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1、附录1：无菌药品品第一章范范围第一条 无菌药药品是指指法定药药品标准准中列有有无菌检检查项目目的制剂剂和原料料药，包包括无菌菌制剂和和无菌原原料药。第二条 本附附录适用用于无菌菌制剂生生产全过过程以及及无菌原原料药的的灭菌和和无菌生生产过程程。第二章原原则第三条无无菌药品品的生产产须满足足其质量量和预定定用途的的要求，应应当最大大限度降降低微生生物、各各种微粒粒和热原原的污染染。生产产人员的的技能、所所接受的的培训及及其工作作态度是是达到上上述目标标的关键键因素，无无菌药品品的生产产必须严严格按照照精心设设计并经经验证的的方法及及规程进进行，产产品的无无菌或其其它质量量特性绝绝不能只只依赖于于
2、任何形形式的最最终处理理或成品品检验（包包括无菌菌检查）。第四条无无菌药品品按生产产工艺可可分为两两类：采采用最终终灭菌工工艺的为为最终灭灭菌产品品；部分分或全部部工序采采用无菌菌生产工工艺的为为非最终终灭菌产产品。第五条 无菌药药品生产产的人员员、设备备和物料料应通过过气锁间间进入洁洁净区，采采用机械械连续传传输物料料的，应应当用正正压气流流保护并并监测压压差。第六条物物料准备备、产品品配制和和灌装或或分装等等操作必必须在洁洁净区内内分区域域（室）进进行。第七条 应当根根据产品品特性、工工艺和设设备等因因素，确确定无菌菌药品生生产用洁洁净区的的级别。每每一步生生产操作作的环境境都应当当达到适
3、适当的动动态洁净净度标准准，尽可可能降低低产品或或所处理理的物料料被微粒粒或微生生物污染染的风险险。第三章 洁净净度级别别及监测测第八条洁洁净区的的设计必必须符合合相应的的洁净度度要求，包包括达到到“静态”和“动态”的标准准。第九条无无菌药品品生产所所需的洁洁净区可可分为以以下4个级别别：A级：高高风险操操作区，如如灌装区区、放置置胶塞桶桶和与无无菌制剂剂直接接接触的敞敞口包装装容器的的区域及及无菌装装配或连连接操作作的区域域，应当当用单向向流操作作台（罩罩）维持持该区的的环境状状态。单单向流系系统在其其工作区区域必须须均匀送送风，风风速为00.366-0.54mm/s（指指导值）。应应当有数
4、数据证明明单向流流的状态态并经过过验证。在密闭的的隔离操操作器或或手套箱箱内，可可使用较较低的风风速。B级：指指无菌配配制和灌灌装等高高风险操操作A级洁净净区所处处的背景景区域。C级和DD级：指指无菌药药品生产产过程中中重要程程度较低低操作步步骤的洁洁净区。以上各级级别空气气悬浮粒粒子的标标准规定定如下表表：洁净度级级别悬浮粒子子最大允允许数/立方米米静态动态(33)0.55m5.00m(2)0.55m5.00mA级(11)35200203520020B级3520029352000029000C级352000029000352000000290000D级352000000290000不作规定定
5、不作规定定注：（1）为为确认AA级洁净净区的级级别，每每个采样样点的采采样量不不得少于于1立方方米。AA级洁净净区空气气悬浮粒粒子的级级别为IISO 4.88，以5.00m的悬悬浮粒子子为限度度标准。BB级洁净净区（静静态）的的空气悬悬浮粒子子的级别别为ISSO 55，同时时包括表表中两种种粒径的的悬浮粒粒子。对对于C级级洁净区区（静态态和动态态）而言言，空气气悬浮粒粒子的级级别分别别为ISSO 77和ISSO 88。对于于D级洁洁净区（静静态）空空气悬浮浮粒子的的级别为为ISOO 8。测测试方法法可参照照ISOO146644-1。（2）在在确认级级别时，应应当使用用采样管管较短的的便携式式尘
6、埃粒粒子计数数器，避避免5.00m悬浮浮粒子在在远程采采样系统统的长采采样管中中沉降。在在单向流流系统中中，应当当采用等等动力学学的取样样头。（3）动动态测试试可在常常规操作作、培养养基模拟拟灌装过过程中进进行，证证明达到到动态的的洁净度度级别，但但培养基基模拟灌灌装试验验要求在在“最差状状况”下进行行动态测测试。第十条应应当按以以下要求求对洁净净区的悬悬浮粒子子进行动动态监测测：（一）根根据洁净净度级别别和空气气净化系系统确认认的结果果及风险险评估，确确定取样样点的位位置并进进行日常常动态监监控。（二）在在关键操操作的全全过程中中，包括括设备组组装操作作，应当当对A级级洁净区区进行悬悬浮粒子
7、子监测。生生产过程程中的污污染（如如活生物物、放射射危害）可可能损坏坏尘埃粒粒子计数数器时，应应当在设设备调试试操作和和模拟操操作期间间进行测测试。AA级洁净净区监测测的频率率及取样样量，应应能及时时发现所所有人为为干预、偶偶发事件件及任何何系统的的损坏。灌灌装或分分装时，由由于产品品本身产产生粒子子或液滴滴，允许许灌装点点5.00m的悬悬浮粒子子出现不不符合标标准的情情况。（三）在在B级洁洁净区可可采用与与A级洁洁净区相相似的监监测系统统。可根根据B级级洁净区区对相邻邻A级洁洁净区的的影响程程度，调调整采样样频率和和采样量量。（四）悬悬浮粒子子的监测测系统应应当考虑虑采样管管的长度度和弯管管
8、的半径径对测试试结果的的影响。 （五）日日常监测测的采样样量可与与洁净度度级别和和空气净净化系统统确认时时的空气气采样量量不同。 （六）在在A级洁洁净区和和B级洁洁净区，连连续或有有规律地地出现少少量5.00 m的悬悬浮粒子子时，应应当进行行调查。（七）生生产操作作全部结结束、操操作人员员撤出生生产现场场并经115220分钟钟（指导导值）自自净后，洁洁净区的的悬浮粒粒子应当当达到表表中的“静态”标准。（八）应应当按照照质量风风险管理理的原则则对C级级洁净区区和D级级洁净区区（必要要时）进进行动态态监测。监监控要求求以及警警戒限度度和纠偏偏限度可可根据操操作的性性质确定定，但自自净时间间应当达达
9、到规定定要求。（九）应应当根据据产品及及操作的的性质制制定温度度、相对对湿度等等参数，这这些参数数不应对对规定的的洁净度度造成不不良影响响。第十一条条应当对对微生物物进行动动态监测测，评估估无菌生生产的微微生物状状况。监监测方法法有沉降降菌法、定定量空气气浮游菌菌采样法法和表面面取样法法（如棉棉签擦拭拭法和接接触碟法法）等。动动态取样样应当避避免对洁洁净区造造成不良良影响。成成品批记记录的审审核应当当包括环环境监测测的结果果。对表面和和操作人人员的监监测，应应当在关关键操作作完成后后进行。在在正常的的生产操操作监测测外，可可在系统统验证、清清洁或消消毒等操操作完成成后增加加微生物物监测。洁净区
10、微微生物监监测的动动态标准准(1)如下：洁净度级级别浮游菌cfu/m3沉降菌（f90mm）cfu /4小小时(22)表面微生生物接触（f555mmm）cfu /碟5指手套套cfu /手套套A级1111B级10555C级1005025D级20010050注：（1）表表中各数数值均为为平均值值。（2）单单个沉降降碟的暴暴露时间间可以少少于4小时，同同一位置置可使用用多个沉沉降碟连连续进行行监测并并累积计计数。第十二条条应当制制定适当当的悬浮浮粒子和和微生物物监测警警戒限度度和纠偏偏限度。操操作规程程中应当当详细说说明结果果超标时时需采取取的纠偏偏措施。第十三条条无菌药药品的生生产操作作环境可可参照
11、表表格中的的示例进进行选择择。洁净度级级别最终灭菌菌产品生生产操作作示例C级背景景下的局局部A级高污染风风险(11)的产产品灌装装（或灌灌封）C级1.产品品灌装（或或灌封）；2.高污污染风险险(2)产品的的配制和和过滤；3.眼用用制剂、无无菌软膏膏剂、无无菌混悬悬剂等的的配制、灌灌装（或或灌封）；4.直接接接触药药品的包包装材料料和器具具最终清清洗后的的处理。D级1.轧盖盖；2.灌装装前物料料的准备备；3.产品品配制（指指浓配或或采用密密闭系统统的配制制）和过过滤直接接接触药药品的包包装材料料和器具具的最终终清洗。注：（1）此此处的高高污染风风险是指指产品容容易长菌菌、灌装装速度慢慢、灌装装用
12、容器器为广口口瓶、容容器须暴暴露数秒秒后方可可密封等等状况；（2）此此处的高高污染风风险是指指产品容容易长菌菌、配制制后需等等待较长长时间方方可灭菌菌或不在在密闭系系统中配配制等状状况。洁净度级级别非最终灭灭菌产品品的无菌菌生产操操作示例例B级背景景下的AA级1.处于于未完全全密封(1)状状态下产产品的操操作和转转运，如如产品灌灌装（或或灌封）、分分装、压压塞、轧轧盖(2)等；2.灌装装前无法法除菌过过滤的药药液或产产品的配配制；3.直接接接触药药品的包包装材料料、器具具灭菌后后的装配配以及处处于未完完全密封封状态下下的转运运和存放放；4.无菌菌原料药药的粉碎碎、过筛筛、混合合、分装装。B级1
13、.处于于未完全全密封(1)状状态下的的产品置置于完全全密封容容器内的的转运；2直接接接触药品品的包装装材料、器器具灭菌菌后处于于密闭容容器内的的转运和和存放。C级1.灌装装前可除除菌过滤滤的药液液或产品品的配制制；2.产品品的过滤滤。D级直接接触触药品的的包装材材料、器器具的最最终清洗洗、装配配或包装装、灭菌菌。注：（1）轧轧盖前产产品视为为处于未未完全密密封状态态。（2）根根据已压压塞产品品的密封封性、轧轧盖设备备的设计计、铝盖盖的特性性等因素素，轧盖盖操作可可选择在在C级或或D级背背景下的的A级送送风环境境中进行行。A级级送风环环境应当当至少符符合A级级区的静静态要求求。第四章 隔离离操作
14、技技术第十四条条高污染染风险的的操作宜宜在隔离离操作器器中完成成。隔离离操作器器及其所所处环境境的设计计，应当当能够保保证相应应区域空空气的质质量达到到设定标标准。传传输装置置可设计计成单门门或双门门，也可可是同灭灭菌设备备相连的的全密封封系统。物品进出出隔离操操作器应应当特别别注意防防止污染染。隔离操作作器所处处环境取取决于其其设计及及应用，无无菌生产产的隔离离操作器器所处的的环境至至少应为为D级洁净净区。第十五条条隔离操操作器只只有经过过适当的的确认后后方可投投入使用用。确认认时应当当考虑隔隔离技术术的所有有关键因因素，如如隔离系系统内部部和外部部所处环环境的空空气质量量、隔离离操作器器的
15、消毒毒、传递递操作以以及隔离离系统的的完整性性。第十六条条隔离操操作器和和隔离用用袖管或或手套系系统应当当进行常常规监测测，包括括经常进进行必要要的检漏漏试验。第五章 吹灌灌封技术术第十七条条用于生生产非最最终灭菌菌产品的的吹灌封封设备自自身应装装有A级空气气风淋装装置，人人员着装装应当符符合A/B级洁洁净区的的式样，该该设备至至少应当当安装在在C级洁净净区环境境中。在在静态条条件下，此此环境的的悬浮粒粒子和微微生物均均应当达达到标准准，在动动态条件件下，此此环境的的微生物物应当达达到标准准。用于生产产最终灭灭菌产品品的吹灌灌封设备备至少应应当安装装在D级洁净净区环境境中。第十八条条因吹灌灌封
16、技术术的特殊殊性，应应当特别别注意设设备的设设计和确确认、在在线清洁洁和在线线灭菌的的验证及及结果的的重现性性、设备备所处的的洁净区区环境、操操作人员员的培训训和着装装，以及及设备关关键区域域内的操操作，包包括灌装装开始前前设备的的无菌装装配。第六章 人员员第十九条条洁净区区内的人人数应当当严加控控制，检检查和监监督应当当尽可能能在无菌菌生产的的洁净区区外进行行。第二十条条 凡在在洁净区区工作的的人员（包包括清洁洁工和设设备维修修工）应应当定期期培训，使使无菌药药品的操操作符合合要求。培培训的内内容应当当包括卫卫生和微微生物方方面的基基础知识识。未受受培训的的外部人人员（如如外部施施工人员员或
17、维修修人员）在在生产期期间需进进入洁净净区时，应应当对他他们进行行特别详详细的指指导和监监督。第二十一一条从事事动物组组织加工工处理的的人员或或者从事事与当前前生产无无关的微微生物培培养的工工作人员员通常不不得进入入无菌药药品生产产区，不不可避免免时，应应当严格格执行相相关的人人员净化化操作规规程。第二十二二条 从从事无菌菌药品生生产的员员工应当当随时报报告任何何可能导导致污染染的异常常情况，包包括污染染的类型型和程度度。当员员工由于于健康状状况可能能导致微微生物污污染风险险增大时时，应当当由指定定的人员员采取适适当的措措施。第二十三三条应当当按照操操作规程程更衣和和洗手，尽尽可能减减少对洁洁
18、净区的的污染或或将污染染物带入入洁净区区。第二十四四条工作作服及其其质量应应当与生生产操作作的要求求及操作作区的洁洁净度级级别相适适应，其其式样和和穿着方方式应当当能够满满足保护护产品和和人员的的要求。各各洁净区区的着装装要求规规定如下下：D级洁净净区：应应当将头头发、胡胡须等相相关部位位遮盖。应应当穿合合适的工工作服和和鞋子或或鞋套。应应当采取取适当措措施，以以避免带带入洁净净区外的的污染物物。C级洁净净区：应应当将头头发、胡胡须等相相关部位位遮盖，应应当戴口口罩。应应当穿手手腕处可可收紧的的连体服服或衣裤裤分开的的工作服服，并穿穿适当的的鞋子或或鞋套。工工作服应应当不脱脱落纤维维或微粒粒。
19、A/B级级洁净区区：应当当用头罩罩将所有有头发以以及胡须须等相关关部位全全部遮盖盖，头罩罩应当塞塞进衣领领内，应应当戴口口罩以防防散发飞飞沫，必必要时戴戴防护目目镜。应应当戴经经灭菌且且无颗粒粒物（如如滑石粉粉）散发发的橡胶胶或塑料料手套，穿穿经灭菌菌或消毒毒的脚套套，裤腿腿应当塞塞进脚套套内，袖袖口应当当塞进手手套内。工工作服应应为灭菌菌的连体体工作服服，不脱脱落纤维维或微粒粒，并能能滞留身身体散发发的微粒粒。第二十五五条个人人外衣不不得带入入通向BB级或C级洁净区的的更衣室室。每位位员工每每次进入入A/BB级洁净净区，应应当更换换无菌工工作服；或每班班至少更更换一次次，但应应当用监监测结果
20、果证明这这种方法法的可行行性。操操作期间间应当经经常消毒毒手套，并并在必要要时更换换口罩和和手套。第二十六六条洁净净区所用用工作服服的清洗洗和处理理方式应应当能够够保证其其不携带带有污染染物，不不会污染染洁净区区。应当当按照相相关操作作规程进进行工作作服的清清洗、灭灭菌，洗洗衣间最最好单独独设置。第七章 厂房房第二十七七条洁净净厂房的的设计，应应当尽可可能避免免管理或或监控人人员不必必要的进进入。BB级洁净净区的设设计应当当能够使使管理或或监控人人员从外外部观察察到内部部的操作作。第二十八八条为减减少尘埃埃积聚并并便于清清洁，洁洁净区内内货架、柜柜子、设设备等不不得有难难清洁的的部位。门门的设
21、计计应当便便于清洁洁。第二十九九条无菌菌生产的的A/BB级洁净净区内禁禁止设置置水池和和地漏。在在其它洁洁净区内内，水池池或地漏漏应当有有适当的的设计、布布局和维维护，并并安装易易于清洁洁且带有有空气阻阻断功能能的装置置以防倒倒灌。同同外部排排水系统统的连接接方式应应当能够够防止微微生物的的侵入。第三十条条应当按按照气锁锁方式设设计更衣衣室，使使更衣的的不同阶阶段分开开，尽可可能避免免工作服服被微生生物和微微粒污染染。更衣衣室应当当有足够够的换气气次数。更更衣室后后段的静静态级别别应当与与其相应应洁净区区的级别别相同。必必要时，可可将进入入和离开开洁净区区的更衣衣间分开开设置。一一般情况况下，
22、洗洗手设施施只能安安装在更更衣的第第一阶段段。第三十一一条气锁锁间两侧侧的门不不得同时时打开。可可采用连连锁系统统或光学学或（和和）声学学的报警警系统防防止两侧侧的门同同时打开开。第三十二二条在任任何运行行状态下下，洁净净区通过过适当的的送风应应当能够够确保对对周围低低级别区区域的正正压，维维持良好好的气流流方向，保保证有效效的净化化能力。应当特别别保护已已清洁的的与产品品直接接接触的包包装材料料和器具具及产品品直接暴暴露的操操作区域域。当使用或或生产某某些致病病性、剧剧毒、放放射性或或活病毒毒、活细细菌的物物料与产产品时，空空气净化化系统的的送风和和压差应应当适当当调整，防防止有害害物质外外
23、溢。必必要时，生生产操作作的设备备及该区区域的排排风应当当作去污污染处理理（如排排风口安安装过滤滤器）。第三十三三条应当当能够证明明所用气气流方式式不会导导致污染染风险并并有记录录（如烟烟雾试验验的录像像）。第三十四四条 应应设送风风机组故故障的报报警系统统。应当当在压差差十分重重要的相相邻级别别区之间间安装压压差表。压压差数据据应当定定期记录录或者归归入有关关文挡中中。第三十五五条轧盖盖会产生生大量微微粒，应应当设置置单独的的轧盖区区域并设设置适当当的抽风风装置。不不单独设设置轧盖盖区域的的，应当当能够证证明轧盖盖操作对对产品质质量没有有不利影影响。第八章 设备备第三十六六条除传传送带本本身
24、能连连续灭菌菌（如隧隧道式灭灭菌设备备）外，传传送带不不得在AA/B级级洁净区区与低级级别洁净净区之间间穿越。第三十七七条生产产设备及及辅助装装置的设设计和安安装，应应当尽可可能便于于在洁净净区外进进行操作作、保养养和维修修。需灭灭菌的设设备应当当尽可能能在完全全装配后后进行灭灭菌。第三十八八条无菌菌药品生生产的洁洁净区空空气净化化系统应应当保持持连续运运行，维维持相应应的洁净净度级别别。因故故停机再再次开启启空气净净化系统统，应当当进行必必要的测测试以确确认仍能能达到规规定的洁洁净度级级别要求求。第三十九九条在洁洁净区内内进行设设备维修修时，如如洁净度度或无菌菌状态遭遭到破坏坏，应当当对该区
25、区域进行行必要的的清洁、消消毒或灭灭菌，待待监测合合格方可可重新开开始生产产操作。第四十条条关键设设备，如如灭菌柜柜、空气气净化系系统和工工艺用水水系统等等，应当当经过确确认，并并进行计计划性维维护，经经批准方方可使用用。第四十一一条过滤滤器应当当尽可能能不脱落落纤维。严严禁使用用含石棉棉的过滤滤器。过过滤器不不得因与与产品发发生反应应、释放放物质或或吸附作作用而对对产品质质量造成成不利影影响。第四十二二条进入入无菌生生产区的的生产用用气体（如如压缩空空气、氮氮气，但但不包括括可燃性性气体）均均应经过过除菌过过滤，应应当定期期检查除除菌过滤滤器和呼呼吸过滤滤器的完完整性。第九章 消毒毒第四十三
26、三条应当当按照操操作规程程对洁净净区进行行清洁和和消毒。一一般情况况下，所所采用消消毒剂的的种类应应当多于于一种。不不得用紫紫外线消消毒替代代化学消消毒。应应当定期期进行环环境监测测，及时时发现耐耐受菌株株及污染染情况。第四十四四条应当当监测消消毒剂和和清洁剂剂的微生生物污染染状况，配配制后的的消毒剂剂和清洁洁剂应当当存放在在清洁容容器内，存存放期不不得超过过规定时时限。AA/B级级洁净区区应当使使用无菌菌的或经经无菌处处理的消消毒剂和和清洁剂剂。第四十五五条必要要时，可可采用熏熏蒸的方方法降低低洁净区区内卫生生死角的的微生物物污染，应应当验证证熏蒸剂剂的残留留水平。第十章 生产产管理第四十六
27、六条生产产的每个个阶段（包包括灭菌菌前的各各阶段）应应当采取取措施降降低污染染。第四十七七条无菌菌生产工工艺的验验证应当当包括培培养基模模拟灌装装试验。应当根据据产品的的剂型、培培养基的的选择性性、澄清清度、浓浓度和灭灭菌的适适用性选选择培养养基。应应当尽可可能模拟拟常规的的无菌生生产工艺艺，包括括所有对对无菌结结果有影影响的关关键操作作，及生生产中可可能出现现的各种种干预和和最差条条件。培养基模模拟灌装装试验的的首次验验证，每每班次应应当连续续进行33次合格格试验。空空气净化化系统、设设备、生生产工艺艺及人员员重大变变更后，应应当重复复进行培培养基模模拟灌装装试验。培培养基模模拟灌装装试验通
28、通常应当当按照生生产工艺艺每班次次半年进进行1次，每每次至少少一批。培养基灌灌装容器器的数量量应当足足以保证证评价的的有效性性。批量量较小的的产品，培培养基灌灌装的数数量应当当至少等等于产品品的批量量。培养养基模拟拟灌装试试验的目目标是零零污染，应应当遵循循以下要要求：（一）灌灌装数量量少于550000支时，不不得检出出污染品品。（二）灌灌装数量量在50000至至100000支支时：1.有11支污染染，需调调查，可可考虑重重复试验验；2.有22支污染染，需调调查后，进进行再验验证。（三）灌灌装数量量超过1100000支时时：1.有11支污染染，需调调查；2.有22支污染染，需调调查后，进进行再
29、验验证。（四）发发生任何何微生物物污染时时，均应应当进行行调查。第四十八八条应当当采取措措施保证证验证不不能对生生产造成成不良影影响。第四十九九条无菌菌原料药药精制、无无菌药品品配制、直直接接触触药品的的包装材材料和器器具等最最终清洗洗、A/B级洁洁净区内内消毒剂剂和清洁洁剂配制制的用水水应当符符合注射射用水的的质量标标准。第五十条条必要时时，应当当定期监监测制药药用水的的细菌内内毒素，保保存监测测结果及及所采取取纠偏措措施的相相关记录录。第五十一一条当无无菌生产产正在进进行时，应应当特别别注意减减少洁净净区内的的各种活活动。应应当减少少人员走走动，避避免剧烈烈活动散散发过多多的微粒粒和微生生
30、物。由由于所穿穿工作服服的特性性，环境境的温湿湿度应当当保证操操作人员员的舒适适性。第五十二二条 应应当尽可可能减少少物料的的微生物物污染程程度。必必要时，物物料的质质量标准准中应当当包括微微生物限限度、细细菌内毒毒素或热热原检查查项目。第五十三三条洁净净区内应应当避免免使用易易脱落纤纤维的容容器和物物料；在在无菌生生产的过过程中，不不得使用用此类容容器和物物料。第五十四四条应当当采取各各种措施施减少最最终产品品的微粒粒污染。第五十五五条最终终清洗后后包装材材料、容容器和设设备的处处理应当当避免被被再次污污染。第五十六六条应当当尽可能能缩短包包装材料料、容器器和设备备的清洗洗、干燥燥和灭菌菌的
31、间隔隔时间以以及灭菌菌至使用用的间隔隔时间。应应当建立立规定贮贮存条件件下的间间隔时间间控制标标准。第五十七七条应当当尽可能能缩短药药液从开开始配制制到灭菌菌（或除除菌过滤滤）的间间隔时间间。应当当根据产产品的特特性及贮贮存条件件建立相相应的间间隔时间间控制标标准。第五十八八条应当当根据所所用灭菌菌方法的的效果确确定灭菌菌前产品品微生物物污染水水平的监监控标准准，并定定期监控控。必要要时，还还应当监监控热原原或细菌菌内毒素素。第五十九九条无菌菌生产所所用的包包装材料料、容器器、设备备和任何何其它物物品都应应当灭菌菌，并通通过双扉扉灭菌柜柜进入无无菌生产产区，或或以其它它方式进进入无菌菌生产区区
32、，但应应当避免免引入污污染。第六十条条除另有有规定外外，无菌菌药品批批次划分分的原则则：（一）大大（小）容容量注射射剂以同同一配液液罐最终终一次配配制的药药液所生生产的均均质产品品为一批批；同一一批产品品如用不不同的灭灭菌设备备或同一一灭菌设设备分次次灭菌的的，应当当可以追追溯；（二）粉粉针剂以以一批无无菌原料料药在同同一连续续生产周周期内生生产的均均质产品品为一批批；（三）冻冻干产品品以同一一批配制制的药液液使用同同一台冻冻干设备备在同一一生产周周期内生生产的均均质产品品为一批批；（四）眼眼用制剂剂、软膏膏剂、乳乳剂和混混悬剂等等以同一一配制罐罐最终一一次配制制所生产产的均质质产品为为一批。
33、第十一章章 灭灭菌工艺艺第六十一一条 无无菌药品品应当尽尽可能采采用加热热方式进进行最终终灭菌，最最终灭菌菌产品中中的微生生物存活活概率（即即无菌保保证水平平，SAAL）不不得高于于10-66。采用用湿热灭灭菌方法法进行最最终灭菌菌的，通通常标准准灭菌时时间F0值应当当大于88分钟，流流通蒸汽汽处理不不属于最最终灭菌菌。对热不稳稳定的产产品，可可采用无无菌生产产操作或或过滤除除菌的替替代方法法。第六十二二条 可可采用湿湿热、干干热、离离子辐射射、环氧氧乙烷或或过滤除除菌的方方式进行行灭菌。每每一种灭灭菌方式式都有其其特定的的适用范范围，灭灭菌工艺艺必须与与注册批批准的要要求相一一致，且且应当经
34、经过验证证。第六十三三条任何何灭菌工工艺在投投入使用用前，必必须采用用物理检检测手段段和生物物指示剂剂，验证证其对产产品或物物品的适适用性及及所有部部位达到到了灭菌菌效果。第六十四四条应当当定期对对灭菌工工艺的有有效性进进行再验验证（每每年至少少一次）。设设备重大大变更后后，须进进行再验验证。应应当保存存再验证证记录。第六十五五条所有有的待灭灭菌物品品均须按按规定的的要求处处理，以以获得良良好的灭灭菌效果果，灭菌菌工艺的的设计应应当保证证符合灭灭菌要求求。第六十六六条应当当通过验验证确认认灭菌设设备腔室室内待灭灭菌产品品和物品品的装载载方式。第六十七七条应当当按照供供应商的的要求保保存和使使用
35、生物物指示剂剂，并通通过阳性性对照试试验确认认其质量量。使用生物物指示剂剂时，应应当采取取严格管管理措施施，防止止由此所所致的微微生物污污染。第六十八八条应当当有明确确区分已已灭菌产产品和待待灭菌产产品的方方法。每每一车（盘盘或其它它装载设设备）产产品或物物料均应应贴签，清清晰地注注明品名名、批号号并标明明是否已已经灭菌菌。必要要时，可可用湿热热灭菌指指示带加加以区分分。第六十九九条每一一次灭菌菌操作应应当有灭灭菌记录录，并作作为产品品放行的的依据之之一。第十二章章 灭灭菌方法法第七十条条热力灭灭菌通常常有湿热热灭菌和和干热灭灭菌，应应当符合合以下要要求：（一）在在验证和和生产过过程中，用用于
36、监测测或记录录的温度度探头与与用于控控制的温温度探头头应当分分别设置置，设置置的位置置应当通通过验证证确定。每每次灭菌菌均应记记录灭菌菌过程的的时间-温度曲曲线。采用自控控和监测测系统的的，应当当经过验验证，保保证符合合关键工工艺的要要求。自自控和监监测系统统应当能能够记录录系统以以及工艺艺运行过过程中出出现的故故障，并并有操作作人员监监控。应应当定期期将独立立的温度度显示器器的读数数与灭菌菌过程中中记录获获得的图图谱进行行对照。（二）可可使用化化学或生生物指示示剂监控控灭菌工工艺，但但不得替替代物理理测试。（三）应应当监测测每种装装载方式式所需升升温时间间，且从从所有被被灭菌产产品或物物品达
37、到到设定的的灭菌温温度后开开始计算算灭菌时时间。（四）应应当有措措施防止止已灭菌菌产品或或物品在在冷却过过程中被被污染。除除非能证证明生产产过程中中可剔除除任何渗渗漏的产产品或物物品，任任何与产产品或物物品相接接触的冷冷却用介介质（液液体或气气体）应应当经过过灭菌或或除菌处处理。第七十一一条湿热热灭菌应应当符合合以下要要求：（一）湿湿热灭菌菌工艺监监测的参参数应当当包括灭灭菌时间间、温度度或压力力。腔室底部部装有排排水口的的灭菌柜柜，必要要时应当当测定并并记录该该点在灭灭菌全过过程中的的温度数数据。灭灭菌工艺艺中包括括抽真空空操作的的，应当当定期对对腔室作作检漏测测试。（二）除除已密封封的产品
38、品外，被被灭菌物物品应当当用合适适的材料料适当包包扎，所所用材料料及包扎扎方式应应当有利利于空气气排放、蒸蒸汽穿透透并在灭灭菌后能能防止污污染。在在规定的的温度和和时间内内，被灭灭菌物品品所有部部位均应应与灭菌菌介质充充分接触触。第七十二二条干热灭灭菌符合合以下要要求：（一）干干热灭菌菌时，灭灭菌柜腔腔室内的的空气应应当循环环并保持持正压，阻阻止非无无菌空气气进入。进进入腔室室的空气气应当经经过高效效过滤器器过滤，高高效过滤滤器应当当经过完完整性测测试。（二）干干热灭菌菌用于去去除热原原时，验验证应当当包括细细菌内毒毒素挑战战试验。（三）干干热灭菌菌过程中中的温度度、时间间和腔室室内、外外压差
39、应应当有记记录。第七十三三条辐射射灭菌应应当符合合以下要要求：（一）经经证明对对产品质质量没有有不利影影响的，方方可采用用辐射灭灭菌。辐辐射灭菌菌应当符符合中中华人民民共和国国药典和和注册批批准的相相关要求求。（二）辐辐射灭菌菌工艺应应当经过过验证。验验证方案案应当包包括辐射射剂量、辐辐射时间间、包装装材质、装装载方式式，并考考察包装装密度变变化对灭灭菌效果果的影响响。（三）辐辐射灭菌菌过程中中，应当当采用剂剂量指示示剂测定定辐射剂剂量。（四）生生物指示示剂可作作为一种种附加的的监控手手段。（五）应应当有措措施防止止已辐射射物品与与未辐射射物品的的混淆。在在每个包包装上均均应有辐辐射后能能产生
40、颜颜色变化化的辐射射指示片片。（六）应应当在规规定的时时间内达达到总辐辐射剂量量标准。（七）辐辐射灭菌菌应当有有记录。第七十四四条环氧氧乙烷灭灭菌应当当符合以以下要求求：（一）环环氧乙烷烷灭菌应应当符合合中华华人民共共和国药药典和和注册批批准的相相关要求求。（二）灭灭菌工艺艺验证应应当能够够证明环环氧乙烷烷对产品品不会造造成破坏坏性影响响，且针针对不同同产品或或物料所所设定的的排气条条件和时时间，能能够保证证所有残残留气体体及反应应产物降降至设定定的合格格限度。（三）应应当采取取措施避避免微生生物被包包藏在晶晶体或干干燥的蛋蛋白质内内，保证证灭菌气气体与微微生物直直接接触触。应当当确认被被灭菌
41、物物品的包包装材料料的性质质和数量量对灭菌菌效果的的影响。（四）被被灭菌物物品达到到灭菌工工艺所规规定的温温、湿度度条件后后，应当当尽快通通入灭菌菌气体，保保证灭菌菌效果。（五）每每次灭菌菌时，应应当将适适当的、一一定数量量的生物物指示剂剂放置在在被灭菌菌物品的的不同部部位，监监测灭菌菌效果，监监测结果果应当纳纳入相应应的批记记录。（六）每每次灭菌菌记录的的内容应应当包括括完成整整个灭菌菌过程的的时间、灭灭菌过程程中腔室室的压力力、温度度和湿度度、环氧氧乙烷的的浓度及及总消耗耗量。应应当记录录整个灭灭菌过程程的压力力和温度度，灭菌菌曲线应应当纳入入相应的的批记录录。（七）灭灭菌后的的物品应应当
42、存放放在受控控的通风风环境中中，以便便将残留留的气体体及反应应产物降降至规定定的限度度内。第七十五五条 非非最终灭灭菌产品品的过滤滤除菌应应当符合合以下要要求：（一）可可最终灭灭菌的产产品不得得以过滤滤除菌工工艺替代代最终灭灭菌工艺艺。如果果药品不不能在其其最终包包装容器器中灭菌菌，可用用0.222m（更小小或相同同过滤效效力）的的除菌过过滤器将将药液滤滤入预先先灭菌的的容器内内。由于于除菌过过滤器不不能将病病毒或支支原体全全部滤除除，可采采用热处处理方法法来弥补补除菌过过滤的不不足。（二）应应当采取取措施降降低过滤滤除菌的的风险。宜宜安装第第二只已已灭菌的的除菌过过滤器再再次过滤滤药液，最最
43、终的除除菌过滤滤滤器应应当尽可可能接近近灌装点点。（三）除除菌过滤滤器使用用后，必必须采用用适当的的方法立立即对其其完整性性进行检检查并记记录。常常用的方方法有起起泡点试试验、扩扩散流试试验或压压力保持持试验。（四）过过滤除菌菌工艺应应当经过过验证，验验证中应应当确定定过滤一一定量药药液所需需时间及及过滤器器二侧的的压力。任任何明显显偏离正正常时间间或压力力的情况况应当有有记录并并进行调调查，调调查结果果应当归归入批记记录。（五）同同一规格格和型号号的除菌菌过滤器器使用时时限应当当经过验验证，一一般不得得超过一一个工作作日。第十三章章 无无菌药品品的最终终处理第七十六六条小瓶瓶压塞后后应当尽尽
44、快完成成轧盖，轧轧盖前离离开无菌菌操作区区或房间间的，应应当采取取适当措措施防止止产品受受到污染染。第七十七七条无菌菌药品包包装容器器的密封封性应当当经过验验证，避避免产品品遭受污污染。熔封的产产品（如如玻璃安安瓿或塑塑料安瓿瓿）应当当作1000%的的检漏试试验，其其它包装装容器的的密封性性应当根根据操作作规程进进行抽样样检查。第七十八八条在抽抽真空状状态下密密封的产产品包装装容器，应应当在预预先确定定的适当当时间后后，检查查其真空空度。第七十九九条应当当逐一对对无菌药药品的外外部污染染或其它它缺陷进进行检查查。如采采用灯检检法，应应当在符符合要求求的条件件下进行行检查，灯灯检人员员连续灯灯检
45、时间间不宜过过长。应应当定期期检查灯灯检人员员的视力力。如果果采用其其它检查查方法，该该方法应应当经过过验证，定定期检查查设备的的性能并并记录。第十四章章 质质量控制制第八十条条无菌检检查的取取样计划划应当根根据风险险评估结结果制定定，样品品应当包包括微生生物污染染风险最最大的产产品。无无菌检查查样品的的取样至至少应当当符合以以下要求求：（一）无无菌灌装装产品的的样品必必须包括括最初、最最终灌装装的产品品以及灌灌装过程程中发生生较大偏偏差后的的产品；（二）最最终灭菌菌产品应应当从可可能的灭灭菌冷点点处取样样；（三）同同一批产产品经多多个灭菌菌设备或或同一灭灭菌设备备分次灭灭菌的，样样品应当当从
46、各个个/次灭菌菌设备中中抽取。第十五章章 术术语第八十一一条下列列术语含含义是：（一）吹吹灌封设设备指将热塑塑性材料料吹制成成容器并并完成灌灌装和密密封的全全自动机机器，可可连续进进行吹塑塑、灌装装、密封封（简称称吹灌封封）操作作。（二）动动态指生产设设备按预预定的工工艺模式式运行并并有规定定数量的的操作人人员在现现场操作作的状态态。（三）单单向流指空气朝朝着同一一个方向向，以稳稳定均匀匀的方式式和足够够的速率率流动。单单向流能能持续清清除关键键操作区区域的颗颗粒。（四）隔隔离操作作器指配备BB级（ISSO 55级）或或更高洁洁净度级级别的空空气净化化装置，并并能使其其内部环环境始终终与外界界环境（如如其所在在洁净室室和操作作人员）完完全隔离离的装置置或系统统。（五）静静态指所有生生产设备备均已安安装就绪绪，但没没有生产产活动且且无操作作人员在在场的状状态。（六）密密封指将容器器或器具具用适宜宜的方式式封闭，以以防止外外部微生生物侵入入。24