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1、07制药药专业药药物合成成反应实实验内容容选做实实验讲义义的实验验实验1 水杨杨酰苯胺胺（Saaliccylaanillidee）的合合成实验3 苯妥妥英钠（PPHennytooin Soddiumm）的合合成实验4 苯佐佐卡因（BBenzzocaainee）的合合成实验8 二氢氢吡啶钙钙离子拮拮抗剂的的合成实验1 水杨杨酰苯胺胺（Saaliccylaanillidee）的合合成一、目的的要求1. 了了解对药药物结构构的修饰饰方法。2. 掌掌握酚酯酯化和酰酰胺化的的反应原原理。二、实验验原理水杨酰苯苯胺为水水杨酸类类解热镇镇痛药，用用于发热热、头痛痛、神经经痛、关关节痛及及活动性性风湿症症，作
2、用用较阿司司匹林强强，副作作用小。水水杨酰苯苯胺化学学名为邻邻羟基苯苯甲酰苯苯胺，化化学结构构式为：水杨酰苯苯胺为白白色结晶晶性粉末末，几乎乎无臭，微微溶于冷冷水，略略溶于乙乙醚、氯氯仿、丙丙二醇，易易溶于碱碱性溶液液。mpp.1335.88-1336.22。合成路线线如下：三、实验验方法（一）水水杨酸苯苯酯的制制备在干燥的的1000 mLL三颈瓶瓶中安装装搅拌器器、温度度计和球球形冷凝凝器，依依次加入入苯酚55 g，水水杨酸77 g，油油浴加热热使熔融融，控制制油浴温温度在11402之间间，通过过滴液漏漏斗缓缓缓加入三三氯化磷磷2 mmL此时时有氯化化氢气体体产生。在在冷凝器器上端接接一排气
3、气管，尾尾管甩进进水槽中中，三氯氯化磷加加毕，维维持油浴浴温度在在14002之间，反反应 22 h，趁趁热搅拌拌下倾入入50 mL水水（500）中中，于冰冰水浴中中不断搅搅拌，直直至固化化，过滤滤、水洗洗，得粗粗品。（二）水水杨酰苯苯胺的制制备将上步制制得的水水杨酸苯苯酯，投投入255 mLL圆底烧烧瓶，油油浴加热热至1220，使使熔融，不不时摇动动圆底烧烧瓶，并并在此温温度维持持5 mmin左左右，然然后按11 g水水杨酸苯苯酯加00.455 mLL苯胺的的比例，加加入苯胺胺，安装装回流冷冷凝器，加加热至11605，反反应2 h，温温度稍降降后，趁趁热倾入入30 mL 85% 乙醇醇中，置置
4、冰水浴浴中搅拌拌，直至至结晶析析出，过过滤，用用85% 乙醇醇洗两次次，干燥燥，得粗粗品。（三）精精制取粗品，投投入附有有回流冷冷凝器的的圆底烧烧瓶中，加加4倍量量的（WW / V）的的95% 乙醇醇，在660水水浴中，使使之溶解解，加少少量活性性碳及EEDTAA脱色110 mmin，趁趁热过滤滤，冷却却、过滤滤。用少少量乙醇醇洗两次次（母液液回收）。干干燥得本本品。测测熔点，计计算收率率。注释：1. 本本实验采采用先合合成水杨杨酸苯酯酯，然后后再将苯苯胺酰化化，而不不是直接接用水杨杨酸酰化化。这是是因为，氨氨基中的的氮原子子的亲核核能力较较羟基的的氧原子子强，一一般可用用羧酸或或羧酸酯酯为酰
5、化化剂，而而酯基中中则以苯苯酯最活活泼，且且避免了了羧酸与与氨基物物成盐的的问题，因因此羧酸酸酯类作作为酰化化剂常被被应用。2. 产产品精制制需加少少量EDDTA，因因为酚羟羟基易受受金属离离子催化化氧化，使使产品带带有颜色色。加入入EDTTA的目目的是络络合掉金金属离子子，防止止产品氧氧化着色色。思考题：1. 水水杨酰苯苯胺的合合成，可可否用水水杨酸直直接酯化化？2. 产产品精制制时，为为什么要要在600使之之溶解？脱色时时为什么么要加入入少量EEDTAA？实验3 苯妥妥英钠（PPHennytooin Soddiumm）的合合成一、目的的要求1. 学学习安息息香缩合合反应的的原理和和应用氰氰
6、化钠及及维生素素B1为催化化剂进行行反应的的实验方方法。2. 了了解剧毒毒药氰化化钠的使使用规则则。二、实验验原理苯妥英钠钠为抗癫癫痫药，适适于治疗疗癫痫大大发作，也也可用于于三叉神神经痛，及及某些类类型的心心律不齐齐。苯妥妥英钠化化学名为为5，55-二苯苯基乙内内酰脲，化化学结构构式为：苯妥英钠钠为白色色粉末，无无臭、味味苦。微微有吸湿湿性，易易溶于水水，能溶溶于乙醇醇，几乎乎不溶于于乙醚和和氯仿。 合成路线线如下：三、实验验方法（一）安安息香的的制备A法：在在装有搅搅拌、温温度计、球球型冷凝凝器的1100 mL三三颈瓶中中，依次次投入苯苯甲醛112 mmL，乙乙醇200 mLL。用220%
7、 NaOOH调至至pH 8，小小心加入入氰化钠钠0.33 g，开开动搅拌拌，在水水浴上加加热回流流1.55 h。反反应完毕毕，充分分冷却，析析出结晶晶，抽滤滤，用少少量水洗洗，干燥燥，得安安息香粗粗品。B法：于于锥形瓶瓶内加入入VB11 2.7 gg、水110 mmL、995% 乙醇220 mmL。不不时摇动动，待VVB1溶解解，加入入2N NaOOH 77.5 mL，充充分摇动动，加入入新蒸馏馏的苯甲甲醛7.5 mmL，放放置一周周。抽滤滤得淡黄黄色结晶晶，用冷冷水洗，得得安息香香粗品。（二）联联苯甲酰酰的制备备在装有搅搅拌、温温度计、球球型冷凝凝器的1100 mL三三颈瓶中中，投入入安息香
8、香6 gg，稀硝硝酸（HHNO33：H2O=11：0.6）115 mmL。开开动搅拌拌，用油油浴加热热，逐渐渐升温至至1100-1200，反反应 22 h（反反应中产产生的氧氧化氮气气体，可可从冷凝凝器顶端端装一导导管，将将其通入入水池中中排出）。反反应毕，在在搅拌下下，将反反应液倾倾入400 mLL热水中中，搅拌拌至结晶晶全部析析出。抽抽滤，结结晶用少少量水洗洗，干燥燥，得粗粗品。（三）苯苯妥英的的制备在装有搅搅拌、温温度计、球球型冷凝凝器的1100 mL三三颈瓶中中，投入入联苯甲甲醛4 g，尿素1.44 g，220% NaOOH 112 mmL，550% 乙醇220 mmL，开开动搅拌拌，
9、直火火加热，回回流反应应30 minn。反应应完毕，反反应液倾倾入到1120 mL沸沸水中，加加入活性性碳，煮煮沸100 miin，放放冷，抽抽滤。滤滤液用110% 盐酸调调至pHH 6，放放置析出出结晶，抽抽滤，结结晶用少少量水洗洗，得苯苯妥英粗粗品。（四）成成盐与精精制将苯妥英英粗品置置1000 mLL烧杯中中，按粗粗品与水水为1：4之比比例加入入水，水水浴加热热至400，加加入200% NNaOHH至全溶溶，加活活性碳少少许，在在搅拌下下加热55 miin，趁趁热抽滤滤，滤液液加氯化化钠至饱饱和。放放冷，析析出结晶晶，抽滤滤，少量量冰水洗洗涤，干干燥得苯苯妥英钠钠，称重重，计算算收率。注
10、释；1. 氰氰化钠为为剧毒药药品，微微量即可可致死，故故使用时时应严格格遵守下下列规则则：使使用时必必须戴好好口罩、手手套，若若手上有有伤口，应应预先用用胶布贴贴好。称量和和投料时时，避免免撒落它它处，一一旦撒出出，可在在其上倾倾倒过氧氧化氢溶溶液，稍稍过片刻刻，再用用湿抹布布抹去即即可。粘粘有氰化化钠的容容器、称称量纸等等要按上上法处理理，不允允许不加加处理乱乱丢乱放放。投投入氰化化钠前，一一定要用用20% NaaOH调调至pHH 8，ppH低，可可产生剧剧毒的氰氰化氢气气体（氰氰化氢为为无色气气体，空空气中最最高允许许量为110 pppm）。2. 硝硝酸为强强氧化剂剂，使用用时应避避免与皮
11、皮肤，衣衣服等接接触，氧氧化过程程中，硝硝酸被还还原产生生氧化氮氮气体，该该气体具具有一定定刺激性性，故须须控制反反应温度度，以防防止反应应激烈，大大量氧化化氮气体体逸出。3. 制制备钠盐盐时，水水量稍多多，可使使收率受受到明显显影响，要要严格按按比例加加水。思考题：1. 试试述NaaCN及及VB11在安息息香缩合合反应中中的作用用（催化化机理）。2. 制制备联苯苯甲酰时时，反应应温度为为什么要要逐渐升升高？氧氧化剂为为什么不不用硝酸酸，而用用稀硝酸酸？3. 本本品精制制的原理理是什么么？实验4 苯佐佐卡因（BBenzzocaainee）的合合成一、目的的要求1. 通通过苯佐佐卡因的的合成，了
12、了解药物物合成的的基本过过程。2. 掌掌握氧化化、酯化化和还原原反应的的原理及及基本操操作。二、实验验原理苯佐卡因因为局部部麻醉药药，外用用为撒布布剂，用用于手术术后创伤伤止痛，溃溃疡痛，一一般性痒痒等。苯苯佐卡因因化学名名为对氨氨基苯甲甲酸乙酯酯，化学学结构式式为：苯佐卡因因为白色色结晶性性粉末，味味微苦而而麻；mmp.888-90；易溶溶于乙醇醇，极微微溶于水水。合成路线线如下：三、实验验方法（一）对对硝基苯苯甲酸的的制备（氧氧化）在装有搅搅拌棒和和球型冷冷凝器的的2500 mLL三颈瓶瓶中，加加入重铬铬酸钠（含含两个结结晶水）23.6 g，水50 mL，开动搅拌，待重铬酸钠溶解后，加入对
13、硝基甲苯8 g，用滴液漏斗滴加32 mL浓硫酸。滴加完毕，直火加热，保持反应液微沸60-90 min（反应中，球型冷凝器中可能有白色针状的对硝基甲苯析出，可适当关小冷凝水，使其熔融）。冷却后，将反应液倾入80 mL冷水中，抽滤。残渣用45 mL水分三次洗涤。将滤渣转移到烧杯中，加入5% 硫酸35 mL，在沸水浴上加热10 min，并不时搅拌，冷却后抽滤，滤渣溶于温热的5% 氢氧化钠溶液70 mL中，在50左右抽滤，滤液加入活性碳0.5 g脱色（5-10 min），趁热抽滤。冷却，在充分搅拌下，将滤液慢慢倒入15% 硫酸50 mL中，抽滤，洗涤，干燥得本品，计算收率。（二）对对硝基苯苯甲酸乙乙酯
14、的制制备（酯酯化）在干燥的的1000 mLL圆底瓶瓶中加入入对硝基基苯甲酸酸6 gg，无水水乙醇224 mmL，逐逐渐加入入浓硫酸酸2 mmL，振振摇使混混合均匀匀，装上上附有氯氯化钙干干燥管的的球型冷冷凝器，油油浴加热热回流880 mmin（油油浴温度度控制在在1000-1200）；稍冷，将将反应液液倾入到到1000 mLL水中，抽抽滤；滤滤渣移至至乳钵中中，研细细，加入入5%碳碳酸钠溶溶液100 mLL（由00.5 g碳酸酸钠和110 mmL水配配成），研研磨5 minn，测ppH值（检检查反应应物是否否呈碱性性），抽抽滤，用用少量水水洗涤，干干燥，计计算收率率。（三）对对氨基苯苯甲酸乙乙
15、酯的制制备（还还原）A法：在在装有搅搅拌棒及及球型冷冷凝器的的2500 mLL三颈瓶瓶中，加加入355 mLL水，22.5 mL冰冰醋酸和和已经处处理过的的铁粉88.6 g，开开动搅拌拌，加热热至955-98 反应应5 mmin，稍稍冷，加加入对硝硝基苯甲甲酸乙酯酯6 gg和955% 乙乙醇355 mLL，在激激烈搅拌拌下，回回流反应应90 minn。稍冷冷，在搅搅拌下，分分次加入入温热的的碳酸钠钠饱和溶溶液（由由碳酸钠钠3 gg和水330 mmL配成成），搅搅拌片刻刻，立即即抽滤（布布氏漏斗斗需预热热），滤滤液冷却却后析出出结晶，抽抽滤，产产品用稀稀乙醇洗洗涤，干干燥得粗粗品。B法：在在装有
16、搅搅拌棒及及球型冷冷凝器的的1000 mLL三颈瓶瓶中，加加入水225 mmL，氯氯化铵00.7 g，铁铁粉4.3 gg，直火火加热至至微沸，活活化5 minn。稍冷冷，慢慢慢加入对对硝基苯苯甲酸乙乙酯5 g，充充分激烈烈搅拌，回回流反应应90 minn。待反反应液冷冷至400左右右，加入入少量碳碳酸钠饱饱和溶液液调至ppH 77-8，加加入300 mLL氯仿，搅搅拌3-5 mmin，抽抽滤；用用10 mL氯氯仿洗三三颈瓶及及滤渣，抽抽滤，合合并滤液液，倾入入1000 mLL分液漏漏斗中，静静置分层层，弃去去水层，氯氯仿层用用5% 盐酸990 mmL分三三次萃取取，合并并萃取液液（氯仿仿回收）
17、，用用40% 氢氧氧化钠调调至pHH 8，析析出结晶晶，抽滤滤，得苯苯佐卡因因粗品，计计算收率率。（四）精精制将粗品置置于装有有球形冷冷凝器的的1000 mLL圆底瓶瓶中，加加入100-15倍倍（mLL/g）550% 乙醇，在在水浴上上加热溶溶解。稍稍冷，加加活性碳碳脱色（活活性碳用用量视粗粗品颜色色而定），加加热回流流20 minn，趁热热抽滤（布布氏漏斗斗、抽滤滤瓶应预预热）。将将滤液趁趁热转移移至烧杯杯中，自自然冷却却，待结结晶完全全析出后后，抽滤滤，用少少量500% 乙乙醇洗涤涤两次，压压干，干干燥，测测熔点，计计算收率率。注释：1. 氧氧化反应应一步在在用5% 氢氧氧化钠处处理滤渣渣
18、时，温温度应保保持在550左左右，若若温度过过低，对对硝基苯苯甲酸钠钠会析出出而被滤滤去。2. 酯酯化反应应须在无无水条件件下进行行，如有有水进入入反应系系统中，收收率将降降低。无无水操作作的要点点是：原原料干燥燥无水；所用仪仪器、量量具干燥燥无水；反应期期间避免免水进入入反应瓶瓶。3. 对对硝基苯苯甲酸乙乙酯及少少量未反反应的对对硝基苯苯甲酸均均溶于乙乙醇，但但均不溶溶于水。反反应完毕毕，将反反应液倾倾入水中中，乙醇醇的浓度度降低，对对硝基苯苯甲酸乙乙酯及对对硝基苯苯甲酸便便会析出出。这种种分离产产物的方方法称为为稀释法法。4. 还还原反应应中，因因铁粉比比重大，沉沉于瓶底底，必须须将其搅搅
19、拌起来来，才能能使反应应顺利进进行，故故充分激激烈搅拌拌是铁酸酸还原反反应的重重要因素素。A法法中所用用的铁粉粉需预处处理，方方法为：称取铁铁粉100 g置置于烧杯杯中，加加入2% 盐酸酸25 mL，在在石棉网网上加热热至微沸沸，抽滤滤，水洗洗至pHH 5-6，烘烘干，备备用。思考题：1. 氧氧化反应应完毕，将将对硝基基苯甲酸酸从混合合物中分分离出来来的原理理是什么么？2. 酯酯化反应应为什么么需要无无水操作作？3. 铁铁酸还原原反应的的机理是是什么？实验8 二氢氢吡啶钙钙离子拮拮抗剂的的合成一、目的的要求1. 了了解硝化化反应的的种类、特特点及操操作条件件。2. 学学习硝化化剂的种种类和不不
20、同应用用范围。3. 学学习环合合反应的的种类、特特点及操操作条件件。二、实验验原理二氢吡啶啶钙离子子拮抗剂剂具有很很强的扩扩血管作作用，适适用于冠冠脉痉挛挛、高血血压、心心肌梗死死等症。本本品化学学名为11,4-二氢-2,66-二甲甲基-44-（22-硝基基苯基）-吡啶-3,55-二羧羧酸二乙乙酯，化化学结构构式为：本品为黄黄色无臭臭无味的的结晶粉粉末，mmp.1162-1644，无无吸湿性性，极易易溶于丙丙酮、二二氯甲烷烷、氯仿仿，溶于于乙酸乙乙酯，微微溶于甲甲醇、乙乙醇，几几乎不溶溶于水。合成路线线如下：三、实验验方法（一）硝硝化在装有搅搅拌棒、温温度计和和滴液漏漏斗的2250 mL三三颈
21、瓶中中，将111 gg硝酸钾钾溶于440 mmL浓硫硫酸中。用用冰盐浴浴冷至00以下下，在强强烈搅拌拌下，慢慢慢滴加加苯甲醛醛10 g（在在60-90 minn左右滴滴完），滴滴加过程程中控制制反应温温度在00-2之间间。滴加加完毕，控控制反应应温度在在055之间间继续反反应900 miin。将将反应物物慢慢倾倾入约2200 mL冰冰水中，边边倒边搅搅拌，析析出黄色色固体，抽抽滤。滤滤渣移至至乳钵中中，研细细，加入入5 % 碳酸酸钠溶液液20 mL（由由1 gg碳酸钠钠加200 mLL水配成成）研磨磨5 mmin，抽抽滤，用用冰水洗洗涤7-8次，压压干，得得间硝基基苯甲醛醛，自然然干燥，测测熔点（mmp.556-58），称称重，计计算收率率。（二）环环合在装有球球型冷凝凝器1000 mmL圆底底中，依依次加入入间硝基基苯甲醛醛5 gg、乙酰酰乙酸乙乙酯9 mL、甲甲醇氨饱饱和溶液液30 mL及及沸石一一粒，油油浴加热热回流55 h，然然后改为为蒸馏装装置，蒸蒸出甲醇醇至有结结晶析出出为止，抽抽滤，结结晶用995% 乙醇220 mmL洗涤涤，压干干，得黄黄色结晶晶性粉末末，干燥燥，称重重，计算算收率。（三）精精制粗品以995% 乙醇（55 mLL/g）重重结晶，干干燥，测测熔点，称称重，计计算收率率。注释：甲醇氨饱饱和溶液液应新鲜鲜配制。