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1、骨形态发生蛋白与糖尿病肾病的研究进展糖尿病肾病分期标准5期 摘要：骨形态发生蛋白是一种内分泌性多功能蛋白质，属于TGF-超家族，其中骨形态发生蛋白-7不仅在肾脏发育中具有重要作用，还与很多肾脏疾病有关，特殊是与糖尿病肾病亲密相关。现对其最新探讨进展作一综述。 关键词：骨形态发生蛋白质；糖尿病肾病；蛋白质 中图分类号：R587.1文献标识码：A文章编号：1672-979X(2007)02-0049-03 Advances in Bone Morphogeneticprotein-7 and Diabetic Nephropathy WANG Yun-Shan, JIAO Bo* (Departm
2、ent of Pharmacology, School of Pharmaceutical Sciences, Shandong University, Jinan 250012，China) Abstract：Bone morphogenetic proteins, a member of the transforming growth factor-beta(TGF-) superfamily, are one species of the endocrine multifunctional proteinsAmong them, bone morphogeneticprotein-7 (
3、BMP-7) not only plays an important role in kidney development, but is relevant to many kidney diseases, especially diabetic nephropathy. This paper summarizes the latest researches on BMP-7. Key words：bone morphogenetic protein; diabetic nephropathy; protein 糖尿病肾病（diabetic nephropathy, DN）是糖尿病特征性微血管
4、并发症，受多种因素的影响，如代谢紊乱、肾小球血流淌力学变更和遗传易感性等，但其详细发病机制尚未完全阐明。近年，随着分子生物学的发展，人们已相识到一些细胞因子在DN发生发展中起重要作用。骨形态发生蛋白-7（bone morphogenetic protein-7，BMP-7）作为一个重要的细胞因子渐渐受到重视。现就其探讨进展综述如下。 1BMP-7概述 BMP-7是骨形态发生蛋白家族中的一种，属于TGF-细胞因子超家族1，参加细胞内信号传导、调整细胞增生、分化和凋亡、调控组织发育和形态维持。BMP-7分布广泛,主要存在于骨骼、肾、肾上腺、前列腺、膀胱和脑组织以及某些骨肉瘤细胞中。肾脏是机体中BM
5、P-7产生最多的部位。BMP-7通过结合BMP家族受体（BMPR）发挥作用。目前已知BMPR有 BMPR-（BMPR-A和BMPR-B）及BMPR-。在信号转导中BMPR-IA起主要作用，主要通过Smad蛋白发挥作用。 2BMP-7与DN 2.1肾脏中BMP-7及其受体的表达 为探讨BMP-7在肾脏中的表达、分布及其作用，Simon等2用原位杂交方法检测了成年SD大鼠肾脏BMP-7mRNA的表达和分布。结果表明：髓质肾小管表达最高；肾小球内BMP-7的表达主要位于肾小球毛细血管四周；肾动脉的外膜、肾盂和输尿管的上皮细胞也有较高表达。Wang等3探讨也发觉BMP-7在正常SD大鼠中主要于皮质近端
6、肾小管表达，皮髓交界处的S3段表达最多，远端肾小管和集合管也有表达。Bosukonda等4用125I标记的BMP-7检测了大鼠肾脏受体的表达，证明BMPR-II位于肾小球、近端肾小管和髓质集合管。肾脏中既有BMP-7表达，也有BMPR表达，提示BMP-7可能通过自分泌和旁分泌途径来调整肾脏功能。 2.2BMP-7在DN中的改变 文献报道3，在链脲菌素诱导的糖尿病大鼠肾脏中BMP-7表达降低。糖尿病大鼠15周时肾小管上皮细胞的BMP-7mRNA及蛋白质表达均显著下降，随着DN的进展。肾小管BMP-7的水平进行性下降，至30周时蛋白质表达降至接近阴性。同时，肾脏表达的高亲和力受体型受体ALK2和B
7、MPR-的mRNA水平亦明显下降，而BMP-7的抑制剂 gremlin的表达却明显增加，说明DN的发生与BMP-7有亲密的联系。另有探讨发觉5，BMP-7能维持和复原DN的肾脏结构和功能，在DN早期阶段，BMP-7有潜在的应用价值。 2.3BMP-7对DN中肾脏的爱护机制 用外源性BMP-7治疗STZ大鼠DN模型6，治疗后可部分逆转肾小球肥大，并降低肾小球滤过率（GFR），减轻蛋白尿，且效果优于依那普利。在试验性肾病模型中，用重组BMP-7同样可减轻肾小管和间质纤维化7，表明BMP-7在防止DN的发病过程中起着重要的作用，其可能机制如下。 2.3.1对肾小管上皮细胞增生和转分化的影响肾小管上皮
8、细胞通过转分化为肌成纤维细胞，分泌细胞因子，影响细胞外基质（ECM）合成等参加间质纤维化的进展。BMP-7可削减小管间质炎症反应和纤维化的发生，改善肾功能。TGF-1是诱导肾小管上皮细胞发生小管上皮-肌成纤维细胞转分化（TEMT）的重要因子。Ulrich等8的探讨表明，Id2基因是TGF-和BMP-7作用的目的基因，TGF-1可抑制其表达，BMP-7则诱导其表达。TGF-1的下游Smad信号传导通路通过转录子的重排而介导TEMT，而BMP-7可以通过诱导Id2基因的表达进而逆转TGF-1诱导的TEMT，重建肾小管上皮细胞的动态平衡。陈楠等9报道，BMP-7作用于TGF-1诱导的人肾小管上皮细胞
9、转分化，可以明显地逆转TEMT，阻断肾组织纤维化的发生。 2.3.2防止肾小管间质纤维化在肾间质纤维化模型中应用BMP-7能够延缓进行性肾纤维化的进程并降低间质纤维化，具有明显的抗纤维化、爱护肾功能的作用。在肾脏，唯一的可塑性改变存在于上皮细胞和间质细胞之间，在肾脏的发育过程中间充质细胞通过间充质-上皮细胞转化形成上皮细胞；在成年肾损伤时，上皮细胞通过上皮-间充质细胞转化形成间充质细胞，最终导致肾纤维化。Zeisberg等10指出，成年肾脏的成纤维细胞保留着部分胚胎时的特性，在BMP-7的诱导下可以形成上皮细胞，进而可以修复肾脏纤维化的病变。Kowanetz等11探讨表明，BMP-7通过诱导I
10、d2基因和Id3基因的表达来抑制TGF-1的表达，从而抑制TGF-1诱导的纤维形成。 2.3.3阻断TGF-的信号传导通路TGF-是DN的一个重要致病因子，Smad为TGF-家族特异性细胞内信号转导分子，参加BMP-7和TGF-的信号传导。Wang等7发觉，BMP-7可使近端肾小管细胞的Erk1和Erk2快速磷酸化，进而抑制Smad 2和Smad 3在细胞核内的转移，从而阻断了TGF-的信号传导。BMP-7与受体结合后可活化Smad 6，并使Smad 6的表达增加。由于Smad 6是抑制性Smad，它可拮抗受体激活的Smad蛋白介导的信号传导，形成限制TGF-反应的负反馈环路，从而抑制TGF-
11、的信号传导。 2.3.4抑制TGF-1的产生Zhang等12的探讨表明，在近端肾小管上皮细胞的表面，BMP-7刺激透亮质酸（HA）的生成，HA可以调整单核细胞的黏附。此外，单核细胞和近端小管上皮细胞表面的细胞间黏附分子相互作用刺激TGF-1启动子活动以及蛋白质生成。HA诱导单核细胞黏附后，单核细胞失去和细胞间黏附分子相互作用的实力，进而抑制TGF-1的生成。由此可见，BMP-7通过增加HA依靠性的连接而削减细胞间黏附分子依靠性的连接，从而抑制了TGF-1的表达。 2.3.5抗凋亡DN早期表现为肾小球滤过率（GFR）增加，出现微量尿蛋白。随病程进展尿蛋白呈指数增高，晚期呈现GFR下降，出现水肿、
12、氮质血症、高血压，并常有合并症。其病理过程中细胞凋亡与坏死并存，早期显示凋亡不足，晚期则可能为凋亡过度，导致肾损伤及功能障碍，最终导致终末期肾衰竭13。Niksic等14的动物试验探讨显示，BMP-7可以显著降低大鼠肾小球细胞的凋亡，逆转肾功能衰竭。 2.3.6对肾小球足细胞的爱护作用足细胞损伤是DN发病的早期事务15，即蛋白尿出现之前足细胞超微结构己发生变更，而且相对于数量的削减程度其功能紊乱程度更显著。损伤表现为细胞正常形态消逝、胞体肥大或萎缩、空泡化、胞浆脂滴形成、足突消逝，最终从基底膜脱落。采纳表达BMP-7的转基因小鼠DN模型16，BMP-7在肾小球足细胞及近端小管表达，显示BMP-
13、7可以防止足细胞脱落以及复原nephrin浓度，内源性BMP-7通过自分泌调整自身浓度改变，DN的发生发展过程中BMP-7可以降低肾损伤特殊是削减足细胞脱落。 3结语 综上所述，BMP-7与DN有着亲密的关系。DN时BMP-7表达削减，最终引起肾小球肥大，ECM积聚，基底膜增厚和肾小球硬化而导致终末期肾病的发生。BMP-7爱护逆转肾功能的病理改变，且作为一种内源性分子，作为药物治疗DN其毒性几乎为零17。近年，BMP-7已经成为DN探讨的热点，随着对BMP-7的深化探讨，BMP-7抗DN的分子作用机制将会越来越明确，用于临床指日可待。 参考文献 1Heldin C H, Miyazono K.
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