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1、体外诊断试剂说明书编写指导原则2016年4月 北京1法规依据国家食品药品监督管理总局令第6号医疗器械说明书和标签管理规定3主要内容&目的主要内容：对体外诊断试剂产品说明书编写的格式及各项内容的撰写进行了详细的说明。目的：编写的原则指导，审核的技术参考。4基本原则符合总局令第6号第十条、第十一条的要求。以申报产品为基础。以研究结果为依据。准确地说明产品，正确地指导使用。5【产品名称】【包装规格】【预期用途】【检验原理】【主要组成成分】【储存条件及有效期】【适用仪器】【样本要求】【检验方法】【阳性判断值或者参考区间】【参考文献】【基本信息】【医疗器械注册证编号/产品技术要求编号】（或者【医疗器械备
2、案凭证编号/产品技术要求编号】）【说明书核准及修改日期】【检验结果的解释】【检验方法的局限性】【产品性能指标】【注意事项】【标识的解释】（产品通用名称）说明书格式要求共19项，不适用项目可缺省6格式要求需注意的问题：一、项目名称和编排应规范。二、特殊产品，不适用项目应缺省。7撰写说明-基本原则原则上应全部使用中文进行表述。如含有国际通用或行业内普遍认可的英文缩写，可用括号在中文后标明。对于确实无适当中文表述的词语，可使用相应英文或其缩写表示。8撰写说明-产品名称英文名称仅境外产品：使用境外所用英文名称，与原文资料中的描述应一致。注意上下标格式。9可测试的样本数或装量 除国际通用计量单位外，其余
3、内容均应采用中文进行表述。如产品有不同组分,可以写明组分名称。如有货号，可增加货号信息。撰写说明-包装规格10格式要求：单一包装规格，可以不加标点符号。多个包装规格，按照分隔层次分别使用顿号、逗号、分号进行区分，以句号结束。不得采用列表形式进行描述。撰写说明-包装规格11第一段内容详细说明产品的预期用途，如定性或定量检测、自测、确认等，样本类型和被测物等，具体表述形式根据产品特点做适当调整。若样本来源于特殊受试人群，如孕妇、新生儿等，应当予以注明。例：本试剂盒用于体外定量检测人血浆样本中甲胎蛋白。本校准品用于定量测定人血清和血浆中的乙型肝炎病毒表面抗体(HBs抗体)时，对乙型肝炎病毒表面抗体项
4、目进行校准。撰写说明-预期用途12之后段落内容说明与预期用途相关的临床适应症及背景情况，说明相关的临床或实验室诊断方法等。撰写说明-预期用途13需注意的问题：一、声称内容均应有资料作为支持。分析性能评估资料、临床评价资料。二、血型类产品，需注明：“本产品不适用于血源筛查”。三、慎用早期诊断、预测预后。撰写说明-预期用途14详细说明检验原理、方法，必要时可采用图示方法描述。如：文字描述，反应方程式，图示等。请重视此部分内容的书写，避免错误。撰写说明-检验原理15耗材（如包含）多组分试剂盒基本属性产品中包含的试剂组分名称、数量、反应体系中的比例或浓度、生物学来源、活性及其他特性。明确说明不同批号试
5、剂盒中各组分是否可以互换。名称、数量。如：塑料滴管、封板膜、自封袋等。撰写说明-主要组成成分16产品中不包含，但对试验必需的试剂组分试剂名称要求（如乙醇的纯度要求）稀释或混合方法撰写说明-主要组成成分其他相关信息（如注册证号，厂商名称）17主要组成成分（含基质成分）生物学来源独立内容质控品靶值范围具有批特异性应注明，并附靶值单。校准品和质控品的特殊内容校准品定值溯源性（参考物质或参考方法）撰写说明-主要组成成分注意适用机型18需注意的问题：勿将非体外诊断试剂产品作为主要组成成分的内容写入产品说明书。例：采样拭子第二类医疗器械 采血针第二类医疗器械撰写说明-主要组成成分19储存条件温度、光线（货
6、架、运输、开瓶）2828、避免、避免/禁禁止冷冻止冷冻有效期对应相应的储存条件一般、运输、开瓶不同组分稳定性不一致，分别描述AA：2828，66个月；个月；BB：-20-2033，66个月个月。撰写说明-储存条件及有效期201212个月个月需注意的问题：一、书写格式。储存条件+有效期二、不同组分储存条件及有效期不同时，应分别说明，产品总的有效期以其中最短的为准。三、对于可以冷冻的试剂应注明冻融次数限制。四、增加“生产日期，使用期限或者失生产日期，使用期限或者失效日期：见标签效日期：见标签”字样。撰写说明-储存条件及有效期21主要内容：适用的仪器及型号。写明具体型号，避免“系列”。撰写说明-适用
7、仪器22撰写说明-样本要求234适用的样本类型1235在样本收集过程中的特别注意事项保证样本组分稳定必需的抗凝剂或保护剂已知干扰物保证样本稳定的储存、处理、运输方法在样本收集过程中的特别注意事项。对受试者的要求：如体位（站位、卧位）等对采集时间的要求：如：用于洋地黄毒苷测定的样品，采集时间需考虑药物代谢半衰期等。采集方法：如：咽拭子、鼻腔拭子，可以图示说明需否无菌操作24撰写说明-样本要求25为保证样本各组分稳定所必需的抗凝剂或保护剂。可用/不可用的抗凝剂种类：肝素盐、EDTA、柠檬酸盐可用/不可用的防腐剂种类：如：叠氮钠对辣根过氧化物酶的影响撰写说明-样本要求2526已知的干扰物血红蛋白、甘
8、油三酯、胆红素类风湿因子、自身抗体（ANA等）人抗鼠抗体（HAMA）定量项目给出具体浓度，避免模糊词语！撰写说明-样本要求2627能够保证样本稳定的储存、处理和运输方法。如：冷藏温度、时间；冷冻保存时限，冻融次数，融化时有无特殊要求。撰写说明-样本要求27撰写说明-检验方法284试剂配制1235必须满足的试验条件校准程序（如果需要）质量控制程序试验结果的计算或读取，系数及步骤的解释试剂配制：各试剂组分的稀释、混合及其他必要的程序。如：稀释方式：直接混合、按比例配置使用前：“室温平衡”、“直接吸取液体，然后立即密封冷藏”29撰写说明-检验方法30必须满足的试验条件：如 pH值、温度、每一步试验所
9、需的时间、波长、最终反应产物的稳定性等。试验过程中必须注意的事项。检验步骤应明确、细化，如：离心步骤，涉及离心力、离心时间各步骤的时间控制样本及试剂在实验过程的保存方式和注意事项试验用耗材或废液的处理撰写说明-检验方法30校准程序（如果需要）：校准品的准备和使用，校准曲线的绘制方法。31撰写说明-检验方法32质量控制程序：质控品的使用、质量控制方法。适合的质控品：指定质控品，写明相关信息半自动/全自动分析：质控间隔质控结果不合格时的纠正措施撰写说明-检验方法3233试验结果的计算或读取，包括对每个系数及对每个计算步骤的解释。如果可能，应举例说明。计算公式系数含义结果单位撰写说明-检验方法33阳
10、性判断值参考区间确定方法具体值区间范围撰写说明-阳性判断值或者参考区间35需注意的问题：依据产品的特点进行表述局限性：每个实验室应考虑阳性判断值（参考范围）的适用性，如有必要，应自行确定。同时将年龄、性别和种族等其他相关差别作为参考因素撰写说明-阳性判断值或者参考区间3536撰写说明-检验结果的解释36可能对试验结果产生影响的因素在何种情况下需要进行确认试验1237撰写说明-检验结果的解释37需注意的问题：免疫学检测试剂：原材料差异导致的不可比性。超出试剂盒测定范围的测定结果：处理方法、试验方法。胶体金法、免疫荧光法、免疫组化等产品可附图说明结果 例：XXX检测试剂盒（免疫层析法）阴性：阳性：
11、阳性受试者须重新取样复检，复检结果仍为阳性者标本送至确认实验室进行确认。无效：建议取用新试剂重新 进行检测。38撰写说明-检验结果的解释39撰写说明-检验方法的局限性39说明该检验方法的局限性。试剂盒的检测结果仅供临床参考，不能单独作为确诊或排除病例的依据，为达到诊断目的，此检测结果要与临床检查、病史和其它的检查结果结合使用。参考相关“审查指导原则”。40撰写说明-检验方法的局限性40例：自身抗体检测试剂：被测物质具有异质性，会产生非线性稀释现象，因此超出检测范围样本不能通过稀释的方法定量测定。AFP，用于神经管缺陷的辅助诊断时：母体血清甲胎蛋白水平升高只是表示罹患神经管缺陷的风险增加，但不是
12、诊断性的。如上所述，患有某些癌症和某些非恶性疾病时都可见血清甲胎蛋白浓度升高，因此这种情况也可能表示母体疾病 不建议将本试剂盒用于21三体的风险评估。41撰写说明-产品性能指标41说明该产品的主要性能指标。依据：分析性能评估资料、临床评价资料。写明具体性能指标，以及评估/评价条件。定性产品：阴性参考品符合率：参考品来源、特点，符合率情况 例：乙型肝炎病毒e抗原测定试剂盒（化学发光法）阴性符合率：检测HBeAg国家参考品中的15份阴性参考品，结果不出现假阳性。阳性参考品符合率：参考品来源、特点，符合率情况 例：乙型肝炎病毒e抗原测定试剂盒（化学发光法）阳性符合率：检测HBeAg国家参考品中的10
13、份阳性参考品，结果不多于1份假阴性。42撰写说明-产品性能指标定性产品：检测限/分析灵敏度：如系列稀释品检测结果 例：检测HBeAg国家参考品中的灵敏度参考品，最低检出限分别不低于1:64，1:128，1:32。不精密度：给出具体的评估条件 例：检测HBeAg国家参考品中的精密性参考品，CV15%；分析特异性：干扰因素，交叉反应。对比试验：给出具体的评估条件，如临床试验结果的总结。43撰写说明-产品性能指标定量产品：检测范围（范围，线性）注意注意：有的情况，检测范围由最高值定标液的浓度决定，而定标液的浓度值具有批特异性，这种情况下仍需给出大概的量化范围。可标明：“根据检测限与标准曲线最大值确定
14、”。44撰写说明-产品性能指标定量产品检测范围（范围，线性）例例1 1：促黄体生成激素检测试剂盒（电化学发光法）检测范围：0.100-200mIU/mL（根据检测下限和最大标准曲线浓度定义）。结果若低于检测限，仪器将报告结果200mIU/mL。45撰写说明-产品性能指标定量产品检测范围（范围，线性）例例2 2：XXX检测试剂盒 检测范围：5240 U/ml；在试剂盒测定的线性范围内，用四参数方程Logistic拟合，剂量反应曲线相关系数（r）不低于0.9900。例例3 3：白介素-1测定试剂盒（化学发光法）检测范围：最高达1000 pg/mL线性：以不同比例稀释样本进 行检测回收率见表（ng/
15、mL）。稀释观测值期望值%O/E1 未稀释42.2-2倍稀释20.121.195%4倍稀释10.210.696%8倍稀释4.85.391%2 未稀释184-2倍稀释849291%4倍稀释434693%8倍稀释222396%3 未稀释190-2倍稀释9895103%4倍稀释454894%8倍稀释232496%4 未稀释980-2倍稀释500490102%4倍稀释269245110%8倍稀释142123115%46撰写说明-产品性能指标定量产品准确性偏差、回收试验、方法学比对 例1：糖类抗原19-9检测试剂盒（化学发光法）以校准品为样本用本试剂盒进行检测，校准品的测定浓度与理论浓度的相对偏差不高于
16、10%。例2：白介素-1测定试剂盒（化学发光法）回收率：回收率：3个加入IL-1溶液（浓度分别为424，1058和1923 pg/mL）和样本以1：19比例混合分别实验（见回收率表）。溶液观测值期望值%O/E1-10.8-A3231103%B6963110%C121106114%2-126-A141141100%B16317394%C21321699%3-369-A372372100%B38740396%C43744798%47撰写说明-产品性能指标准确性-方法学比对：条件：对比方法，样本数，浓度范围，相关系数，回归方程、偏差。例3：白介素-1测定试剂盒（化学发光法）方法学比对：本试剂同XXX
17、试验对比，病人样本38例。（浓度范围大约13604 pg/mL，见图）。（图略）线性关系：Y=1.1 x+6.4 pg/mL r=0.995 平均值：150 pg/mL（y）136 pg/mL（x）48撰写说明-产品性能指标定量产品分析灵敏度（检测限、功能灵敏度等）例：根据CLSI EP17-A 推荐的方法 空白检测限 LoB：0.02ng/mL 分析物浓度为零的样本，重复检测n60，分多个独立检测轮次进行。95%的检测结果低于LoB对应的浓度值。最低检测限LoD：0.03ng/mL 基于LoB及低浓度样本标准差计算而得。代表可被检测的最低分析物浓度（即高于LoB浓度95%可信水平浓度值）。定
18、量检测限LoQ：0.05ng/mL 即功能灵敏度，即可以CV20%的重现性检测出的最低浓度水平。49撰写说明-产品性能指标定量产品精密度 例1：糖类抗原19-9检测试剂盒（化学发光法）批内精密度不高于15%。例2：促黄体生成激素检测试剂盒（电化学发光法）采用CLSI EP5-A推荐的方法，使用质控品和血清样本测定重复性，每天6次持续10天（n=60）；Within-run不精密度，n=21。所得结果如下：50Within-runTotal样本均值mIU/mLSDCV%SDCV%人血清10.540.011.80.035.2人血清227.20.210.80.542.0人血清350.70.410.8
19、1.012.0通用质控品19.380.111.10.192.0通用质控品244.80.420.90.831.9撰写说明-产品性能指标定量产品分析特异性（分析物浓度水平，接受标准）如：内源性干扰物；药物/代谢物检测-同类药物；样本中可能有的类似物，如CA19-9与CA242；双抗体夹心法-类风湿因子、HAMA效应；含生物素-亲和素反应系统的试剂-接受高剂量生物素治疗的干扰。51撰写说明-产品性能指标定量产品干扰例1：苯妥英检测试剂盒其他物质和/或因素也可能干扰测定，导致错误结果（例如，技术或操作错误）。血清、血浆样本，浓度约为 3.7g/ml(14.6mol/L)和15g/mL(59.4mol/
20、L)时：溶血：血红蛋白低于10g/L时回收率不超过 10%黄疸：胆红素低于29.1mg/dL时回收率不超过 10%脂血：甘油三脂低于2763 mg/dL时回收率不超过 10%总蛋白：总蛋白低于4-12g/dL时回收率不超过 10%52撰写说明-产品性能指标 53定量产品分析特异性在XX检测系统上分析了正常人血清（苯妥英浓度为19g/mL，即75.2mol/L）中下列交叉反应物质的影响。检测时每种物质的浓度是治疗或正常范围最高浓度的10倍。判定交叉反应时，已考虑到检测的不精密度。如果测定值小于检测灵敏度，则此交叉反应标记为未检测到（ND）。交叉反应率（）100(分析结果分析物浓度)/干扰物浓度
21、药物检测水平g/mL交叉反应性%磷苯妥英(Cerebyx)6.252245-p-(羟苯基)-5-苯基乙内酰脲(HPPH)2202.5美芬妥英400ND苯巴比妥4000.12-苯基-2-乙基-丙二酰胺（PEMA）100ND撰写说明-产品性能指标定量产品Hook效应 例：促黄体生成激素检测试剂盒（电化学发光法）LH 浓度高达1150mIU/mL 也不出现高剂量钩状效应。54撰写说明-产品性能指标必要内容，如本品仅用于体外诊断等。人源或动物源性物质潜在感染性的警告。55撰写说明-注意事项如有图形或符号，解释其意义。可参考相关标准：YY/T 0466.1-2009 体外诊断用 储存条件15-30 产品编号 有效期至 56撰写说明-标识的解释注明引用的参考文献。格式应符合标准要求。57撰写说明-参考文献【医疗器械注册证书编号/产品技术要求编号】（或者【医疗器械备案凭证编号/产品技术要求编号】）留空【说明书核准日期及修改日期】留空，如曾进行过说明书的变更申请，还应该同时注明说明书的修改日期58撰写说明-其他信息其他需注意的问题翻译应准确、规范、专业，并符合中文习惯。避免文字性错误，上标、下标应标示清楚。避免指代不明。59其他需注意的问题忠实原文表述严谨，前后一致缩写、代号等应说明已有指导原则应参考60 谢 谢 ！61