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1、第二十三章第二十三章 肾素肾素-血管紧张素系统药理血管紧张素系统药理构成：构成：肾素、血管紧张素及受体肾素、血管紧张素及受体功能：功能：调节调节心血管系统的生理功能心血管系统的生理功能 参与参与高高Bp、心肌肥大、心衰病理过程。、心肌肥大、心衰病理过程。存在：存在：体液系统体液系统 局部组织局部组织第一节第一节 肾素肾素-血管紧张素系统血管紧张素系统(renin-angiotensin system,RAS)血管紧张素原血管紧张素原（肝脏产生）（肝脏产生）肾素肾素血管紧张素血管紧张素ACE血管紧张素血管紧张素AT受体受体Renin-angiotensin system(RAS)AT1受体受体A
2、T2受体受体糜酶糜酶AT1受体受体，分布于多种器官和组织，分布于多种器官和组织激动时的效应：激动时的效应：1 1、正性肌力作用、正性肌力作用2 2、血管收缩、血管收缩3 3、肾上腺髓质分泌儿茶酚胺、肾上腺髓质分泌儿茶酚胺4 4、醛固酮释放、醛固酮释放5 5、前膜、前膜ATAT1 1-R-R激动，促激动，促NENE释放释放6 6、调节肾脏的血流动力学与肾小球的滤过率、调节肾脏的血流动力学与肾小球的滤过率(收缩肾脏收缩肾脏入球小动脉入球小动脉和和出球小动脉出球小动脉）7 7、促进心血管的增殖肥厚与重构、促进心血管的增殖肥厚与重构BpAT2受体，分布于胎儿组织受体，分布于胎儿组织激动时的效应：激动时
3、的效应：1 1、与胎儿的发育有关、与胎儿的发育有关2 2、激活缓激肽、激活缓激肽B B2 2受体与受体与NONO合酶合酶3 3、促进细胞凋亡、促进细胞凋亡,对抗对抗ATAT1 1受体的促心血管的受体的促心血管的增殖与重构作用。增殖与重构作用。病理学意义无定论病理学意义无定论激肽系统激肽系统激肽原激肽原缓激肽缓激肽降解产物降解产物ACE激活激活缓激肽缓激肽B2受体受体ACE又称激肽酶又称激肽酶激动激动B2-R 激活激活PLC IP3 内内Ca2+释放释放 激活激活NO合酶合酶(+)PLA2膜磷脂膜磷脂花生四烯酸花生四烯酸PGI2NO扩张血管扩张血管Bp抗血小板聚集抗血小板聚集抗心血管增生肥大抗心
4、血管增生肥大缓激肽的作用缓激肽的作用卡托普利卡托普利 1981年第一个被批准应用年第一个被批准应用现已批准上市现已批准上市ACEI有有17种种依那普利依那普利 赖诺普利赖诺普利 贝那普利贝那普利福辛普利福辛普利第二节第二节 ACEI ACEI【药理作用机制】【药理作用机制】AngAng缓激肽缓激肽失活失活ACEACEIAng缓激肽缓激肽1、Ang减少减少 Bp、抑制心血管肥大增生（肾素、抑制心血管肥大增生（肾素、糜酶途径）、糜酶途径）2、缓激肽增多、缓激肽增多 血管扩张血管扩张Bp、抗血小板聚集、抑制心血管的增生、抗血小板聚集、抑制心血管的增生肥厚重构。肥厚重构。3、保护血管内皮细胞与抗动脉粥
5、样硬化、保护血管内皮细胞与抗动脉粥样硬化 减轻血管内皮损伤，恢复内皮细胞依赖性血管舒减轻血管内皮损伤，恢复内皮细胞依赖性血管舒张作用张作用 抗氧化作用，降低脂质过氧化。抗氧化作用，降低脂质过氧化。【药理作用【药理作用】4、抗心肌缺血与心肌保护作用、抗心肌缺血与心肌保护作用（与激动激肽（与激动激肽B2受体有关）受体有关）5、提高对胰岛素的敏感性、提高对胰岛素的敏感性（缓激肽介导）（缓激肽介导）6、阻止心血管病理性重构、阻止心血管病理性重构7、保护肾脏，阻止肾功能损伤、保护肾脏，阻止肾功能损伤（肾出球小动脉扩张肾小球囊内压（肾出球小动脉扩张肾小球囊内压）1、治疗高血压、治疗高血压（肾素水平高好）（
6、肾素水平高好）伴有心衰、糖尿病、肾病高血压伴有心衰、糖尿病、肾病高血压首选首选（阻止或逆转心血管的重构，心脑肾保护作用）（阻止或逆转心血管的重构，心脑肾保护作用）2、治疗充血性心力衰竭与心肌梗死、治疗充血性心力衰竭与心肌梗死（ACEI能降低心梗并发心衰的病死率）能降低心梗并发心衰的病死率）3、肾病、肾病（糖尿病性及其他）（糖尿病性及其他）【临床应用【临床应用】1、一般反应：、一般反应：胃肠道、胃肠道、CNS2、首剂低血压、首剂低血压3、干咳，偶有支气管痉挛、干咳，偶有支气管痉挛（缓激肽（缓激肽PG P物质物质）4、高血钾、高血钾（醛固酮减少（醛固酮减少 钾、钠交换减弱）钾、钠交换减弱）5、低血
7、糖、低血糖（胰岛素的敏感性增加）（胰岛素的敏感性增加）【不良反应】【不良反应】轻轻6、致畸胎、胎儿发育不良甚至死胎；、致畸胎、胎儿发育不良甚至死胎；经乳汁分泌。经乳汁分泌。7、肾功能的损伤、肾功能的损伤（发生在肾动脉阻塞或肾动脉硬化造成双肾（发生在肾动脉阻塞或肾动脉硬化造成双肾血管病患者）血管病患者）8、血管神经性水肿、血管神经性水肿9、含、含-SH：味觉障碍、皮疹、白细胞缺乏：味觉障碍、皮疹、白细胞缺乏常用常用ACEI的特点的特点卡托普利卡托普利1、口服、口服F高，起效快，高，起效快，但短但短（812h)2、含、含-SH 自由基清除自由基清除3、高血压、心衰、心梗和糖尿病肾病、高血压、心衰、
8、心梗和糖尿病肾病（唯一）（唯一）4、毒性小、毒性小 禁用于双侧肾动脉狭窄患者禁用于双侧肾动脉狭窄患者 其他：依那普利其他：依那普利 赖诺普利赖诺普利 贝那普利贝那普利 福辛普利福辛普利 -作用慢、强、长作用慢、强、长美国美国FDA先后批准应用的有先后批准应用的有氯沙坦、缬沙坦、氯沙坦、缬沙坦、伊白沙坦、坎替沙坦伊白沙坦、坎替沙坦他索沙坦他索沙坦、依普沙坦、依普沙坦、替米沙坦、替米沙坦第三节第三节 AT1 AT1受体拮抗药受体拮抗药1、阻滞阻滞AT1受体受体 血管扩张和醛固酮血管扩张和醛固酮Bp 阻止心血管增殖肥大与重构阻止心血管增殖肥大与重构2、反馈性肾素、反馈性肾素 Ang 激动激动 AT2
9、受体受体 激活缓激肽激活缓激肽NO途径途径扩张血管扩张血管Bp抗血小板聚集抗血小板聚集抗心血管增生肥大抗心血管增生肥大NO PGI2【药理作用【药理作用】受体水平阻断受体水平阻断RASRAS的作用的作用优点：优点：1、作用强（、作用强（ACEI不能完全阻滞不能完全阻滞Ang的作用，的作用，糜酶途径产生糜酶途径产生Ang）2、无干咳、无干咳缺点：缺点：1、无、无缓激肽增多缓激肽增多产生对心血管的保护作用产生对心血管的保护作用2、无胰岛素增敏作用、无胰岛素增敏作用ACEI与与AT1受体拮抗药合用效果好受体拮抗药合用效果好【临床应用【临床应用】主要用于治疗高血压主要用于治疗高血压1、ACEI的作用机制、药理作用、临床应用、的作用机制、药理作用、临床应用、不良反应。不良反应。2、Ang受体拮抗药的作用和作用机制、优受体拮抗药的作用和作用机制、优点、缺点；临床应用。点、缺点；临床应用。复习题：复习题：