《某公司制剂车间压片工序设备清洁再验证19607.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《某公司制剂车间压片工序设备清洁再验证19607.docx（53页珍藏版）》请在taowenge.com淘文阁网|工程机械CAD图纸|机械工程制图|CAD装配图下载|SolidWorks_CaTia_CAD_UG_PROE_设计图分享下载上搜索。
1、XXXXXXX股份有限公司制剂XXXX车间间压片工工序设备备清洁再验验证文件编号号：H-ST-VP-C-0030114-000XXXXXXXXX股份有有限公司司二零一七七年六月月目 录录一、制剂剂XXXX车间压压片工序序设备清清洁再验证项项目提出出的背景景及依据据二、制剂剂XXXX车间压压片工序序设备清清洁再验证工工作的组组织与实实施进度度计划三、制剂剂XXXX车间压压片工序序设备清清洁再验证方方案四、制剂剂XXXX车间压压片工序序设备清清洁再验证报报告一、 制剂XXXX车间间压片工工序设备备清洁再验证提提出的背背景与依依据本次制剂剂XXXX车间压压片工序序设备清清洁再验验证项目目,是在本公司
2、司制剂XXXX车间间硝苯地地平缓释释片和泮泮托拉唑唑钠肠溶溶片批量量及生产产设备变变更的情情况下，对对压片工工序的设设备清洁洁标准操操作规程程进行的的再验证，旨旨在通过过验证确确认本公公司新修修订制剂剂XXXX车间压压片工序序设备清清洁标准准操作规规程切实实可行。二、 制剂XXXX车间间压片工工序设备备清洁再再验证工工作组织织与实施施进度计计划1.制剂剂XXXX车间压压片工序序设备清清洁再验验证清洁洁再验证工工作组织织根据公司司验证管管理制度度，制剂剂XXXX车间压压片工序序设备清清洁再验验证工作作系由公公司清洁洁验证小小组组织织实施，验验证小组组组成成成员及职职责如下下表：岗位/职职务项目验
3、证证工作职职责质量负责责人设备清洁洁验证小小组组长长，审核核与批准准验证计计划、验验证方案案、验证证报告；全面组组织与协协调验证证工作的的开展。生产负责责人审核验证证实施计计划、验验证方案案、验证证报告，负负责生产产工段验验证工作作的组织织与协调调。质保部部部长助理理负责组织织验证的的实施和和质量监监督检查查；审核核验证实实施计划划、验证证方案、验验证报告告。生产工段段工段长长负责生产产工段验验证工作作的组织织与协调调；负责责组织制制定或修修订设备备清洁规规程并执执行。质检部部部长负责制定定残留物物的分析析方法和和回收率率验证，组组织验证证样品的的检测以以及复核核。QA起草验证证实施计计划、验
4、验证方案案以及验验证报告告；负责责取样及及设备清清洁、清清场的监监督检查查。QC负责检测测样品。2.制剂剂XXXX车间压压片工序序设备清清洁再验验证实施施进度计计划制剂XXXX车间间压片工工序设备备清洁再再验证工工作实施施进度计计划安排排如下表表：制剂XXXX车间间压片工工序设备备清洁再再验证方方案起草草20177年066月222日220177年066月255日制剂XXXX车间间压片工工序设备备清洁再再验证方方案审核核批准20177年066月266日220177年066月300日制剂XXXX车间间压片工工序设备备清洁再再验证实实施时间间安排 年 月月 日 年 月 日日制剂XXXX车间间压片工工
5、序设备备清洁再再验证报报告编写写 年 月月 日 年 月 日日制剂XXXX车间间压片工工序设备备清洁再再验证报报告审核核批准 年 月月 日 年 月 日日制剂XXXX车间间压片工工序设备备清洁再验证方方案验证文件件编号方案编写写人方案审核核人生产负责责人 年年 月 日方案批准准人质量负责责人 年年 月 日目录1. 概概述12. 验验证目的的13. 原原理14. 确确定参照照物及取取样方法法14.1. 确定定参照物物14.1.1. 产品品品规及特特性14.2. 取样样方法225. 确确定残留留限度标标准25.1. 肉眼眼观察限限度25.2. 确定定化学残残留限度度25.2.1. 最低日日治疗剂剂量(
6、MMTDDD)计算算公式225.2.2. 生产线线所有产产品基本本信息225.2.3. 化学残残留物限限度计算算公式335.2.4. 各产品品交叉生生产批残残留量数数据表445.2.5. 各品种种共设备备生产情情况65.2.6. 产品间间公用设设备表面面积数据据表85.2.7. 各产品品交叉生生产残留留限度数数据表1105.2.8. 结论1115.3. 微生生物残留留限度1116. 验验证内容容126.1. 验证证的准备备工作1126.2. 最难难清洁部部位和取取样点确确定1226.3. 验证证取样1136.3.1. 化学残残留验证证取样1136.3.2. 微生物物残留验验证取样样146.3.
7、3. 取样方方法验证证146.3.3.11. 实实验准备备146.3.3.22. 待待检测物物贮备液液配制1146.3.3.33. 回回收率试试验溶液液配制1146.3.3.44. 涂涂布模拟拟生产现现场1446.3.3.55. 取取样工具具156.3.3.66. 取取样方法法156.3.3.77. 计计算公式式156.3.3.88. 合合格标准准156.3.4. 检验方方法验证证156.3.4.11. 化化学残留留检验方方法1556.3.4.22. 微微生物检检验方法法156.4. 验证证次数1156.5. 验证证结果1157. 拟拟订验证证周期1168. 验验证结果果评定与与结论1169.
8、 附附件166附表1：清洁验验证检验验方法确确认/验验证记录录18附表2：清洁验验证取样样回收率率方法验验证199附表3：清洁验验证化学学残留棉棉签擦拭拭法样品品检测方方法200附表4：清洁验验证检测测记录221三、制剂剂XXXX车间压压片工序序设备清清洁再验验证方案案1. 概述XXX车车间生产产的泮托托拉唑钠钠肠溶片片变更后后新增1105万万批量，增加PGG32高高速压片片机和JJGB-2500D包衣衣机组为为压片和和包衣设设备。为为确定新新修订的的压片设备备清洁操操作规程程能有效效防止污污染及交交叉污染染，对压压片工序序设备进进行清洁洁验证，保证按设备清洁SOP清洁后，设备表面化学残留物以
9、及微生物残留物不超过预先设定的限度要求。2. 验证目的的对制剂XXXX车车间压片片工序设设备清洁洁SOPP进行再再验证，确确保产品品批量及生生产设备备发生变变更后新新修订的的设备清清洁SOOP稳定定有效。3. 原理本验证方方案选择择最难清清洁药物物和设备备最难清清洁部位位，对压压片工序序设备清清洁规程程进行验验证。根根据最低低日治疗疗剂量(MTDDD)的的l110000确定残残留物限限度，以以棉签擦擦拭法取取样，对对取得的的样品进进行化学学残留物物检验和和微生物物检验，将将所得的的结果与与可接受受限量进进行比较较。若检检测结果果均低于于残留物物可接收收限量，则则可证实实设备清清洁程序序的有效效
10、性及稳稳定性。4. 确定参照照物及取取样方法法4.1. 确定参照照物4.1.1. 产品品规规及特性性产品名称称规格活性成分分溶解性（水水）已知清洁洁问题双氯芬酸酸钠缓释释片0.1gg（按CC14HH10CCl2NNaNOO2计）双氯芬酸酸钠略溶该品种辅辅料有羟羟丙甲纤纤维素KK15MM，遇水水后粘度度较大泮托拉唑唑钠肠溶溶片40mgg（按CC16HH15FF2N33O4SS计算）泮托拉唑唑钠易溶无克霉唑阴阴道片500毫毫克克霉唑难溶无琥珀酸亚亚铁片0.1gg琥珀酸亚亚铁难溶无兰索拉唑唑肠溶片片15mgg兰索拉唑唑几乎不溶溶无吗替麦考考酚酯分分散片0.255g吗替麦考考酚酯几乎不溶溶无二甲双胍胍
11、格列吡吡嗪片每片含盐盐酸二甲甲双胍2250mmg与格格列吡嗪嗪2.55mg盐酸二甲甲双胍、格格列吡嗪嗪易溶、难溶无裸花紫珠珠分散片片每片重00.5gg（每片片含干浸浸膏0.2g）裸花紫珠珠分散片片提取物物略溶无多库酯钠钠片100mmg多库酯钠钠略溶无正清风痛痛宁片每片含盐盐酸青藤藤碱200mg盐酸青藤藤碱略溶无盐酸甲氯氯芬酯分分散片0.1gg盐酸甲氯氯芬酯极易溶解解无硝苯地平平缓释片片10mgg硝苯地平平几乎不溶溶该品种辅辅料有羟羟丙甲纤纤维素KK15mm、K44m，遇遇水后粘粘度较大大人参蜂王王浆咀嚼嚼片每片重00.8gg人参、蜂蜂王浆略溶、易易溶无健胃消食食片每片重00.5gg健胃消食食片
12、提取取物略溶无从上表可可以看出出：兰索索拉唑肠肠溶片、吗吗替麦考考酚酯分分散片、硝硝苯地平平缓释片片与其它它品种相相比溶解解性差。硝硝苯地平平缓释片片与双氯氯芬酸钠钠缓释片片的处方方中有羟羟丙甲纤纤维素KK15mm、K44m，导导致清洁洁困难。已已知硝苯苯地平缓缓释片治治疗指数数相对较较小，安安全性较较其它品品种低，基基于上述述理由，硝硝苯地平平缓释片片被定为为本次清清洁验证证的参照照物。4.2. 取样方法法参照物几几乎不溶溶于水，不不可采用用最终淋淋洗水法法，故采采用棉签签擦拭法法。5. 确定残留留限度标标准5.1. 肉眼观察察限度不得有可可见的残残留物5.2. 确定化学学残留限限度依据药物
13、物的生物物学活性性数据最低低日治疗疗剂量(MTDDD)的的l110000确定化化学残留留限度。5.2.1. 最低日治治疗剂量量(MTTDD)计算公公式MTDDD每次次给药片片(粒)数每片有有效成分分含量每日最最少给药药次数5.2.2. 生产线所所有产品品基本信信息产品名称称最小批量量（万）最小批量量（Kgg）活性成分分每片（粒粒）有效效成分含含量每次给药药片(粒粒)数每日给药药次数MTDDD/mgg日最多使使用制剂剂数Ddd双氯芬酸酸钠缓释释片30012399双氯芬酸酸钠100mmg一次1片片一日一次次1001泮托拉唑唑钠肠溶溶片70125泮托拉唑唑钠40mgg一次1片片一日一次次401克霉唑
14、阴阴道片10150克霉唑500mmg一次1片片一疗程11片5001琥珀酸亚亚铁片100208琥珀酸亚亚铁100mmg一次1-2片一日3次次3006兰索拉唑唑肠溶片片90167.85兰索拉唑唑15mgg一次2片片一日1次次302吗替麦考考酚酯分分散片40142.8吗替麦考考酚酯250mmg一次4片片一日2次次200008二甲双胍胍格列吡吡嗪片75279.38盐酸二甲甲双胍、格格列吡嗪嗪252.5mgg一次1片片，日服服用最多多不能超超过8片片一日1-2次252.58裸花紫珠珠分散片片100490裸花紫珠珠提取物物200mmg一次3-5片一日3-4次1800020多库酯钠钠片20214.4多库酯钠
15、钠100mmg一次1片片一日1-3次1003正清风痛痛宁片80118.4盐酸青藤藤碱20mgg一次1-4片一日3次次6012盐酸甲氯氯芬酯分分散片3089.77盐酸甲氯氯芬酯100mmg一次1-2片一日3次次3006硝苯地平平缓释片片7562.0045硝苯地平平10mgg一次2-4片一日2次次408人参蜂王王浆咀嚼嚼片1080人参、蜂蜂王浆65mgg一次1-2片一日3次次1956健胃消食食片100500健胃消食食片提取取物60mgg一次4-6片一日3次次720185.2.3. 化学残留留物限度度计算公公式L1/110000 =MMTDDDa/10000*Nb/MDDDb*Sb=MTDDDa/1
16、0000*Nb*Sb/MDDDb=MTDDDa/10000*Nb*Sb/（UUwb*Dddb）=MTDDDa/10000*Ub/DddbMTDDDa：清洗洗前产品品最小每每日给药药剂量中中的活性性成分含含量Nb：清清洗后产产品的批批量（以以kg计计）MDDbb：清洗洗后产品品最大日日给药剂剂量的活活性成分分含量Sb：清清洗后产产品活性性成分含含量的百百分比（%，w/w）Uwb(g)：清洗后后产品每每片有效效成分含含量Ddb：清洗后后产品每每日最多多使用制制剂数Ub清洗洗后产品品最小批批量理论论成品数数335.2.4. 各产品交交叉生产产批残留留量数据据表（单单位：mmg）前种品后品种双氯芬酸酸
17、钠缓释释片泮托拉唑唑钠肠溶溶片克霉唑阴阴道片琥珀酸亚亚铁片兰索拉唑唑肠溶片片吗替麦考考酚酯分分散片二甲双胍胍格列吡吡嗪片裸花紫珠珠分散片片多库酯钠钠片正清风痛痛宁片盐酸甲氯氯芬酯分分散片硝苯地平平缓释片片人参蜂王王浆咀嚼嚼片健胃消食食片双氯芬酸酸钠缓释释片N/A700000.000100000.000166666.667450000.00050000.00093755.00050000.00066666.67766666.67750000.00093755.00016666.67755555.566泮托拉唑唑钠肠溶溶片1200000.00N/A40000.00066666.677180000.
18、00020000.00037500.00020000.00026666.67726666.67720000.00037500.000666.6722222.222克霉唑阴阴道片150000000.0003500000.00N/A833333.3332250000.00250000.000468775.000250000.000333333.333333333.333250000.000468775.00083333.333277777.778琥珀酸亚亚铁片9000000.002100000.00300000.000N/A1350000.00150000.000281225.000150000.
19、000200000.000200000.000150000.000281225.00050000.000166666.667兰索拉唑唑肠溶片片900000.000210000.00030000.00050000.000N/A15000.00028122.50015000.00020000.00020000.00015000.00028122.500500.0016666.677吗替麦考考酚酯分分散片600000000.000140000000.0002000000.003333333.339000000.00N/A1875500.001000000.001333333.331333333.33
20、1000000.001875500.00333333.3331111111.11二甲双胍胍格列吡吡嗪片7575500.001767750.00252550.000420883.3331136625.00126225.000N/A126225.000168333.333168333.333126225.000236771.88842088.333140227.778裸花紫珠珠分散片片540000000.000126000000.0001800000.003000000.008100000.00900000.0001687750.00N/A1200000.001200000.00900000.00
21、01687750.00300000.0001000000.00多库酯钠钠片3000000.00700000.000100000.000166666.667450000.00050000.00093755.00050000.000N/A66666.67750000.00093755.00016666.67755555.566正清风痛痛宁片1800000.00420000.00060000.000100000.000270000.00030000.00056255.00030000.00040000.000N/A30000.00056255.00010000.00033333.333盐酸甲氯氯芬酯
22、分分散片9000000.002100000.00300000.000500000.0001350000.00150000.000281225.000150000.000200000.000200000.000N/A281225.00050000.000166666.667硝苯地平平缓释片片1200000.00280000.00040000.00066666.677180000.00020000.00037500.00020000.00026666.67726666.67720000.000N/A666.6722222.222人参蜂王王浆咀嚼嚼片5850000.001365500.0019500
23、0.000325000.000877550.00097500.000182881.22597500.000130000.000130000.00097500.000182881.225N/A108333.333健胃消食食片216000000.0005040000.00720000.0001200000.003240000.00360000.000675000.000360000.000480000.000480000.000360000.000675000.000120000.000N/A5.2.5. 各品种共共设备生生产情况况设备名称称设备编号号与药品接接触表面面积（ccm2）双氯芬酸酸钠缓
24、释释片泮托拉唑唑钠肠溶溶片克霉唑阴阴道片琥珀酸亚亚铁片兰索拉唑唑肠溶片片吗替麦考考酚酯分分散片二甲双胍胍格列吡吡嗪片裸花紫珠珠分散片片多库酯钠钠片正清风痛痛宁片盐酸甲氯氯芬酯分分散片硝苯地平平缓释片片人参蜂王王浆咀嚼嚼片健胃消食食片GHL-2500高速混混合制粒粒机P000007205000.00001111110111110TG-ZZ-A-热风循循环烘箱箱P0055157240000.0001111110111110YK-1160摇摇摆式颗颗粒机P00001185000.00001111110111110P00001285000.00001111110111110ZS-8800振振荡筛P00
25、0006180000.00001011010011110EYH-10000A二二维运动动混合机机P005512785000.00001111110111110ZS-5515振振荡筛P000004100000.00001011010011110HZ-2250CC高效湿湿法制粒粒机P005517367000.00010000001000001FG-3300DD沸腾干干燥机P0055181310000.0010000001000001YK-1160摇摇摆式颗颗粒机P00001085000.00010000001000001P00227485000.00010000001000001YYH-60000
26、一维维运动混混合机P0055112512200.0010000001000001S49-8000振荡筛筛P005510180000.00010000001000001FHM-67粉粉碎机P006625108000.00000000010000011PG322高速压压片机P00002350000.00001011000010110PG555高速压压片机P004499366000.00010000011000001ZP355B旋转转式压片片机P00002072000.00001001010001000ZPY-1244旋转式式压片机机P00002142000.00000100100100000JGB
27、-2500D高效效包衣机机组P005520551000.00001001000000101BGB-75BB高效包包衣机组组P000024183000.00001010010110100DPP-2600铝塑/铝铝泡泡罩包装装机P00003266000.00000100110000000DPH1190泡泡罩包装装机P006620104000.00001011000000100DPH1190泡泡罩包装装机（无无缝冲裁裁）P000087104000.00011001011110010DPH-3200铝塑泡泡罩包装装机P006621100000.00000000001000000PBS-1000摇摆式式
28、数片机机P000052-0266000.00000000001011101（“1”代表某某设备用用于生产产某品种种药品，“0”代表某设备不用于生产某品种药品）5.2.6. 产品间公公用设备备表面积积数据表表:（单单位：ccm2）公用面积积双氯芬酸酸钠缓释释片泮托拉唑唑钠肠溶溶片克霉唑阴阴道片琥珀酸亚亚铁片兰索拉唑唑肠溶片片吗替麦考考酚酯分分散片二甲双胍胍格列吡吡嗪片裸花紫珠珠分散片片多库酯钠钠片正清风痛痛宁片盐酸甲氯氯芬酯分分散片硝苯地平平缓释片片人参蜂王王浆咀嚼嚼片健胃消食食片双氯芬酸酸钠缓释释片N/A104000001040000470000500990010400010400000104
29、0004905500泮托拉唑唑钠肠溶溶片/N/A8400000901770095611008400000903990010400086877009017700875220095688008834400551000克霉唑阴阴道片/N/A84000008400000850880084666000844220084000008400000840000084000000琥珀酸亚亚铁片/N/A8834400840000088633000858330089133008680000901770087300000兰索拉唑唑肠溶片片/N/A840000088566001040008504400883440087
30、5220093855008834400551000吗替麦考考酚酯分分散片/N/A84666000844220084000008400000840000084000000二甲双胍胍格列吡吡嗪片/N/A47000086877008967700875220088633008892200474000裸花紫珠珠分散片片/N/A10400017000066000660001040004971100多库酯钠钠片/N/A86877008400000858330085044000正清风痛痛宁片/N/A87466008979900883440066000盐酸甲氯氯芬酯分分散片/N/A874660086800006
31、6000硝苯地平平缓释片片/N/A8730000617000人参蜂王王浆咀嚼嚼片/N/A108000健胃消食食片/N/A5.2.7. 各产品交交叉生产产残留限限度数据据表（单单位：uug/ccm2）清场前品品种清场后品品种双氯芬酸酸钠缓释释片泮托拉唑唑钠肠溶溶片克霉唑阴阴道片琥珀酸亚亚铁片兰索拉唑唑肠溶片片吗替麦考考酚酯分分散片二甲双胍胍格列吡吡嗪片裸花紫珠珠分散片片多库酯钠钠片正清风痛痛宁片盐酸甲氯氯芬酯分分散片硝苯地平平缓释片片人参蜂王王浆咀嚼嚼片健胃消食食片双氯芬酸酸钠缓释释片N/A67300.777N/AN/A43266.922N/A199.479.988641.03641.03N/A
32、N/A160.2611.333泮托拉唑唑钠肠溶溶片115338.446N/A4.7667.39918.8832.3884.155192.313.0772.9662.2993.9220.75540.333克霉唑阴阴道片N/A416.67N/A99.221267.8629.33855.337N/A39.44939.66829.77655.8809.922N/A琥珀酸亚亚铁片N/A232.8935.771N/A152.8217.88631.773N/A23.33022.44417.22831.1195.733N/A兰索拉唑唑肠溶片片86533.85521.9963.5775.666N/A1.7993
33、.188144.232.3552.2661.7113.0000.57730.225吗替麦考考酚酯分分散片N/A16666.677235.07396.8310711.433N/A221.47N/A157.94158.73119.05223.2139.668N/A二甲双胍胍格列吡吡嗪片161117.002195.5429.88347.448128.3014.991N/A268.6219.33818.77714.44326.7714.733295.94裸花紫珠珠分散片片107880.5591211153.85N/AN/A778884.662N/A35900.433N/A115338.44670588
34、.822136336.336255668.11828844.622201.17多库酯钠钠片288446.11580.55811.88519.44252.9925.92210.779480.77N/A7.6775.95510.9921.966N/A正清风痛痛宁片173007.66946.5587.14411.22230.5563.5776.277176.474.600N/A3.4336.2661.133505.05盐酸甲氯氯芬酯分分散片N/A239.9535.77157.660154.2517.88632.11422722.73323.88122.887N/A32.1165.76625255.2
35、55硝苯地平平缓释片片N/A29.2264.7667.39919.1182.3884.233303.033.1112.9772.299N/A0.76636.002人参蜂王王浆咀嚼嚼片562550.000154.5223.22137.22399.33311.66120.556937.5015.22914.77211.22320.994N/A10033.099健胃消食食片44033.67791477.011N/AN/A58800.222N/A14244.05572.442N/A72722.73354544.55510944.00011111.111N/A5.2.8. 结论根据上述述矩阵，选选择结果
36、果最严格格的一项项，并结结合参照照物为硝硝苯地平平缓释片片，可确确定清洁洁前品种种为硝苯苯地平缓缓释片，清清洁后品品种为人人参蜂王王浆咀嚼嚼片，化化学残留留限度为为0.557ugg/cmm2。又因为被被检测样样品中允允许的残残留物浓浓度限度度10010-66=100mg/kg（110pppm），故故本次验验证化学学残留限限度应采采用0.57uug/ccm2计算：按设备每每个棉签签擦拭面面积为1100ccm2，投入入到100ml溶溶剂计算算，取安全全因子FF=2则：化学残留留物限度度标准=0.557ugg/cmm2/F=28.5ugg/1000cmm2（将取样样棉签投投入至110mll溶剂中中，
37、则最最后的表表面积残残留限度度按取样样溶剂浓浓度计=28.5ugg/100ml=2.885ugg/mll）5.3. 微生物残残留限度度取样方法法：棉签签取样法法微生物残残留限度度标准：50CCFU/25ccm2（公司司内控）6. 验证内容容6.1. 验证的准准备工作作进行设备备清洁验验证工作作前，应应对相关关人员进进行设备备清洁验验证方案案培训，培培训要求求见下表表，培训训记录见见附件。培训要求求培训内容容需培训人人员制剂XXXX车间间压片工工序设备备清洁再再验证方方案质保部制制剂XXXX车间间现场QQA；质检部管管理人员员以及验验证参与与检验员员；制剂XXXX车间间管理人人员以及及清场操操作
38、工6.2. 最难清洁洁部位和和取样点点确定根据设备备构造、设设备与物物料接触触的表面面、实际际经验判判断设备备最难清清洗的部部位，选选择最难难清洗的的部位作作为清洁洁即时效效果验证证取样点点（见下下表及附附图）。清洁即时时效果验验证取样样明细表表产品名称称硝苯地平平缓释片片设备名称称最难清洁洁部位取样点编编号取样方法法取样介质质PG322高速压压片机料斗内壁壁、转盘盘、下料料盒A1、AA2、AA3棉签擦拭拭法生理盐水水、乙醇醇PG322高速压压片机清清洁验证证取样点点简易图图解（附附图1）A3：下料盒A2：转盘A1:料斗内壁6.3. 验证取样样6.3.1. 化学残留留验证取取样目的：评评价设备备清洁后后最难清清洗部位位的化学学残留物物残留情情况。取样方法法步骤：棉签擦擦拭法，设设备清洁洁结束后