循环、肾脏、肝脏、 外周神经和免疫系统疾病。然而，糖尿病对认知功能的影响关注较少。认 知功能障碍是糖尿病的常见并发症和合并症，有研究说明，糖尿病患者发 生认知减退、认知障碍或痴呆的可能性是非糖尿病患者的1.5 2.0倍。相 关研究显示，与非糖尿病患者相比，糖尿病患者血管性痴呆的风险增加 1.38倍，阿尔茨海默病（AD ）的风险增加0.39倍。此外,在对44714 人进行的19项基于人群的研究中报告了类似的
5、结果，MCI的风险增加 0.21倍。两项前瞻性队列研究的荟萃分析显示，与非糖尿病患者相比，糖 尿病患者发生全因性痴呆的风险增加，而T2DM已被证明会增加MQ患 者向痴呆的开展。02、糖尿病发病越早，未来痴呆风险越高近日JAMA杂志发表的一项研究说明，与70岁时仍无T2D的人群相比， 已有10年及以上T2D病史的人群痴呆症风险翻了一倍，且糖尿病发病越 早，未来的痴呆症风险就越高。这项分析基于英国白厅口( Whitehall H ) 前瞻性队列研究开展，纳入了 19851988年期间招募的10095名受试 者，这些受试者加入研究时年龄在3555岁，接受随访直至2019年3 月31日，期间定期接受了
6、 6次临床检查，此外，还关联收集了他们的电 子健康记录。在中位时间长达32年的随访中,一共确诊了 1710例T2D (定义为空腹血糖2l26mg/dL或有相关诊疗服药记录井口 639例痴呆症 病例。结果显示，痴呆症风险随着糖尿病发病年龄的提前而增加。在针对 社会人口统计因素、健康行为和健康相关指标进行调整后，70岁前，每提 前5年得T2D,与痴呆症风险显著升高24%有关。此外，T2D患者的心 血管合并症也可能会增加痴呆症风险。与单纯糖尿病患者相比，合并中风 患者的痴呆症风险是前者2.17倍，那些合并患有中风、冠心病和心衰的 人，痴呆症风险更是单纯糖尿病患者的近5倍。总体而言，这项研究强调 了糖
7、尿病发病年龄和心血管合并症对痴呆症风险的重要影响。研究团队认 为，潜在机制的一个假设是，在糖尿病患者中，胰岛素信号传导受损，进 而降低了大脑的葡萄糖利用，而脑代谢功能障碍是AD的主要驱动因素。另一个推测是，糖尿病病程较长的人也更多经历过低血糖，后者也可能会增加痴呆症的风险。03、糖尿病患者认知功能受损明显从研究进展来看，1922年首次报告了糖尿病患者记忆、处理速度和算术 能力的功能变化。20世纪80年代,有研究发现T2D患者的认知受损比 年龄匹配的非糖尿病对照更严重。进一步研究说明，T2D患者的不同认知 子域出现不同程度的损害。然而，在这些研究中很少检查与认知功能变化 相对应的神经病理异常。随
8、着神经影像学方法的开展，新出现的数据说明 结构和微观结构异常与T2D患者大脑中的特定认知功能障碍相关。在衰老 背景下,T2D 相关认知功能障碍 T2D-associated cognitive dysfunction , TDACD ）患者中通常会检测到整体脑萎缩和脑小血管损伤增加。有研究表 明，T2D导致的脑容量损失是正常老化的3倍，这说明T2D会加速脑萎 缩的趋势。越来越多的功能磁共振成像证据说明，在T2D患者中经常检测 到白质（WM ）化,WM变化的特征为高信号、完整性破坏和连通性降低。 值得注意的是右下额枕束和右下纵束WM纤维完整性的降低与伴有MCI 的T2D患者的情景记忆和注意力功能
9、受损相关。此外,T2D患者的前额 叶皮质、海马、海马旁、杏仁核、脑岛、扣带回、尾状核、丘脑和小脑的 灰质（GM ）也受到影响。GM异常被认为是T2D患者焦虑、抑郁和认知 障碍的结构基础。例如，近期的一项大型临床队列研究说明，糖尿病相关 的认知功能下降是由GM中的神经退行性病变介导的，但与老年WM变 化和AD标志物无关。综上所述，这些研究表征了伴有认知障碍的T2D人 群大脑的广泛变化，但与认知状态子域相关的脑区或神经网络的特定变化 需要进一步探索。当前，临床前和临床研究的证据支持胰岛素抵抗、代谢 和氧化还原障碍、脑微血管功能障碍、肠道菌群失调、金属离子紊乱和淋 巴功能障碍可能导致TDACD的观点
10、。04、痴呆所致死亡在糖尿病患者中上升明显随着糖尿病治疗的进步，糖尿病传统并发症（包括大血管疾病以及微血管 疾病）负担正在得到改善。与此同时，随着患者预期寿命的延长，另一些 并发症也相继出现，且影响越来越明显。其中，随着血管疾病死亡率的下 降（曾占糖尿病患者死亡的50%以上），癌症和痴呆症现已成为一些国家 或地区糖尿病患者的主要死亡原因。在包括缺血性心脏疾病、中风、其他 血管疾病、糖尿病相关癌症、其他癌症、痴呆症、糖尿病、肝病、肾病、 呼吸系统疾病、其他原因、受伤共计12类病因中，糖尿病患者有10类病 因特异性死亡率下降，其中绝对降幅最大的是缺血性心脏病、中风和糖尿 病直接死亡。然而，痴呆所导
11、致的死亡在糖尿病患者中呈明显上升趋势（图 2）。同时用于糖尿病和痴呆治疗的在研药物经检索，当前同时用于糖尿病和痴呆（主要是AD ）治疗的在研药物共计19个，其中上市药物2个，均为糖尿病治疗药物GLP1受体激动剂。另 外，分别有3个药物处于ID期和II期临床研究阶段，此外，还有多个药物 处于临床前研究阶段(表11司美格鲁肽是一种GLP1类似物，与天然GLP1的氨基酸序列具有94%的 同源性，能起到GLP1受体激动剂的作用。司美格鲁肽由诺和诺德开发, 2017年12月获美国FDA批准上市。同样是每周给药一次,2019年司美 格鲁肽成功研发出了口服制剂。2021年4月，司美格鲁肽在国内获批上 市，2
12、021年底被纳入医保目录。2020年12月16日，诺和诺德启动口 服司美格鲁肽治疗阿尔茨海默症的HI期临床。这一决定是在对来自临床前 模型、真实世界证据研究、大型心血管结果试验数据的事后分析，以及与 监管机构讨论的GLP1数据进行评估之后做出的。动物研究强调了 GLP1 与AD相关的关键作用,包括改善记忆功能和减少磷酸tau蛋白积累。特 别是司美格鲁肽，已被证明可以减少可能影响认知和功能的神经炎症。此 外来自真实世界证据支持GLP1治疗后痴呆风险降低之间存在潜在关联。 在对诺和诺德进行的三项大型心血管结局试验数据的事后分析中(LEADER. SUSTAIN 6 和 PIONEER 6 ),这些
13、试验包括 15820 名 2 型 糖尿病患者，中位随访时间为3.6年，总数47人被确定患有痴呆症，其 中32人服用抚慰剂,15人服用GLP1 (利拉鲁肽或司美格鲁肽结果显 示，服用GLP1的患者痴呆症的发生率在统计学上显著降低了 53%。2021 年11月10日，诺和诺德在国内启动司美格鲁肽口服片剂用于早期AD的 印期临床EVOKE plus研究。利拉鲁肽是一种人工合成的GLP1类似物, 于2009年正式上市,应用于T2D的治疗。Watson等通过临床试验证明 利拉鲁肽对AD患者具有保护作用。2019年开展的一项随机对照试验研 究方案用于评价利拉鲁肽治疗12个月后对脑葡萄糖代谢率的变化。如果 该试验成功，代表着利拉鲁肽可能是AD治疗的一个突破性进展，对阿尔 茨海默病的临床治疗产生积极影响。