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1、 药代动力学参数意义 摘 要：综述国内外关于血浆中丹参酮A的提取方法、检测方法，临床前药动学及人体药动学的探讨进展，为丹参酮A的组织分布及代谢探讨供应参考。 关键词：丹参酮A；提取方法；检测方法；药代动力学 中图分类号：R969.1 文献标识码：A 文章编号：1673-7717(2012)01-0126-02 Research Progress on Pharmacokinetics of Tanshinone IIA JIANG Qinghua, DENG Jingjing, JIAN Lingyan (Department of pharmacy，Shengjiing Hospital A
2、ffiliated to Chinese Medical University, Shenyang 110004, Liaoning, China) Abstract: The article reviewed the extraction methods and the detection methods of Tanshinone A at home and aborad; preclinical pharmacokinetic and human pharmacokinetic study at home and aborad were also reviewed in this art
3、icle, providing reference for the tissue distribution and metabolism of Tanshinone A. Key words:Tanshinone A; extraction method; detection method; pharmacokinetics 丹参为唇形科植物丹参 Salvia miltiorrhiza Bge.的干燥根及根茎。丹参性苦，微寒；归心、肝经。具有祛瘀止痛，活血通经，清心除烦的功效。临床上常用于治疗月经不调，经闭痛经，瘕积聚，肝脾肿大，心绞痛等疾病。丹参酮IIA ( tanshinone IIA ,
4、 TS)是从丹参的根中提取分别的二萜醌类化合物，为丹参中的有效成分，具有多种药理活性，如抗菌、抗氧化、扩张冠状动脉、增加心肌血流量等功效1。 自20世纪70年头以来，人们对丹参单味药、化学成分及其复方的药理作用机理进行了大量的探讨工作，取得了可喜的成果，但对其体内过程探讨的文献却很少。直到90年头，人们才对其在动物及人体内的汲取、分布、代谢和排泄等药代动力学过程进行了很多深化的探讨2，本文拟就丹参酮IIA的药代动力学探讨进展状况进行综述。 1生物样品中丹参酮IIA提取方法的比较 1.1样品的前处理常用的生物样品的前处理包括沉淀蛋白法、液液萃取法和固相萃取法等。丹参酮IIA多用内标法进行定量，常
5、用的内标有丹参酸甲酯3、非诺贝特4、氯雷他定5、4-氯联苯6。 沉淀蛋白法是处理含有丹参酮 IIA样品的最常用、最有效的方法，此法操作简洁，运用广泛。杨洁芳等3分别采纳高氯酸、乙腈作为沉淀剂。经高氯酸处理后丹参酮A肯定回收率很低，可能是由于其被酸分解；而乙腈作为沉淀剂不仅与流淌相中的有机相一样，而且沉淀蛋白效果最佳，进样后峰形良好。再结合文献报道7，采纳13的比例可以沉淀99.8 %的蛋白，综合考虑沉淀蛋白效果和检测限的要求，采纳了此比例进行蛋白沉淀。甘发同等8分别考察了乙酸乙酯和乙醚萃取，结果发觉乙醚萃取时易出现乳化现象，不利于萃取；而用乙酸乙酯为萃取剂且用量为1.5mL时，血浆和脑匀浆中T
6、sA和内标的萃取回收率均符合要求。 1.2血药中丹参酮IIA检测方法 1.2.1高效液相色谱-紫外分光光度(HPLC-UV)法检测波长为270nm。一般运用YMC、Diamonsil、Merk、Inersil、Agilent等型号的C18 (5m)柱，流淌相为乙腈-水-冰醋酸居多。文献报道6最低定量浓度为0.05mg• L-1。 1.2.2液相色谱-质谱(HPLC-MS)联用法宋敏等4等运用Waters-C18(250mm4.6mm,5m)色谱柱，预柱为 C18(10mm4.6mm,5m)，流淌相为甲醇-水 (8515)；流速为1.0mL•min-1；进样量为20L。大
7、气压化学离子化(APCI)正离子选择性反应检测，质谱工作参数为放电电流为6A，喷雾器温度500，雾化氮气压力207kPa，协助气压力34.5kPa，加热毛细管温度350，Ar气CID压力0.21Pa，碰撞能量为25eV。内标为非诺贝特。 1.2.3液相色谱-质谱-质谱(HPLC-MS-MS)联用法为适应浓度较低的丹参酮A的检测，更高灵敏度的HPLC-MS-MS法也被应用于丹参酮A的药代动力学探讨中。HPLC-MS-MS法选择性强，由于生物样本中的其他杂质不被检测，使得空白本底明显降低，提高了对丹参酮A的检测灵敏度。丁建刚等1用液相色谱对样品进行分别，柱后分别进入质谱检测。质谱条件为：电离方式为
8、ESI源，正离子检测；毛细管温度为300；喷雾电压为5kV；毛细管电压为5V；鞘气流速为10L•min-1；辅气流速为1.7L•min-1；碰撞气为氦气；扫描模式为选择离子监测(SRM)；检测离子反应为m/z 295277 (丹参酮A)，碰撞能量为38eV；m/z 285257(内标)，碰撞能量为46eV；运行时间为16min。 1.2.4高效液相色谱-荧光法通过优化流淌相、乙腈沉淀法，并选择合适内标，并选择荧光检测法，提高了检测的灵敏度和精确性，同时也削减了杂峰的干扰。 2丹参酮A的药代动力学探讨 2.1 离体探讨 丹参酮在胃肠道汲取良好，透膜性较好。在胃中汲取机理可
9、能为被动转运，转运机制有待进一步考察，在肠道中的汲取机理可能为主动扩散，结肠是最佳汲取部位。由于在结肠的转运时间可为小肠的510倍，且药物与结肠的接触面积要大于小肠段，此相同量的药物在结肠汲取会比在小肠汲取更好，且有文献报道结肠处有多种菌群和生物转化酶，对其汲取也有促进作用，故结肠处要比其它肠段汲取好，但详细的机理也须要进一步考察9。 2.2整体探讨 2.2.1临床前药动学探讨丹参酮A及其制剂的临床前药动学探讨主要以小鼠8、大鼠6和Beagle犬1为对象，探讨方法以血药浓度法为主。丹参酮IIA在小鼠、大鼠血浆中的主要药动学参数分别见表126，8。 毕惠嫦等5验建立的测定肝微粒体酶中丹参酮IIA
10、的色谱-质谱方法,经回收率、精密度及标准曲线等方法学验证项目考察,表明此分析方法具有灵敏、精确、快速的特点,能胜利应用于丹参酮IIA在大鼠肝微粒体酶中的代谢探讨并计算酶促动力学参数10-11。探讨结果显示,丹参酮IIA在大鼠肝微粒体中被快速代谢；在温孵时间(110min)以及蛋白质量浓度(0.050.4mg/mL)，丹参酮IIA的代谢呈线性改变。当丹参酮IIA浓度大于2mol/L时，其代谢速率不再随底物浓度的增加而增加，反而表现速率下降的特性。通过探讨不同酶抑制剂对药物代谢的影响，可以了解药物的代谢规律以及可能产生的药物相互作用。噻氯匹啶和酮康唑为CYP2C19和CYP3A1的特异性抑制剂，在
11、本试验中可以显著抑制丹参酮IIA的代谢；奎尼丁(CYP2D6)对药物的代谢也呈现肯定程度的抑制，而其他抑制剂对丹参酮A的代谢无明显的影响。这说明CYP3A1和CYP2C19主要参加了丹参酮IIA的代谢,是丹参酮IIA代谢的一个关键步骤；CYP2D6也部分参加了药物的代谢。由于药物间代谢性相互作用是影响药物在体内浓度水平的一个重要因素，因此抑制丹参酮IIA上述的代谢途径将会降低其代谢速率，提高丹参酮IIA在体内的水平。提示CYP2C19、CYP3A1、CYP2D6的抑制剂与丹参酮IIA之间有潜在的药物相互作用，前者可以降低丹参酮IIA的代谢速率5。 2.2.2人体药动学探讨杨洁芳等3采纳高效液相
12、色谱-荧光法检测血浆中的丹参酮A浓度，灵敏度高，杂峰干扰少，用于探讨健康受试者口服丹参酮A片剂后体内的血药浓度，为探讨健康人体药代动力学试验供应测定方法。10名男性健康受试者禁食12h后，早晨空腹，单次口服丹参酮A片剂1片(80mg)，用温开水250mL吞服，于给药后0.25、0.50、0.75、1.0、1.5、3.0、5.0、8.0、12.0、 24.0、36.0、48.0、60.0h，各取上肢静脉血约3mL，将血浆收集于肝素抗凝的试管中，3000r/min离心10min，分别出血浆，进行血浆预处理或- 80冷冻保存至测定。 3结 语 综上所述，丹参酮IIA的药动学探讨多集中在对其在血液中汲
13、取状况的探讨，而其在各组织中分布状况的探讨很少见。丹参酮IIA在人体内的探讨大多建立在动物的药动探讨基础之上，有准确报道的文献特别少。 因此对丹参酮IIA的药动学探讨值得进一步的深化，为临床更好的，更合理的运用丹参供应理论基础。 参考文献 1 丁建刚，高允生，刘江林，等. HPLC-MS/MS法测定比格犬血浆中丹参酮A的含量J.药物分析杂志，2009，29 (5)：769-772. 2 周立运，朱晓新.丹参及其化学成分药代动力学探讨的进展J.中国试验方剂学杂志，2005，11（3）：66-69. 3 杨洁芳，徐梦雪，陈邕. 高效液相色谱-荧光法检测丹参酮A血药浓度探讨J.重庆医科高校学报，20
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