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1、L/O/G/OL/O/G/O药品杂质解决方案介绍杂质的定义杂质的定义ICH Q3A（R2）：新原料药中的杂质）：新原料药中的杂质Impurity:Any component of the new drug substance that is not the chemical entity defined as the new drug substance 杂质：不属于新原料的化学实体的任何新原料杂质：不属于新原料的化学实体的任何新原料中的成分中的成分（除原料药结构式成分之外的其他所有成分）（除原料药结构式成分之外的其他所有成分）2ICH简介简介 ICH网址：网址：http:/www.ich.o
2、rg/四大块：四大块：Quality Guidelines（质量）（质量）Safety Guidelines（安全）（安全）Efficacy Guidelines（有效）（有效）Multidisciplinary Guidelines （多学科，除了上述三类）（多学科，除了上述三类）3ICH简介简介M4：CTDM7：基因毒性杂质：基因毒性杂质M8：eCTDQ1D:稳定性试验的括号法和矩阵法稳定性试验的括号法和矩阵法Q1E：稳定性数据的评价：稳定性数据的评价推荐：推荐：ICH质量管理文件汇编质量管理文件汇编 SFDA药品认证管理中心药品认证管理中心2010年出版，只到年出版，只到Q10，有错误的
3、地方。但是一些翻译比较符合中国药品注册，有错误的地方。但是一些翻译比较符合中国药品注册语法习惯，也可以作为英文不好的对比参考。平时还是多关注语法习惯，也可以作为英文不好的对比参考。平时还是多关注ICH网站。网站。4与杂质直接相关的与杂质直接相关的ICH文件文件Q3A（R2）：新原料药中的杂质）：新原料药中的杂质Q3B（R2）：新药制剂中的杂质）：新药制剂中的杂质Q3C（R5）：残留溶剂）：残留溶剂Q3D:元素杂质（元素杂质（2013.7.26。目前还是讨论。目前还是讨论稿，但是可稿，但是可 以参考，因为比较容易判断，本次不讲）以参考，因为比较容易判断，本次不讲）M7：基因毒性杂质（基因毒性杂质
4、（2013.2.6）5杂质的分类杂质的分类Q3A：有机杂质：起始物料、有机杂质：起始物料、副产物副产物、中间体、中间体、降解产物降解产物、试、试 剂（如：剂（如：N-甲基吗啉甲基吗啉)、配位体（如：、配位体（如：EDTA）、）、催化剂。催化剂。无机杂质：试剂、配位体、催化剂；重金属或其他残留金属无机杂质：试剂、配位体、催化剂；重金属或其他残留金属 ；无机盐；其他物质（如过滤介质、活性炭）；无机盐；其他物质（如过滤介质、活性炭）残留溶剂：反应中使用的，残留溶剂：反应中使用的，API降解（酯水解得羧酸和醇）降解（酯水解得羧酸和醇）等。关注二类、三类溶剂中一类溶剂的残留。等。关注二类、三类溶剂中一类
5、溶剂的残留。M7：基因毒性杂质基因毒性杂质6杂质的分类（续）杂质的分类（续）其他：其他：外源性污染物：微生物，内毒素等。外源性污染物：微生物，内毒素等。多晶型：晶型杂质。多晶型：晶型杂质。对映异构体。对映异构体。总结：质量标准中检查项基本都与杂质相关总结：质量标准中检查项基本都与杂质相关7讨论讨论8FDAFDA规定铅、砷、汞、镉必检规定铅、砷、汞、镉必检理由是这些元素污染无处理由是这些元素污染无处不在，但是暂缓执行。反对理由之一可以用不在，但是暂缓执行。反对理由之一可以用GMPGMP来控制。来控制。ICH Q4D ICH Q4D 把上述元素定义为把上述元素定义为1 1类元素，即使不使用也需要进
6、类元素，即使不使用也需要进行风险评估；同样的钒、钼、硒、钴行风险评估；同样的钒、钼、硒、钴2A2A类的同样也是不使用类的同样也是不使用也要风险评估。也要风险评估。ICHICH的要求更严格，静等正式稿出台。的要求更严格，静等正式稿出台。（ICHICH对元素的分类较原来对元素的分类较原来EMEAEMEA的分类不同，需要注意）的分类不同，需要注意）限度的确定限度的确定重要性重要性限度是方法开发、验证的前提。限度是方法开发、验证的前提。例：某方法验证结果检测限是例：某方法验证结果检测限是100ppm（0.01%）,但但是最终通过药理是最终通过药理/毒理计算的限度是毒理计算的限度是10ppm，彻底推，彻
7、底推翻了前期方法开发、验证的所有工作翻了前期方法开发、验证的所有工作。9限度的确定限度的确定有关物质有关物质包括绝大多数的起始物料，副产物，中间体，降解包括绝大多数的起始物料，副产物，中间体，降解产物。（原因：药理产物。（原因：药理/毒理很难查到。自己去做相关毒理很难查到。自己去做相关的研究，仿制药不太现实。）的研究，仿制药不太现实。）不包括试剂，配位体，催化剂，与残留溶剂一起讨不包括试剂，配位体，催化剂，与残留溶剂一起讨论。（原因：药理论。（原因：药理/毒理可以查到，实在查不到，参毒理可以查到，实在查不到，参考有关物质项）考有关物质项）主要指导文件：主要指导文件：Q3A10限度的确定限度的确
8、定有关物质有关物质 Title in here Title i here最大日剂量最大日剂量报告阈值报告阈值鉴定阈值鉴定阈值界定阈值界定阈值2g/天0.05%0.10%或者日摄入量1.0mg（以较低者为准，1g/天为界限）0.15%或者日摄入量1.0mg（以较低者为准，0.67g/天为界限）2g/天0.03%0.05%0.05%11限度的确定限度的确定有关物质有关物质例：例：某药品的最大日剂量为某药品的最大日剂量为0.5g 报告阈值：报告阈值：0.05%鉴定阈值：鉴定阈值：0.10%*（0.5g0.10%=0.5mg1.0mg）界定阈值：界定阈值：0.15%（0.5g0.15%=0.75mg1
9、.0mg）*：注意是：注意是0.10%，不是，不是0.1%。只要不超过。只要不超过0.15%，都可以修，都可以修约为约为0.1%。因此。因此0.10%是比是比0.1%要严格的一个限度。要严格的一个限度。12限度的确定限度的确定有关物质有关物质“原始原始”结结果果%报告结果报告结果（%）报告阈值报告阈值=0.05%杂质的总杂质的总摄入量摄入量（mg）判断判断鉴定阈值界定阈值0.044未报告0.2未超过未超过0.09630.100.5未超过未超过0.120.120.6已超过未超过0.16490.160.8已超过已超过13限度的确定限度的确定有关物质有关物质注意：注意：超过鉴定阈值杂质，在结构确认取
10、得相应杂质对超过鉴定阈值杂质，在结构确认取得相应杂质对 照品后，应用外标法重新定量，以判断是否超过照品后，应用外标法重新定量，以判断是否超过 界定阈值。界定阈值。（因此对于仿制药来讲，不同于原研药品中已知杂（因此对于仿制药来讲，不同于原研药品中已知杂 质的未知杂质，最好做到鉴定阈值以下）。质的未知杂质，最好做到鉴定阈值以下）。更详细的内容参考更详细的内容参考ICH Q3A讨论：讨论：1、个人经验，很多药典标准（、个人经验，很多药典标准（EP，USP）不考虑用）不考虑用量，直接就是未知杂质不超过量，直接就是未知杂质不超过0.10%。2、现在高纯药物很多最大杂质也不超过、现在高纯药物很多最大杂质也
11、不超过0.05%，不，不 报告是否合适？可能报告是否合适？可能0.01%的报告阈值更合适。的报告阈值更合适。14限度的确定限度的确定基因杂质基因杂质 一、基因杂质的判断一、基因杂质的判断 二、限度的确定二、限度的确定15限度的确定限度的确定基因杂质基因杂质 一、一、基因毒性杂质的判断：基因毒性杂质的判断：1.1.网站查询。例如：网站查询。例如：http:/toxnet.nlm.nih.gov/cpdb/index.html(苯甲醇，这里有收录，但是没有给出半数致癌量；但苯甲醇，这里有收录，但是没有给出半数致癌量；但NTP的的报告显示没有基因毒性）报告显示没有基因毒性）2.2.软件判定。详见软件
12、判定。详见CDECDE培训资料。培训资料。3.3.结构判断。见下页：结构判断。见下页：1617限度的确定限度的确定基因杂质基因杂质18限度的确定限度的确定基因杂质基因杂质19限度的确定限度的确定一般毒性杂质一般毒性杂质以下是重点内容：以下是重点内容：一般毒性杂质的范围（一般毒性杂质的范围（个人定义，有待商榷）个人定义，有待商榷）只要能查到毒理只要能查到毒理/药理数据的杂质。包括溶剂、试剂、催化剂、药理数据的杂质。包括溶剂、试剂、催化剂、配位体；某些起始物料，中间体，反应副产物。配位体；某些起始物料，中间体，反应副产物。暂时不包括无机杂质，个人对无机杂质某些内容存有异议。暂时不包括无机杂质，个人
13、对无机杂质某些内容存有异议。例：锡。无机锡是低毒，例：锡。无机锡是低毒，ICH Q3D给的限度也很宽松给的限度也很宽松(口服口服PDE：6400g/天）。但是有机锡特别是丁基锡是高毒的，也是环境公害物。天）。但是有机锡特别是丁基锡是高毒的，也是环境公害物。即使我们投料时用的是诸如四氯化锡这样的无机物，但是参与的是有即使我们投料时用的是诸如四氯化锡这样的无机物，但是参与的是有机反应，这种情况怎么处理？机反应，这种情况怎么处理？个人暂时还没有对个人暂时还没有对Q3D 深入的研读，可能某些地方没有注意到，希望深入的研读，可能某些地方没有注意到，希望向熟悉的朋友学习。向熟悉的朋友学习。20限度的确定限
14、度的确定一般毒性杂质一般毒性杂质限度：直接选用限度：直接选用0.10%，10ppm，1ppm？（不合理）？（不合理）CDE培训也反复讲到杂质限度，最科学合理的应该是根据毒理培训也反复讲到杂质限度，最科学合理的应该是根据毒理/药理数据药理数据来确定；包括前面讲的有关物质也最好用这样的方法。但是来确定；包括前面讲的有关物质也最好用这样的方法。但是CDE及本及本人所参加过的所有培训均没有讲具体应该怎么确定。人所参加过的所有培训均没有讲具体应该怎么确定。苏州苏州CTD培训在讲杂质研究的时候提出两个问题：培训在讲杂质研究的时候提出两个问题：1、怎么样根据毒理、怎么样根据毒理/药量计算限度？药量计算限度？
15、Q3A和和Q3B没有给出办法。没有给出办法。2、怎么样降到安全水平？、怎么样降到安全水平？这是没有当场解决的这是没有当场解决的2个问题。个问题。答案：答案：1、Q3C 附录附录3给出办法。给出办法。2、1）通过计算公式合理调整把限度提高。）通过计算公式合理调整把限度提高。2）工艺人员想办法）工艺人员想办法优化工艺，避免使用或者产生此杂质；或者针对这个杂质进行特别的优化工艺，避免使用或者产生此杂质；或者针对这个杂质进行特别的精制，降低其残留量。精制，降低其残留量。21限度的确定限度的确定一般毒性杂质一般毒性杂质22EMA/CHMP/CVMP/SWP/169430/2012（关于公共设备清洁验证）
16、（关于公共设备清洁验证）关于残留限度，建议采用关于残留限度，建议采用PDE，根据具体的毒理，根据具体的毒理/药理数据来确定。药理数据来确定。ICH Q3C 附录附录323ICH Q3C 附录附录3F3F3：短期接触急性毒性研究的可变系数。：短期接触急性毒性研究的可变系数。=1 =1 研究时间至少为动物寿命一半（鼠、兔研究时间至少为动物寿命一半（鼠、兔1 1年，猫、年，猫、狗、猴狗、猴7 7年）年）=1 =1 器官形成的整个过程的生殖研究。器官形成的整个过程的生殖研究。=2 =2 啮齿动物啮齿动物6 6个月或者非啮齿动物个月或者非啮齿动物3.53.5年的研究年的研究 =5 =5 啮齿动物啮齿动物
17、3 3个月或者非啮齿动物个月或者非啮齿动物2 2年的研究年的研究 =10 =10 更短的研究时间更短的研究时间F4F4：用于产生严重毒性情况的系数。：用于产生严重毒性情况的系数。=1 =1 与母体毒性有关的胎儿毒性。与母体毒性有关的胎儿毒性。=5 =5 无母体毒性的胎儿毒性。无母体毒性的胎儿毒性。=5 =5 受母体毒性影响的致畸反应。受母体毒性影响的致畸反应。=10 =10 无母体毒性影响的致畸反应。无母体毒性影响的致畸反应。F5F5：一个可变系数，可用在没有建立不反应的量（：一个可变系数，可用在没有建立不反应的量（NOELNOEL）时。时。24ICH Q3C 附录附录3公式中除公式中除NOE
18、LNOEL外其他的参数均已确定，外其他的参数均已确定，NOELNOEL多数情况下是不好得到的。一般是以多数情况下是不好得到的。一般是以LOELLOEL代替（某种物代替（某种物质被人体或动物接触后，任何反应频率或严重性在生物学质被人体或动物接触后，任何反应频率或严重性在生物学上明显增加的最低剂量。）上明显增加的最低剂量。）25ICH Q3C 附录附录326ICH Q3C 附录附录3NOEL的确定：的确定：2、根据相应的动物试验资料确定根据相应的动物试验资料确定NOELNOEL（或（或LOELLOEL）。）。动物试验资料的获得：动物试验资料的获得：各种数据库、文献，如：各种数据库、文献，如：htt
19、p:/ Q3C 附录附录33、另外一个重要的公式，理想气体状态方程：、另外一个重要的公式，理想气体状态方程：PV=nRT很多资料吸入性研究，浓度是以很多资料吸入性研究，浓度是以ppm计，（算研究物质在空计，（算研究物质在空气中的浓度），这是一个分子个数比。需要用此方程转换气中的浓度），这是一个分子个数比。需要用此方程转换成成mg/L或者或者mg/m3的单位。的单位。28计算用的其他数据计算用的其他数据大鼠的体重大鼠的体重425g小鼠的呼吸量小鼠的呼吸量43L/天天怀孕大鼠体重330g兔呼吸量1440L/天小鼠体重28g豚鼠呼吸量430L/天怀孕小鼠体重30g人呼吸量28800L/天豚鼠体重50
20、0g狗呼吸量9000L/天罗猴体重2.5kg猴呼吸量1150L/天兔体重（不论是否怀孕）4kg小鼠水消耗量5ml/天比格犬体重11.5kg大鼠水消耗量30ml/天大鼠呼吸量290L/天大鼠食物消耗量30g/天29小结小结30例例1.二乙胺残留限度的确定二乙胺残留限度的确定举例举例1：二乙胺残留限度的确定。：二乙胺残留限度的确定。CAS No.：109-89-7美国国家毒理学纲要，美国国家毒理学纲要，http:/ntp.niehs.nih.gov/?objectid=D16D6C59-F1F6-975E-7D23D1519B8CD7A5TR566Toxicology and Carcinogen
21、esis Studies of Diethylamine(CAS No.109-89-7)in F344/N Rats and B6C3F1 Mice(Inhalation studies)3132例例1.二乙胺残留限度的确定二乙胺残留限度的确定178178页，工程浩大，内容详实，感谢万恶的美帝。页，工程浩大，内容详实，感谢万恶的美帝。没必要全部看懂，只需确定几个重要的参数没必要全部看懂，只需确定几个重要的参数:1 1、试验动物的种属：小鼠，、试验动物的种属：小鼠，F1=12F1=12。2 2、试验时间：、试验时间：2 2年，小鼠的整个生命周期，年，小鼠的整个生命周期，F3=1F3=1（短、中
22、、长。试验时间越长，越具有代表性，优选其数据。）（短、中、长。试验时间越长，越具有代表性，优选其数据。）3 3、产生的病变的具体情况：呼吸道病变，未有致癌性的证据。不是很严、产生的病变的具体情况：呼吸道病变，未有致癌性的证据。不是很严重的毒性，重的毒性，F4=1F4=14 4、产生病变的最低浓度、产生病变的最低浓度LOELLOEL：吸入试验，：吸入试验，16ppm16ppm（注意理想气体方程转（注意理想气体方程转换）换）5 5、小鼠的接触时间（用于计算接触总量）：每天、小鼠的接触时间（用于计算接触总量）：每天6 6小时，每周小时，每周5 5天。天。6 6、其他：、其他：F2=10F2=10，F
23、5=1F5=1（产生反应的量以确定），体重调整（产生反应的量以确定），体重调整50kg50kg。33例例1.二乙胺残留限度的确定二乙胺残留限度的确定34例例1.二乙胺残留限度的确定二乙胺残留限度的确定35例例1.二乙胺残留限度的确定二乙胺残留限度的确定36例例1.二乙胺残留限度的确定二乙胺残留限度的确定37例例2.三苯基膦残留限度的确定三苯基膦残留限度的确定 三苯基膦：CDE共性问题解答，新药，第十一个问题。38例例2.三苯基膦残留限度的确定三苯基膦残留限度的确定三苯基膦：三苯基膦：CAS号号：603-35-0先查先查http:/ntp.niehs.nih.gov，未收载。，未收载。继续查找，
24、在继续查找，在http:/esis.jrc.ec.europa.eu/index.php?PGM=dat3940例例2.三苯基膦残留限度的确定三苯基膦残留限度的确定里面记载的试验很多，要选取最严格的试验：里面记载的试验很多，要选取最严格的试验：比格犬吸入毒性试验，接触浓度浓度为比格犬吸入毒性试验，接触浓度浓度为0、0.0018、0.00945mg/L,每天每天6小时，每周小时，每周5天，共试验天，共试验4周；结论：高周；结论：高浓度发现神经功能缺损，两个浓度均使中枢神经系统发生浓度发现神经功能缺损，两个浓度均使中枢神经系统发生组织学变化；未发现其具有基因毒性。组织学变化；未发现其具有基因毒性。
25、注意：这里面的浓度是注意：这里面的浓度是mg/L，不是，不是ppm。没必要换算浓度了。没必要换算浓度了。41例例2.三苯基膦残留限度的确定三苯基膦残留限度的确定42例例2.三苯基膦残留限度的确定三苯基膦残留限度的确定43例例2.三苯基膦残留限度的确定三苯基膦残留限度的确定44例例2.三苯基膦残留限度的确定三苯基膦残留限度的确定注意：注意：如果某品种一次给药如果某品种一次给药100mg/100mg/天。天。1010天为一周期，仅在周天为一周期，仅在周期第一天给药。因为毒性是一种长期的接触毒性。每天的给期第一天给药。因为毒性是一种长期的接触毒性。每天的给药剂量应是药剂量应是100/10=10mg.
26、100/10=10mg.45篇外篇外1.46篇外篇外1.调整后：调整后：A：乙腈乙腈:0.1%磷酸溶液磷酸溶液=40:60 B：乙腈乙腈:0.1%磷酸溶液磷酸溶液=90:1047时间（分钟）时间（分钟）流动相流动相A流动相流动相B01510001530100到00到1003040010040500到100100到05055100100篇外篇外1.48篇外篇外2.HPLC方法开发必须了解的小常识方法开发必须了解的小常识491 1、甲醇、乙腈、甲醇、乙腈 1 1）乙腈紫外吸收较甲醇低，特别是在低波长处。）乙腈紫外吸收较甲醇低，特别是在低波长处。2 2）乙腈比甲醇柱压低）乙腈比甲醇柱压低 3 3）与
27、水混合时，混合溶液的极性变化。乙腈，比例与极性线性变化。）与水混合时，混合溶液的极性变化。乙腈，比例与极性线性变化。甲醇，非线性。甲醇，非线性。4 4）纯乙腈的洗脱能力比纯甲醇强。同比例的乙腈水比同比例的甲醇）纯乙腈的洗脱能力比纯甲醇强。同比例的乙腈水比同比例的甲醇水洗脱能力强。水洗脱能力强。5 5）乙腈与水混合，吸热，溶液温度低，在缓慢恢复至室温时产生气）乙腈与水混合，吸热，溶液温度低，在缓慢恢复至室温时产生气泡。甲醇与水混合，放热。气泡容易放出。泡。甲醇与水混合，放热。气泡容易放出。6 6）乙腈价格高。）乙腈价格高。总结：开发方法时，优选乙腈。但要注意气泡可能对基线造成的影响。总结：开发方
28、法时，优选乙腈。但要注意气泡可能对基线造成的影响。最终可以考虑甲醇替代乙腈，以降低成本。最终可以考虑甲醇替代乙腈，以降低成本。篇外篇外2.HPLC方法开发必须了解的小常识方法开发必须了解的小常识502 2、缓冲盐、缓冲盐 1 1）流动相）流动相pHpH值得改变可影响弱酸弱碱的保留时间，对酯等中性化合值得改变可影响弱酸弱碱的保留时间，对酯等中性化合的保留时间基本无影响。一般规律是抑制电离，保留时间增加。的保留时间基本无影响。一般规律是抑制电离，保留时间增加。2 2）磷酸盐比醋酸盐的紫外吸收低）磷酸盐比醋酸盐的紫外吸收低 3 3）钾盐比钠盐的溶解度高。）钾盐比钠盐的溶解度高。4 4）一般浓度为几十
29、个）一般浓度为几十个mmol/Lmmol/L。太低缓冲能力达不到，太高盐析出。太低缓冲能力达不到，太高盐析出。5 5）如果要用）如果要用MSMS检测技术，一定选用挥发性缓冲体系，例如，甲酸铵检测技术，一定选用挥发性缓冲体系，例如，甲酸铵体系。体系。6 6）强的酸、碱一般不能用调节）强的酸、碱一般不能用调节pHpH的方法改变保留。选用相应的离子的方法改变保留。选用相应的离子对试剂。对试剂。篇外篇外3.GC方法开发必须了解的小常识方法开发必须了解的小常识511 1、实验室必备，弱极性，中等极性，强极性三根柱子。、实验室必备，弱极性，中等极性，强极性三根柱子。2 2、降低温度可以延长保留时间。但是对
30、于甲醇，乙醇这种、降低温度可以延长保留时间。但是对于甲醇，乙醇这种极性溶剂来讲，换极性色谱柱更有效增加保留时间。极性溶剂来讲，换极性色谱柱更有效增加保留时间。3 3、水做溶剂，直接进样。最大的压力不是来自于对色谱柱、水做溶剂，直接进样。最大的压力不是来自于对色谱柱的的损伤。而是在常用溶剂里面水的蒸发膨胀系数最大。的的损伤。而是在常用溶剂里面水的蒸发膨胀系数最大。1l1l的水蒸发后气体体积在的水蒸发后气体体积在1000l1000l以上。而安捷伦气相的以上。而安捷伦气相的进样衬管体积不到进样衬管体积不到900l900l。多于的体积会四散流走。有可能。多于的体积会四散流走。有可能向来气方向扩散，造成管路污染向来气方向扩散，造成管路污染,精密度差，基线升高，甚精密度差，基线升高，甚至鬼峰出现。而通过清洗进样口是无法消除，必须换管路。至鬼峰出现。而通过清洗进样口是无法消除，必须换管路。4 4、GCGC难点不是开发方法本身，而是在于仪器设备的维护。难点不是开发方法本身，而是在于仪器设备的维护。建议动手能力强、思维活跃的男生来做建议动手能力强、思维活跃的男生来做GCGC。L/O/G/OL/O/G/OThank You!52 L/O/G/OL/O/G/O此此课课件下件下载载可自行可自行编辑编辑修改，修改，仅仅供参考！供参考！感感谢谢您的支持，我您的支持，我们们努力做得更好！努力做得更好！谢谢谢谢