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1、 支气管哮喘的早期症状 doi:10.3969/j.issn.1007-614x.2010.22.021 人们对支气管哮喘(下称哮喘)相识不断深化,治疗的重点已从单纯缓解气道平滑肌痉挛,转为以预防、治疗气道炎症为主的综合治疗。现就近年中西医药物进展治疗进展综述如下。 糖皮质激素 糖皮质激素是最有效的抗炎药物,长期持续吸入激素类药物,已被认为是针对反复发作哮喘的“治本”方法之一1。主要作用机制包括干扰花生四烯酸代谢,如白三烯及前列腺素合成;削减微血管渗漏;抑制细胞因子生成;抑制炎症细胞迁移和活化;增加气道平滑肌对.2激烈剂的反应性。激素是治疗急性严峻哮喘、慢性哮喘的首选药物。主要有全身和吸入两种
2、途径。全身运用又可分为口服和静脉注射。常用泼尼松和泼尼松龙,通常用于急性发作、病情较重或严峻哮喘发作的病人,可采纳大剂量、短疗程。病情限制后刚好减量或停药,以削减全身不良反应及皮质激素依靠性的发生。一般泼尼松龙40mg,每隔46小时1次,或静脉注射琥珀酸可的松每次100200mg,每日400800mg,最好35天停药或减量。吸入激素由于剂量小,经吸入后易于在气道形成有效浓度,干脆作用于气道,而到肺泡后很快被酶破坏,进入血液后又被肝脏灭活,因此没有明显的全身不良反应。所以激素的吸入是目前治疗哮喘,特殊是慢性哮喘治疗和季节性发作哮喘预防的重要措施。目前常用的品种有丙酸倍氯米松(BDA、必可酮)和丁
3、地去炎松(BUD、普米克);后者的局部活性是前者的1.63倍,吸入后代谢速度比前者快34倍,在肝脏内很快转化为灭活的代谢产物,故对肾上腺皮质的抑制作用比丙酸倍氯米松小。借助定量雾化吸入器(MDI)或干粉吸入,有较强的呼吸道局部抗炎作用。通常须要连续、规则吸入1周后方能奏效。因此,在哮喘急性发作时应与.2激烈剂或茶碱类合用。先吸入.2受体激烈剂510分钟后再吸入糖皮质激素。成人每日吸入BDA 400600mg。局部的不良反应主要是口咽部真菌感染,有效清洁口腔可以预防1。 茶 碱 茶碱作为治疗哮喘用药已50余年。由于哮喘探讨的进展和各种类型抗哮喘药物,尤其是吸入皮质激素的问世,茶碱类药物的运用大大
4、削减,在发达国家茶碱仅作为三线支气管舒张药物。其作用机制主要为非特异抑制cAMP磷酸二酯酶同功酶,在受体水平上拮抗腺苷,并可兴奋呼吸中枢和呼吸肌。近几年探讨结果显示,小剂量茶碱具有抗炎作用和免疫调整作用等,这些作用事实上可能是茶碱治疗哮喘的重要机制。口服氨茶碱和控释型茶碱,用于轻中度哮喘发作,通常剂量610mg/(kg•日)。静脉滴注氨茶碱,用于哮喘急性发作,重症病例且24小时内未用过氨茶碱者,首次剂量为46mg/kg,继之以0.60.8mg/(kg•日)的速度静滴,以维持其平喘作用。茶碱的缺点是代谢不稳定和平安范围窄,需当心用药并监测血清浓度。药物浓度不能过高,滴速不
5、能过快,以免引起心律失常、血压下降,甚至突然死亡。对于老人、幼儿,心、肝、肾功能障碍及甲亢者更需慎用。 .2受体激烈剂(.2激烈剂) .2激烈剂可舒张气道平滑肌,增加黏液纤毛清除功能,降低血管通透性,调整肥大细胞及嗜碱粒细胞介质的释放。短效.2激烈剂,如沙丁胺醇、叔丁喘宁,可通过MDI或干粉剂吸入,每次200400g,通常510分钟即可见效,疗效维持46小时。口服后1530分钟起效,一般用量22.5mg,每日3次。.2激烈剂的缓释型及控释型疗效维持时间较长,用于防治反复发作性哮喘和夜间哮喘。哮喘严峻发作时由于气道堵塞,吸入用药效果较差,可通过肌肉注射或静脉注射途径紧急给药。由于长期应用.2激烈
6、剂可抑制受体反应性,致药效锐减,快速脱敏,肺功能下降,反常性支气管痉挛,气道反应性增高等,目前多主见间断运用,尽量避开长期规律用药1。现有长效.2受体激烈剂如福莫特罗、沙美特罗可供选用,与短效制剂如沙丁胺醇等比较,其作用时间长而强,不良反应轻,不易耐受,不足之处为价格昂贵。 抗胆碱能药 现已明确,胆碱能神经机制在哮喘的发病中起着重要作用。目前临床上应用的抗胆碱药为非选择性MR拮抗剂,即对各种亚型的MR均发挥阻断作用。抗胆碱药物,如溴化异丙托品或溴化托品,常规剂量雾化吸入后,330分钟起效,90120分钟作用达到高峰,持续38小时。可与.2激烈剂联合吸入治疗,使支气管舒张作用增加并长久,适用于夜
7、间哮喘及痰多的哮喘患者。溴化异丙托品雾化吸入后,黏膜汲取较少,也不通过血脑屏障,因此,支气管内局部浓度较高,疗效较好,而全身不良反应较少。 色甘酸钠类药物 代表药有色甘酸钠,主要通过抑制肥大细胞释放炎性介质,起预防哮喘发作的作用,也可抑制嗜酸性粒细胞、中性粒细胞和肺泡巨噬细胞的激活,可用于防治过敏性哮喘、运动性哮喘等。色甘酸钠每次吸入20mg,每日34次,1个疗程约需2个月。 酮替芬 酮替芬具有很强的H1受体拮抗作用,也能抑制支气管黏膜下肥大细胞释放炎性介质,抑制细胞内Ca2+释放,并可逆转因反复运用受体激烈剂而下降的受体敏感性。成人每日2mg,睡前顿服,儿童0.080.1mg/(kgR
8、26;日),早晚2次分服。 大环内酯类抗生素 大环内酯类抗生素除具有抗感染作用外,尚对哮喘有肯定治疗作用,用药后可使症状、体征改善,一秒钟用力呼气容积(FEV1)上升,气道高反应性(BHR)降低。其作用机制与抑制外周血多形核白细胞(PMNS)产生超氧负离子(O-.2)和PMNS的趋化性、抑制淋巴细胞产生细胞因子、抑制巨噬细胞产生肿瘤坏死因子(TNF-)等有关2。 速尿 速尿是临床常用的袢利尿剂,速尿40mg加入生理盐水20ml雾化吸入治疗哮喘有效率为74%92.3%,但口服或其他途径给药无效。其抗哮喘机制为松弛支气管平滑肌;抑制气道内肥大细胞释放介质;削减气道内感觉神经末梢冲动的传入;使气道上
9、皮释放具有扩张支气管作用的前列腺素;改善气道上皮细胞的水转移,从而防止黏膜水肿等。 抗组胺药 既往探讨认为抗组胺药治疗哮喘无效。20世纪80年头末研制开发的新一代抗组胺药,如西替利嗪,具有特异性高、作用强和几乎无中枢神经抑制作用的特点。除能有效阻断H1受体从而减轻气道微血管渗漏和黏膜水肿外,还具有显著抑制嗜酸粒细胞浸润到气道黏膜及其四周组织的作用。长期应用西替利嗪显著上调H1受体数量,加重组胺受体失衡,糖皮质激素可显著下调H1受体数量,上调H2受体数量,从而可订正组胺受体失衡。因此,应用西替利嗪防治哮喘时联用糖皮质激素,既可增加抗炎作用,又防止和订正组胺受体失衡,疗效会更好3。 免疫抑制药 免
10、疫抑制药对哮喘有肯定的治疗作用,适用于激素依靠性的患者,可选氨甲蝶呤(MTX)和环孢菌素等。MTX作用机制为抑制细胞免疫或抑制炎性介质释放。有人用小剂量MTX治疗激素依靠性哮喘患者,每周口服或胃肠外给药1015mg,症状限制后,渐渐削减激素用量,至最小维持量或停用,然后渐削减MTX量。用药过程中应留意肝毒性和白细胞削减。为消退MTX的抗叶酸不良反应,可加用叶酸治疗。环孢菌素初始量5mg/kg,分2次口服,应用12周后显示PEF或FEV1增加,发作次数削减,皮质激素用量削减。 其他治疗 史相铭等应用多巴胺、硫酸镁静脉点滴治疗哮喘,总有效率100%。其机制是哮喘发作时,气道平滑肌细胞内Ca2+流量
11、通过各种途径增加,阻挡Ca2+内流,有助于解除平滑肌的痉挛。Mg2+为自然的钙通道抑制剂,可代替Ca2+或竞争Ca2+载体系统,从而阻挡Ca2+内流,使平滑肌兴奋-收缩偶联脱偶联,起到松弛平滑肌的作用。赵佳南等在综合治疗基础上加用果糖二磷酸钠(FDP)510mg,每日2次静滴,连续57天,有效率95%。 中医中药 急性发作期以加减定喘汤为基本方:炙麻黄10g,杏仁10g,桑白皮10g,款冬花10g,白果10g,地龙12g,苏子12g,五味子10g,瓜蒌12g,半夏12g,黄芩12g,丹参15g,甘草6g。临证加减:辨证属寒哮者去黄芩、桑皮,加桂枝10g,细辛3g;属热哮者加生石膏30g;痰湿内
12、盛者加白芥子10g,猪牙皂3g;气虚自汗者加人参10g;阴虚者去麻黄,加沙参30g,麦冬15g。水煎服,每日1剂。缓解期以加减补肺汤为基本方:党参30g,山药15g,熟地黄15g,黄芪15g,白术15g,防风12g,桑白皮10g,苏子10g,炙麻黄10g,杏仁10g,紫菀12g,瓜蒌12g,甘草6g。水煎服,每日1剂。 支气管哮喘属中医“哮病”范畴。依据临床表现,笔者认为本病在急性期的病机为本虚标实,标实为风、痰、气、瘀;本虚为肺、脾、肾三脏亏虚。病理演化为痰饮伏肺,遇诱因或感邪而发,痰阻气道,气道挛急,相互搏结,壅塞肺脏,使津液输布失常,聚为新痰,痰浊胶结阻滞血脉,而致痰瘀互结,反复发作,缠
13、绵难愈。 支气管哮喘急性发作期的治疗应以清热泄肺、平喘祛痰为主,以活血祛瘀为辅。方中黄芩、桑白皮清热泄肺;麻黄、杏仁、苏子、冬花、地龙、半夏、瓜蒌平喘祛痰;五味子、白果敛肺;丹参活血祛瘀,改善肺微循环。支气管哮喘缓解期的治疗则以补益肺脾肾、增加免疫力为主,以平喘祛痰为辅。方中党参、山药、熟地黄补益肺、脾、肾三脏;黄芪、白术、防风增加免疫,预防复发;炙麻黄、杏仁、苏子、桑白皮、紫菀、瓜蒌平喘化痰。 现代药理探讨证明,麻黄主要成分为麻黄碱,能有效缓解支气管痉挛,增加肺通气量;白果可以拮抗血小板活化因子,能有效限制迟发性哮喘反应;半夏有糖皮质激素样作用;甘草甜素能通过增加和延长肾上腺皮质激素的作用而
14、发挥抗感染作用4;黄芩中的黄芩素对白三烯有显著抑制作用,并可促进环磷酸腺苷(cAMP)合成;地龙能对抗组织胺致敏反应;党参可以显著增加FEV1等肺功能指标,降低气道高反应性;熟地黄可促进糖皮质激素的分泌。由此可见,中药治疗哮喘是通过作用机制发挥作用的,中西医结合治疗支气管哮喘的临床疗效显著优于单纯西医治疗。 参考文献 1 刘又宁.浅谈支气管哮喘治疗的几个问题.中华内科杂志,1996,4(35):219. 2 戴元荣,张素勤.大环内酯类抗生素的抗哮喘作用.中华结核和呼吸杂志,1998,21:702. 3 徐德斌,叶曜苓.西替利嗪应用于哮喘防治的临床探讨.中国好用内科杂志,1997,17:561. 4 许秋霞,邹敏.甘草的药理作用概述.好用中药杂志,2005,7(21):450.