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1、Reviewer Guidance新药上市申请临床评价指南_x0028_草案_x0029_本新药上上市申请请临床评评价指南南，旨在在为评价价首个在在中国注注册上市市的新处处方药提提供一个个模板化化的科学学指导。本模板是是结构化化的。它它把新药药上市所所必须开开展的有有效性、安全性性评价的的循证逻逻辑链加加以结构构化，并并在各部部分的导导语中把把各个结结构单元元采集、分分析数据据和相关关信息的的要求以以及相关关的关系系加以明明确。同同时，指指南对评评价中所所使用的的相关术术语和标标准的定定义也提提出了明明确的要要求。本模板是是在参考考了ICCH的相相关指南南和欧美美有关评评价机构构的临床床审评指
2、指南后撰撰写的。申申请人可可以按照照ICHH的CTDD文档的的要求提提供相关关的临床床研究资资料。了了解并理解这这一模板板，有助于申请人人理解评评价机构构在分析析、采信信申请人人所提供供的临床床研究数数据和资资料时，所所遵循的的评价逻逻辑。对对于临床床研究者者和其他他从事临临床研究究的人员员而言，了了解这一一模板对对于设计计某一临临床研究究方案、系系统地构构建或完完善某一一新药的的临床开开发路径径也是有有益的。本模板对对于评价价机构的的临床审审评遵循循质量、效效率、清清晰、一一致、透透明和可可预见的的审评评质量管管理规范范（GGoodd RReviiew Praactiice）是是十分重重要的
3、。新新药的临临床研发发与评价价是一个个十分复复杂的系系统。对对这一复复杂的系系统，必必须有伦伦理的要要求、科科学条件件的定义义、相关关专业的的要求及及逻辑结结构的限限定，才才能克服服临床研研发进程程中出现现的偏倚倚，规避避以个体体化经验验去理解解和评价价药物的的有效性性、安全性性的风险险。本模板是是结构化化的。它提供供了不同同疾病领领域在探探索其未未被满足足的临床床需求时时所遵循循的共同同原则。各各疾病领领域可保保留模版版适度的的灵活性性，为拓拓展和完完善与适适应症匹匹配的临临床评价价模板和和/或要点点提供了了空间。本模板对对评价中中所使用用的数据据源提出出了要求求。由于于临床研研究的全全球化
4、以以及研究究进程中中分布的的不均衡衡，全面面、科学学、准确确地分析析评估不不同的数数据源对对审评提提出了更更高的要要求。临床审评评的学习习、培训训与实践践，应建建立在本本模板以以及其所所约定内内容的概概念、方方法的准准确理解解和掌握握之上。目录1基本原原则及注注意事项项51.1临临床审评评的目的的和原则则51.2审审评策略略51.3定定义61.4格格式61.5术术语61.6安安全性和和有效性性评价标标准（对于申申报适应应症）71.7联联合审评评（适用于于有多位位临床审审评者的的情况）72综述773申报背背景信息息83.1适适应症及及目标人人群的流流行病学学83.2申申报适应应症的现现有治疗疗方
5、法及及未被满满足的临临床需求求83.3产产品信息息83.4相相同活性性成份药药物在国国内使用用情况993.5应应注意的的与其它它相关药药物相关关的重要要问题993.6注注册监管管信息993.7其其它相关关背景信信息1004伦理和和临床试试验规范范104.1申申报材料料质量及及完整性性104.2遵遵守临床床试验规规范1004.3现现场检查查114.4财财务披露露114.5遵遵守其它它法律法法规（如如相关）115数据源源125.1临临床试验验/研究总总结（表表格）1125.2单单个临床床试验/研究的的讨论1136其它学学科的与与安全性性和有效效性相关关的重要要问题1146.1化化学原料料、生产产方
6、法、控控制方法法（CMMC）146.2临临床微生生物学1146.3非非临床药药理学和和毒理学学146.4临临床药理理学1446.4.1临床床药理学学总结1156.4.2作用用机制1156.4.3药效效学1556.4.4药代代学1557有效性性评价1157.1有有效性概概述1777.2适适应症1177.3疗疗效数据据分析1177.3.1方法法177.3.2人口口统计学学187.3.3病人人（受试试者）处处置1887.3.4主要要终点分分析1997.3.5次要要终点分分析1997.3.6其它它研究终终点分析析207.3.7亚组组人群分分析2007.3.8与推推荐剂量量相关的的临床信信息分析析207
7、.3.9疗效效持续性性和/或耐受受性2117.3.10其其他有效效性问题题和分析析218安全性性评价2228.1安安全性概概述2228.2分分析方法法238.2.1对安安全性分分析的数数据源的的评估2248.2.2单独独临床试试验/研究中中获得的的安全性性数据2248.2.3汇总总安全性性数据2258.2.4不良良事件的的分类2258.3安安全评价价的充分分性2668.3.1药物物暴露的的总体程程度2668.3.2在推推荐的暴暴露剂量量和周期期下目标标人群的的人口统统计学特特征2778.3.3评价价同类相相似药物物潜在的的不良事事件2778.4主主要的安安全性结结果2888.4.1死亡亡298
8、.4.2严重重不良事事件3008.4.3重要要不良事事件3118.4.4脱落落/ 或停停药3118.4.5与申申报药物物相关的的主要安安全性问问题3338.5其其他安全全性问题题338.5.1常见见不良事事件3338.5.2少见见不良事事件3448.5.3实验验室发现现358.5.4生命命体征和和心电图图（ECCGs）异异常3668.5.5药物物诱导肝肝损伤3368.6其其它安全全性问题题378.6.1免疫疫原性3378.6.2剂量量依赖性性378.6.3时间间依赖性性388.6.4药物物相互作作用3888.7其其他安全全性关注注399上市后后经验（如如果有的的话）44010风险险及获益益评价
9、44011说明明书41112审评评结论及及处理建建议42213附录录421 基本原则则及注意意事项1.1 临床审评评的目的的和原则则临床审评评的目的的是获得得与当前前医学理理论模式式相一致致的、针针对上市市新药的的系统性性、整体体性、客客观性的的数据和和信息，这这些数据据和信息息被分别别用来描描述新药药的有效效性、安全性性以及控控制使用用风险的的措施，并并最终用用于获益益/风险评评估和决决策。这这些数据据和信息息一般是是以药品品说明书书等专业业文件加加以承载载的。为为达成这这一目的的，新药药上市的的临床审审评必须须基于以以下6个重要要原则并并依此付付诸实施施：1. 质量：药药品审评评应始终终以
10、当下下最高标标准加以以实施。为了不断提高药品审评的质量，药品审评中心（CDE）将不断发展和实行一套完整的标准体系。除此标准外，CDE将致力于建立一个质量评估体系，以保证能够客观评估与所有审评相关的质量。2. 效率：在在保证审审评质量量的同时时，CDDE也将将最大限限度地提提高审评评效率以以满足审审评时限限的要求求。（需需要根据据审评具具体情况况加以扩扩展）3. 标准化：为使审审评达到到高质量量和高效效率，CDEE致力于于建立一一套标准准体系来指指导审评评者与申申报者之之间的高高效互动动。这些些标准的的设立是是基于科科学和医医学的总总体原则则以及国国家的法法律法规规。审评评者和申申报者应应共同遵
11、遵循这些些标准，以以使新药药/新生物物制品上上市申请请（NDDA/BBLA）的的申报和和审评更更为透明明。4. 清晰性：审评者者在审评评程序开开始的时时候就应应设定一一系列清清晰的要要求：期期望值、审审评中发现问题题的处理及审评评决策的的基础。5. 一致性：保持各审评部门门间审评评逻辑的一致性性至关重重要。在在审评过过程中与与申报者者的互动同样样要求一一致性。尽尽管有时时某个个个案会由由于在总总体流程程上需加加以必要要的变化化，但这这些变化化也应当当在每个个个案中中进行仔仔细的跟跟进和完完整的评评价。所所有的变变化都应应作为审审评流程程的一部部分而被被清晰地地记录在在案。6. 沟通和透透明性：
12、持续促促进有效效沟通和和透明性性，增强强公众对对监管机机构，对对于药品品审评和和监管的的信心。我我们认为为对审评评结论的的阐释，应应是基于于材料中中的数据据而得出出的。也也正是基基于数据据，我们们向公众众阐述药物物的获益益与风险险，以及及我们所所做出决决策的理理由。1.2 审评策略略审评者应应在NDDA/BBLA审审评开始始前设立立清晰的的审评策策略。应应考虑以以下几点点：1. 对于已经经被其他他国家或或地区批批准上市市的药物物的NDDA/BBLA，应应考虑：a) 所要求的的数据源源；b) 如何解读读来自不不同国家家和地区区的药物物说明书书中的信信息；c) 如何解读读和管理理来自不不同国家家和
13、地区区的信息息（诸如如：剂量量、药代代动力学学（PK）、安全全性等）的的不同之之处（如如果有的的话）；2. 对于未被被任何国国家或地地区批准准上市的药药物的NNDA/BLAA，应考考虑：a) 是否是新新的分子子实体（在在什么国国家研发发）；b) 是否中国国是第一一个申报报的国家家或是否否在其它它国家有有同步申申报；c) 所要求的的数据源源；d) 来自全球球或本地地临床研研究的数数据，如如何管理理包括在在来自不不同国家家申报材材料中的的数据的的不同（如如果有的的话）；3. 对于药物物新适应应症的补补充NDDA/BBLA，应应考虑：a) 什么是所所需的额额外数据据；b) 是否所申申报的新新适应症症
14、在其它它国家获获批，如如是，审审评决策策的基础础是什么么。1.3 定义审评者对对于每一一个审评评都应提提供清晰晰的定义义，从而而在整个个审评过过程中都都能对关关键数据据和临床床研究的的解释保保持一致致。尽管管审评者者所使用用的定义义不应与与临床研研究或申申报材料料中所使使用的有有很大区区别，但但只要合合理，审审评者依依然可提提供自己己的定义义。审评评者应说说明这些些区别的的理由。1.4 格式持续地使使用一致致性的格格式模板板对于保保证审评评过程的的质量是是必要的的。审评评者在遵遵循审评评指南结结构的同同时，在在确保提提供所要要求的内内容的情情况下，应应有在各各个章节节决定如如何陈述述信息的的弹
15、性。1.5 术语在审评过过程中持持续一致致地使用用标准专专业术语语，对于于保持审审评质量量至关重重要。尽尽管申报报者已经经在申报报材料中中提供了了所使用用的术语语，但审评者者应确保保这些术术语的合合理性和和准确性性。如果果出现任任何异议议，审评评者应提提供解释释和意见见。1.6 安全性和和有效性性评价标标准（对于申申报适应应症）审评者应应确保所所使用的的临床试试验研究究人群的的选择的的标准及及标准的的版本（诸诸如：研研究的目目标病人人群的诊诊断标准准）以及及用于安安全性（例例如：NNCICCTCAAE4.0版）和和有效性性（例如如：实体体肿瘤临临床研究究的REECISST1.1）的的标准和和标
16、准的的版本协协同一致致。审评评者应确确保同一一个研究究中同一一个版本本的标准准的使用用。如果果发现使使用的标标准版本本在同一一试验中中有变化化，应提提供接受受这些变变化的解解释和理理由。审审评者还还应确定定是否存存在因为在同一个临临床试验验中由于于使用的的标准版版本变化化而导致致的潜在在的数据据差异及及是否有有相应的的管理计计划。1.7 联合审评评（适用于于有多位位临床审审评者的的情况）如果在一一个申报报的临床床审评中中有超过过一个以以上的审审评者的的参与，审审评负责责人应明明确每位位审评员员所负责责的章节节。审评评负责人人应是这这一特定定审评过过程的主主要负责责人，也也是阐释释审评报报告的主
17、主要责任任人。2 综述综述独立立成文，旨旨在明确确审评方方向。该该综述必必须是一一个简明明扼要的的总结，审审评者应应厘清与与注册申申请事项项相关的的关键信信息，并并对审评评结论及及处理建建议进行行简要阐阐述。如如有必要要，可以以采用包包括表格格、图表表、图片片等描述述。综述述应当包包含以下下几个方方面的内内容：1适应应症及现现有治疗疗简述：除基本本信息外外，简述述应着重重描述所所申报适适应症（或或多个适适应症）的的特征，诸诸如：是是否存在在有关适适应症的的地区及及种族差差异的报报导，是是否已有有全球或或区域的的标准治治疗方案案（这可可能更加加重要）2有关关临床试试验的简简述: 作为药药物申报报
18、之基础础的关键键临床试试验的信信息需要要在此做做一概述述。概述述必须清清晰、重重点突出出而且简简明扼要要，这样样能够让让读者迅迅速地获获取所需需要的关关键临床床试验信信息（诸诸如：研研究阶段段、目标标人群、主主要研究究终点等等）。3关键键发现及及问题：围绕关键键的安全性性及有效效性问题题，以及及处理建建议进行行介绍及及讨论。另另外，应应对申报报材料中中任何药药理学方方面的发发现及其其可能的的机理进进行必要要的解释释。审评评者应向向读者提提供索引引，使其其能在之之后不同同章节中中找到详详细的相相关信息息。审评评者也应应讨论任任何尚未未解决的的问题，以以及解决决此问题题所需采采取的措措施。4结论论
19、及处理理建议：依据申申报材料料所提供供的数据据（临床床和药理理），并并基于所所申报适适应症（或或多个适适应症）和和目标人人群，来来权衡获获益和风风险，并并做出审审评结论论及处理理建议。处处理建议议既能符符合基本本医学原原理，又又能满足足注册监监管要求求。3 申报背景景信息3.1 适应症及及目标人人群的流流行病学学此章节应应包含相相关适应应症（或或每一个个适应症症）的关关键信息息。这些些信息包包括但不不局限于于：1. 发病率和和流行病病学2. 目标人群群人口统统计学特特征 (年龄、性性别、民民族/种族来来源等)3. 地理特征征4. 疾病的危危险因素素5. 死亡率3.2 申报适应应症的现现有治疗疗
20、方法及未被被满足的的临床需需求此章节应应针对所所申报适适应症在在全球及及中国的的主要的的/现有的的治疗方方案选择择进行描描述。如如存在中中国特有有的不同同的治疗疗方案选选择（或或标准治治疗），应应在此章章节做简简要说明明。如有有必要也也可以通通过列表表作简要要讨论。在前述情情况阐述述清晰后后，需对对本地及及全球针针对该疾疾病现有有治疗手手段和方方案中未未被满足足的临床床需求是是什么加加以明确确。3.3 产品信息息此章节应应包含有有关产品品的以下下信息：1. 通用名（化化学名或或/和INNN名）和和商品名名（或拟拟用的商商品名）2. 化学分类类：新的的分子实实体、新新的剂量量规格/剂型、新新的复
21、方方制剂等等3. 药理分类类4. 药物剂型型和规格格:a) 现有的（如如果有的的话）b) 申报的（如如果有的的话）5. 给药途径径和频率率a) 现有的（如如果有的的话）b) 申报的（如如果有的的话）3.4 相同活性性成份药物物在国内内使用情情况如果拟上上市药物物包含的的活性成成份已经经获准上上市，请请提供与与该活性性成份相关关信息和和上市经经验，包包括重要要安全性性问题、与与适应症症相关内内容等。如果拟上上市药物物是新分分子实体体（NMME），请请陈述该该药物尚尚未在本本国上市市。如果该新新分子实实体已经经在其他他国家上上市，请请对所有有信息进进行总结结。3.5 应注意的的与其它它相关药药物相
22、关关的重要要问题任何与其其它相关关药物安安全性或或疗效（有有效性）的的方面，包包含但并并不局限限于下列列问题：1. 属于相同同药理学学类别，或或2. 属于相同同的代谢谢途径，或或3. 属于相同同药物类类别（无无论药物物是否已已经上市市或研究究）。审评者应应提供任任何相应应章节具具体信息息索引（例例如：安安全性审审评、疗疗效审评评，或其其它相应应章节）。3.6 注册监管管信息该部分应应提供新新药NDDA/BBLA之之前已经经发生的的关键背背景信息息。简要总总结与本本次申请请有关的的注册监监管情况况，包括括申请人人与审评评机构正正式的沟沟通交流流及所形形成的会会议纪要要等。按按时间顺顺序罗列列有助
23、于于勾勒出出互动的的框架。这这些事件件至少应应包括下下述几点点：1. 申报前：临床试试验设计计，重大大研究方方案修定定，关键键问题，与安全性或/和当地相关的特殊研究；2. 与申报者者的主要要磋商/重要的里里程碑会会议（例例如：新新药申报报INDD前会议议，二期期临床试试验完成成时会议议，申报报NDAA/BLLA前会会议等）；3. 双方达成成的重要要协议的的要点。3.7 其它相关关背景信信息其它相关关信息可可包括1. 在其它国国家与药药监部门门的主要要磋商/会议；2. 在其它国国家（或或多个国国家）获获批的药药品说明书书信息。4 伦理和临临床试验验规范在本章节节中，审审评者应应确保申申报材料料中
24、所有有临床试试验的设设计、实实施和报报告都必必须遵循循临床研研究的规规范和准准则。审审评者尤尤需重点点关注以以下几个个方面：申报材材料的质质量和完完整性，遵遵守临床床研究规规范，遵遵守其它它相关法法律法规规。4.1 申报材料料质量及及完整性审评者应应就总体体申报材材料的质质量，针针对以下下几个方方面提出出意见：1. 材料组织织：a) 申报材料料中的资资料是否否容易被被找到（诸诸如：每每个章节节的结构构组织，针针对某些些特定问问题或亚亚组分析析的数据据界定），并并且b) 是否对审审评者审审评能力力行之有有效地发发挥产生生影响。2. 申报材料料信息的的完整性性：是否否需要向向申报者者提出补补充材料
25、料要求，包包括最终终的临床床研究报报告，数数据组或或数据档档案，补补充分析析等。3. 缺失数据据：虽然然具体细细节会在在相应章节中中进行过过讨论，但但仍要在在此对申申报材料料中所缺缺失的临临床试验验数据，以及针对分析缺失数据的价值所采用的统计学方法进行简要总结。4.2 遵守临床床试验规规范在这一章章节，审审评者应应针对遵遵守临床床试验规规范提出出自己的的意见，包包括：1. 临床试验验的申请请方（资资助方）或或受权方方（如临临床研究究机构 CROO）、参参与临床床试验的的中心/研究者者/工作人人员/伦理委员会会是否都都遵守了了临床试试验规范范，及其其他相关关指南，并并且在临临床试验验开展的的过程
26、中中都履行行了各自自的职责责。2. 方案的严严格执行行（研究究实施、数数据收集集、分析析、报告告）。3. 知情同意意书。4. 特殊的安安全性问问题。5. 特殊的有有效性问问题。6. 数据的完完整性问问题。7. 任何在研研究实施施过程中中被发现现的问题题。8. 试验的申申请方（资资助方）是是否采取取额外的的措施以以减少研研究过程程中可能能出现的的偏差/或错误误（提供供核心层层面的信信息）。9. 如果数据据监察委委员会参参与了研研究过程程，应说说明设置置的目的的（安全全性、有有效性或或二者兼兼而有之之）和主要的的监察活活动。4.3 现场检查查通过常规规临床试试验现场场检查或或有因核核查，核核实申报
27、报数据的的真实性性。对下述情情况可能能需要有有因核查查：审评评过程中中发现某某一个临临床研究究机构出出现异常常安全性性问题而而引起安安全性关关注。审审评过程程中发现现与研究究机构相相关的有有效性数数据异常常而引起起的有效效性关注注。在审审查财务务披露、方方案违背背、临床床试验中中止、或或安全有有效性结结果时，怀怀疑某些些研究机机构科学学行为不不端。该部分也也应简要要总结核核查过程程中的有有价值的的阳性发发现：与与有效性性和安全全性有关关的数据据完整性性问题，或或影响数数据完整整性的受受试者保保护问题题；与临临床试验验监查相相关的影影响数据据完整性性的问题题。4.4 财务披露露临床研究究者是否否
28、合规接接受申办办人支付付的报酬，是是否会由由于报酬酬问题影影响数据据完整性性。4.5 遵守其它它法律法法规（如如相关）审评者在在审评过过程中应应对临床床试验的的实施和和报告是是否遵守守了所有有相关的的法律法法规进行行评价。5 数据源数据源包包括所有有用于审评评的材料，用用于分析析的数据据组以及及参考文文献。数数据源可可以在章章节5.1中列列表呈现现。以下下各方面面的数据据源可被被视为申申报材料料的“数据源源”：1. 此次申请请新药上上市申报报的数据据源；2. 此次申请请新药上上市申报报之外的的数据源源（如：申请人人进行的的其他类类似药物物的临床床试验，或或该药物物进行的的其他适适应症的的临床试
29、试验）；3. 由第三方方开展的的非注册册目的的的临床试试验；4. 中国以外外的国家家收集的的上市后后安全性性数据（诸诸如其它它国家的的上市后后要求或或上市后后承诺临临床试验验）；5. 文献报导导；6. 任何其它它可用于于审评但但不包括括在申报报材料中中的资料料。数据源可可以是电电子版本本，或纸质版版本。如如果是电电子化数数据，审审评者应应确保清清晰的档档案地址址/数据组组的名称称。如果果只提供供纸质材材料，则则应确保保数据的的卷、章章节、页页码、表表格和/或图标标都有特特定而清清晰的注注解。另另外，必必须在章章节5.1中使使用特定定的注解解标明安安全性数数据库与与有效性性数据库库之间的的区别。
30、专家咨询询会会议议纪要可在在此章节节中记录录，但应应在相关关章节中中加以讨讨论（如如果有）。5.1 临床试验验/研究总总结（表表格）在此章节节中，应应将申报报材料中中所有的的临床试试验以表表格形式式列出并并加以讨讨论。表表格可以以根据研研究的特特点（如如果适合合）而设设计成不不同的格格式。其其中的内内容应能能清晰地地描述申申报材料料中的每每个试验验，但同同时必须须包含以以下内容容：1. 国际多中中心临床床试验或或本地（中中国特有有）的多多中心临临床试验验；2. 临床试验验的类型型：研究究阶段，药药代（PPK）、药药动（PPD）、安安全性、有有效性等等；3. 临床试验验设计：I期剂量量研究、传传
31、统药代代（PKK）或群群体药代代（PPK）研究究、随机机研究、盲盲法研究究、阳性性对照研研究、安安慰剂对对照研究究、单臂臂研究、剂剂量反应应研究等等；4. 参加研究究的中心心数；5. 入组病人人数；6. 如果试验验或研究究在儿童童中开展展，应包包括入组组儿童病病人数和和其它在在儿童人人群中开开展的研研究设计计。5.2 单个临床床试验/研究的的讨论在此章节节中要对对于每个个单独的的试验或或研究进进行总结结和讨论论，这是是在总体体研究总总结和讨讨论之外外（第77章有效效性评价价、第88章安全全审评），增增加的部部分。如如果申报报材料中中只有一一个单项项临床试试验，为为避免重重复，此此章节仅仅对该试
32、试验进行行简要描描述，在在有效性性和安全全性章节节再进行行详细讨讨论。试验方案案和其它它附属资资料（诸诸如统计计分析计计划等）应应能对应应到相应应的试验验设计、有有效性和和安全性性的评价价资料（并并在统计计分析计计划中有有概述），以以确保用用于评价价的信息息的准确确。如果果有多个个设计相相类似的的试验，较较为合理理的方法法是将这这些试验验归为一一组，并并对一个个试验作作具体描描述，通通过列表表来说明明各试验验之间的的区别（诸诸如：入入排标准准、治疗疗持续时时间、样样本量等等。）尽管审评评者有足足够的灵灵活性来来组织这这一章节节，但以以下几个个方面的的内容必必须包含含其中并并加以讨讨论：1. 试
33、验（或或研究）名名称；2. 方案中特特别预先先指出的的用以筛筛选病人人的特殊殊诊断，包包括诊断断试剂盒盒，所用用实验室室类型（地地方或中中心），如如果用中中心实验验室，应应提供中中心实验验室的信信息（名名字、地地址等）；3. 试验设计计；4. 试验药物物的给药药及时间间；5. 研究终点点：重点点关注主主要终点点和次要要终点；6. 入组标准准（入选选和排除除）；7. 治疗持续续时间；8. 研究终点点（主要和次要要）评估估（分析析），如如果进行行的亚组组人群分分析，须须提供相相关资料料并加以以讨论；9. 方案设计计偏差以以及因此此对试验验结果和和结论产产生的影影响；10. 终止治疗疗的主要要原因以
34、以及因此此对试验验结果产产生的影影响；11. 主要的方方案修改改：如果果适合，审审评者应应提供他他/或她对对于修改改的意见见。总体的原原则是：在章节节5.22或7和8中所呈呈现和讨讨论的信信息应得得到交互互参考，以以保证数数据审评评、分析析及解读读的清晰晰、简洁洁、统一一而准确确，并且且避免数数据的重重复使用用。6 其它学科科的与安全全性和有有效性相相关的重重要问题题非临床部部分的数数据审评评，包括括化学合合成、生生产方法法和控制制方法（CMC），以及药理学、毒理学数据应在此章节中介绍。本章节的重点是为了让审评者获得这些其他领域的知识，然后将他们的审评重点关注在临床审评部分。例如：如果审评者发
35、现了一个和毒理研究中出现的相同剂量水平上的相似的毒性反应，审评者可以在安全性审评时确定这是否是个安全的特殊问题。本章节中，应有审评的简要总结，关键发现和问题，解决问题的办法或是因未能解决问题而采取的应急措施以及核心内容讨论。6.1 化学原料料、生产产方法、控控制方法法（CMMC）任何CMMC方面面对于临临床试验验的结果果解读可可能具有有重要影影响的资资料，均均应在本本章节中中作简要要讨论。审审评者应应参考CCMC的的审评找找到相应应的详细细资料。6.2 临床微生生物学应提供原原料与制制剂微生生物学信信息。6.3 非临床药药理学和和毒理学学任何在药药理学/毒理学学审评中中发现的的，可能能影响人人
36、类安全全性评估估的重要要信息（诸诸如：致致癌性、或或生殖毒性性或药物物对QTT间期的的影响）应应包含在在此章节节中。审审评者应应参考非非临床药药理学/毒理学学的审评评，找到到相应的的具体信信息。6.4 临床药理理学临床药理理学的详详细探讨讨，应是是基于药药物作用用机制的的研究和和药物临临床试验验中发现现的各种种结果相相互引证证而得出出的。在在以下章章节简要要探讨可可以为审审评者和和读者提提供关键键信息。6.4.1 临床药理理学总结结审评者应应提供一一个所有有临床试试验均呈呈现的关关键临床床药理学学发现和和结论性性概述。所所有的临临床研究究可用表表格呈现现，并且且在整个个药物研研发过程程中的被被
37、评价的的剂量谱谱应该清清晰而简简要地陈陈述。用用于分析析的方法法也应在在此章节节中做简简要陈述述。概述应包包括药代代动力学学（PKK）、药药效动力力学（PPD）、药药物暴露露/反应关关系以支支持被研研究人群群中的剂剂量选择择和剂量量调整，以以及其他他任何用用于病人人其它伴伴随的疾疾病的伴伴随治疗疗的结果果。6.4.2 作用机制制简要总结结在人体体上获得得的作用用机制的的信息，包包括在细细胞水平平、受体体、细胞胞膜、器器官靶标标以及整整个机体体。对于于药物不不良反应应的作用用机理的的重点关关注也应应简要讨讨论。6.4.3 药效学在此章节节中，审审评者应应重点关关注自己己对于那那些代表表安全性性顾
38、虑的的重要的的已知PPD终点点（例如如QT间期期延长）和和PK/PD的的关系。讨讨论应着着重于来来自临床床试验的的相关数数据，尤尤其是PPK这样样的特殊殊安全性性问题。6.4.4 药代学在此章节节中，审审评者应应重点关关注自己己对有关关已知的的PK特征征的讨论论，包括括：药物物暴露（最最大浓度度和最小小浓度以以及曲线线下面积积）、半半衰期、剂剂量比例例、处置置和吸收收、分布布、代谢谢、排泄泄（ADDME）。其它它可能影影响药物物安全性性特征的的信息，包包括药物物-人群关关系、药药物-疾病关关系、药药物-药物关关系都应应在此加加以描述述。尽管管有关与与疗效和和安全性性相关的的药物暴暴露反应应的具
39、体体评价和和讨论会会在章节节8的疗效效评价及及章节99的安全全性评价价中讨论论，在此此章节中中对于与与药物暴暴露反应应相关的的PK的简简要讨论论时有帮帮助的。7 有效性评评价该部分框框架和内内容设置置是基于于单个适适应症。多多个适应应症存在在时，按按适应症症排序,并分别别进行组组织。有效性评评价审评评员应当当总结的的基本内内容：1. 描描述与有有效性相相关的关关键性临临床试验验（包括括主要终终点和重重要的次次要终点点）。2.描述述有效性性临床试试验关键键问题，如如终点选选择、对对照选择择、盲法法、临床床试验实实施、统统计分析析。3.现有有数据局局限性，如如剂量探探索充分分性问题题，研究究人群和
40、和研究周周期的局局限性问问题。4.审评评员有效效性评价价结论，首首先要呈呈现如主主要疗效效终点分分析等最最为重要要的信息息，其次次是次要要疗效终终点或其其他影响响审评决决策的重重要终点点。5.在现现有治疗疗手段中中该药物物的治疗疗定位，包包括与其其他治疗疗药物在在临床试试验中的的比较结结果。6.除了了对提交交数据如如何支持持有效性性结论进进行描述述外，还还要识别别出影响响决策的的申办人人未提供供的相关关数据，或或信息不不充分的的相关领领域。要要对任何何相互冲冲突的数数据进行行权衡，对对有效性性阳性发发现的临临床意义义进行讨讨论。有效性评评价注意意事项：1.有效效性评价价主要针针对整合合后有效效
41、性结果果（例如如，从多多个临床床试验中中整合有有效性数数据）。2.申请请人应当当提交一一个完整整的有效效性总结结（ISSE）；审评人人员对有有效性评评价不是是简单重重复申办办人的IISE讨讨论，而而是要对对本申请请的结果果和结论论做深入入评价，要要确切进进行有效效性评价价时，统统计审评评者的意意见非常常有价值值。3.这部部分不应应该包括括不能贡贡献高质质量数据据的临床床试验(例如,阳性对对照试验验不是设设计用来来显示优优效性、非非劣效或或等效性性)，除非非它们是是申请人人据此来来证明有有效性的的临床试试验。4.安全全性的发发现不应应在此章章节中加加以讨论论。当安安全性和和疗效的的结果需需要同时
42、时讨论时时，则应应在章节节5.22中讨论论。值得提出出的是, 在疗效效的审评评中，审审评者应应区别是是他们自自己的分分析和结结论还是是申报人人提出的的分析及及结论。尽尽管可以以使用申申报人提提供的表表格和图图标，审审评者须须提供自自己清晰晰的描述述。7.1 有效性概概述有关有效效性的结结论，要要将支持持这些结结论的数数据在此此章节中中进行总总结。概概述要有有足够数数据，又又要有核核心逻辑辑框架，以以便读者者能很好好地理解解这些结结论。关关键发现现应包含含在此章章节中：1. 对影响审审评决策策的最重重要的信信息，诸诸如主要要终点等等进行优优先介绍绍；2. 关键临床床试验中中的主要要终点和和重要的
43、的次要终终点；3. 研究试验验设计方方面关键键要素，诸诸如：研研究终点点选择，对对照组（或或比较组组）选择择，统计计学分析析合理性性；4. 现有数据据局限性性、研究究人群局局限性和和缺失数据据的处理理（尤其其是针对对缺失数数据的统统计分析析方法）；5. 研究药物物在所申申报的适适应症中中的治疗疗地位，应应包括与与其它药药物比较较的临床床研究信信息（如如果有）。除了支持持此次申申报的数数据，审审评者也也应找出出申报材材料之外外的相关关信息，在在评价过过程中必必须权衡衡数据充充分性来来得出合合适决定定以及任任何矛盾盾的数据据。具体体讨论可可以在之之后的章章节中展展开。任何申报报者提出出的探索索性研
44、究究终点不不应包含含在此章章节中。当当然，这这些探索索性研究究终点可可以在章章节7.3.99有关其它它疗效问问题和分分析中加加以探讨讨。7.2 适应症申报的适适应症应应在此章章节中加加以叙述述。如果果此次申申报有超超过一个个以上的的适应症症，则在在此章节节中要提提供有关关每个适适应症清清晰注解解的陈述述。7.3 疗效数据据分析7.3.1 方法有关临床床疗效整整合数据据分析的的方法学学应在此此章节中中提供。审评者应应提供一一个关于于研究设设计和/或每个个研究总总体方法法学的总总体描述述（诸如如：随机机、安慰慰剂对照照）。有有关研究究设计的的问题应应在此章章节中讨讨论。如如果是多多项研究究，审评评
45、者可能能需要将将这些研研究列成成表格，并并包括入入组标准准。如果果在章节节5.22中已经经对每个个单独的的研究都都做了讨讨论，则则无须在在此重复复。在这里可可以简要要地描述述一下统统计学方方法和统统计学家家审评的的关于疗疗效结果果的分析析和解读读。7.3.2 人口统计计学如果在章章节5.2中没没有对每每个研究究进行这这方面的的讨论，则则需要在在此章节节中就所所有研究究的整体体人口统统计学结结果做一一总结和和讨论。总结表应应包括人人口统计计学基线线资料和和疾病特特征，之之前进行行的治疗疗（尤其其是之前前所进行行的治疗疗的次数数，如果果有的话话）。7.3.3 病人（受受试者）处处置采用表或或流程图
46、图来呈现现受试者者及流向向情况。下下列信息息必须包包含在内内：1. 如果需要要，有效效性和安安全性的的病人（受受试者）人人群可以以分别呈呈现；2. 筛选失败败；3. 随机（入入到哪一一组）；4. 接受的治治疗（正正在进行行中的或或已经完完成的）；5. 停药（依依据原因因分类）；6. 失访（依依据原因因分类，如如果可能能）；7. 从分析中中被剔除除；8. 疗效分析析。与常规分分析比较较，审评评者要重重点关注注那些被被剔除或或是失访访的病人人（受试试者），并并在此章章节中提提出自己己的意见见。审评评者应分分析失访访原因，分分析其在在各治疗疗组的分分布，并并就丢失失病人可可能及怎怎样对最最终试验验结
47、果产产生影响响提出意意见（是是否因病病人丢失失而产生生分布不不平衡）。审评者也也要对病病人筛选选失败提提出分析析和意见见，并探探讨如果果因排除除标准的的局限性性而可能能对总体体发现产产生的影影响。7.3.4 主要终点点分析在此章节节中，应应对所申申报适应应症的主主要终点点加以描描述。审评者应应详细地地审核用用以支持持适应症症的数据据以及不不支持的的数据的的分析和和结果。在在任何可可能时，审审评者都都应提供供以下方方面的内内容：1. 主要终点点设定的的合理性性（基础础），包包括注册册监管过过程和终终点的设设定和验验证过程程；2. 通过理性性判断来来解读临临床获益益；3. 研究终点点的局限限性；4. 是否/或或如何对对研究终终点做调调整（校校正）和和评估，如如果有数数据监察察委员会会（DMMC）参参与，应应提供对对所用的的数据监监察委员员会（DDMC）的的描述和和判断；5. 对支持拟拟用适应应症有效效性评价价的临床床试验设设计进行行描述：(1)该试验验是否为为充分的的、有良良好对照照的临床床试验；(2)该试验验设计是是否能进进行获益