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1、侵袭性曲霉病的诊断和治疗进展广州医科大学广州第一人民医院呼吸科曾 军侵袭性曲霉病的诊断临床医生最困扰的问题：临床医生最困扰的问题：这个病人是否是这个病人是否是IAIA？能确诊吗？确诊就好办能确诊吗？确诊就好办怀疑时则十分棘手怀疑时则十分棘手IA的诊断IAIA确诊确诊组织活检组织活检无菌部位的组织和液体的培养无菌部位的组织和液体的培养存在的问题：存在的问题：血小板减少患者获取组织的风险血小板减少患者获取组织的风险需要高浓度氧疗的患者需要高浓度氧疗的患者确诊的风险、时间等，临床的确诊的病例很少，确诊的风险、时间等，临床的确诊的病例很少，10%10%如果无法确诊IA，下一步怎么办？临床诊断宿主因素宿
2、主因素临床特征临床特征微生物的蛛丝马迹微生物的蛛丝马迹IA的宿主因素IA的宿主因素高危人群慢性肉芽肿性疾病慢性肉芽肿性疾病异基因异基因HSCTHSCT伴伴GVHDGVHD肺或心脏移植肺或心脏移植AML/MDSAML/MDS（特别是诱导化疗和复发）（特别是诱导化疗和复发）IA的宿主因素中危人群异基因异基因HSCTHSCT无无GVHDGVHD小肠移植小肠移植肝脏移植肝脏移植心脏移植心脏移植ALLALLAMLAML（巩固阶段）（巩固阶段）CLLCLLMDSMDSIA的宿主因素低危人群多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤COPDCOPD急性加重急性加重AIDSAIDS非何杰金淋巴瘤非何杰金淋巴瘤自体自体HSCTH
3、SCT肾脏疾病肾脏疾病实体瘤实体瘤自身免疫疾病自身免疫疾病ICU患者IFI发病增加的原因9病情重及复杂肿瘤放化疗/HIV感染入侵性监测与治疗广泛应用广谱抗菌药物的应用常见的基础疾病如 糖尿病、COPD、肿瘤、脏器功能衰竭等糖皮质激素与免疫抑制剂广泛应用器官移植等Guo FM et al.J Antimicrob Chemother 2013;68:1660危重症患者IFI危险因素10高危-粒缺500-血液恶性肿瘤-异基因HSCT-肺移植无预防用药Garnacho-Montero J et al.Rev Esp Quimioter 2013;26:17311危重症患者IFI危险因素中危患者-住I
4、CU前有长时间激素治疗-自体HSCT-COPD尤其ICS治疗中-肝硬化-实体器官肿瘤-HIV感染-肺移植有预防用药-全身免疫抑制剂治疗Garnacho-Montero J et al.Rev Esp Quimioter 2013;26:17312危重症患者IFI危险因素低危患者-严重烧伤-SOT-激素治疗21d）-营养不良-心脏术后-溺水-MODS（免疫麻痹状态）-流感（H1N1）Garnacho-Montero J et al.Rev Esp Quimioter 2013;26:173COPD曲霉发病情况132000200720137/1000住院COPD13/1000住院COPD16.3/
5、1000住院COPDGarnacho-Montero J et al.Rev Esp Quimioter 2013;26:173ICU患者IPA的危险因素14COPD患者长期使用激素高剂量全身激素3周（如换算强的松龙剂量20mg/d）慢性肾功能衰竭行RRT肝硬化/急性肝功能衰竭溺水糖尿病Trof RJ et al.Intensive Care Med 2007;33:1694如果无法确诊IA，下一步怎么办？临床诊断宿主因素宿主因素临床特征（缺乏）临床特征（缺乏）微生物的蛛丝马迹微生物的蛛丝马迹IA临床表现感染部位免疫状态决定IA临床表现过敏性曲霉病非侵袭性半侵袭性侵袭性曲霉病侵袭性肺曲霉病-常
6、发生与常发生与HSCT粒缺患者粒缺患者10-21天后天后-目前流行病显示：目前流行病显示：IPA诊断时有粒缺患者诊断时有粒缺患者0.8需要一次结果（静态）Guinea J et al.Mycopathologia 2014;178:403血清GM试验24临床意义敏感性-血液恶性肿瘤、异基因造血干细胞移植 65-100%-实体器官移植 40-50%-ICU和COPD 40-50%特异性血液恶性肿瘤、异基因造血干细胞移植 78-100%假阳性-内酰胺类如哌拉西林他唑巴坦、阿莫西林克拉维酸-新生儿、儿童（乳制品、双歧杆菌定植）、食物等-输注血小板-其他真菌感染交叉反应：皮炎芽生菌病、拟青霉、马尔尼菲
7、青霉菌、链格孢属等假阴性-抗真菌治疗-非粒缺患者（GM入血后很快被清除）-非曲霉感染-基础疾病Guinea J et al.Mycopathologia 2014;178:403影响血清GM试验阳性率的因素25粒细胞缺乏非粒细胞缺乏抗曲霉治疗（经验或预防）曲霉负荷高BAL GM vs 血清GM折点值高 1.5时，敏感性70%，特异性96%疾病：血液恶性肿瘤、异基因HSCT 90-92%Guinea J et al.Mycopathologia 2014;178:403影响GM检测的问题26与其他少见真菌交叉反应如青霉菌属哌拉西林他唑巴坦影响-主要是过去产品-现在产品GM假阳性低-产品本身不增加
8、GM假阳性抗曲霉的预防（伏立康唑、泊沙康唑）如IA发生率是1.9%时，GM阳性预测值仅12%Klein CN et al.Curr Treat Options Infect Dis 2015;7:163血清G试验27标本来源血清检测内容真菌细胞壁成分（1,3）-D葡聚糖早期诊断早于影像和临床检测方法Fungitec（FDA）Glucatell（日本）Wako turbidimetric(日)Maruha colorimetric(日)折点要求单位：pg/ml60-80Guinea J et al.Mycopathologia 2014;178:403血清G试验28临床意义敏感性 50-80%特
9、异性 85-99%假阳性-纤维素膜、纱布-血液制品输注-脂多糖污染-食物-抗生素-菌血症等假阴性-隐球菌、毛霉感染-局灶性感染-抗真菌药物应用Guinea J et al.Mycopathologia 2014;178:403血清G试验影响因素29基础疾病感染：侵袭或局部假阳性的判断抗真菌治疗影响较小GM试验与G试验的比较30种属G试验GM试验念珠菌属镰刀菌属隐球菌属曲霉菌属青霉/拟青霉属接合菌纲曲霉DNA检测-PCR31标本来源各种临床标本（深部组织、无菌液体）检测内容判断抗真菌药物耐药性、基因分型等早期诊断早期诊断价值高检测方法实时PCR SeptiFast、LOOXSTER/VYOO A
10、bbot PLEX-ID、MycAssay 折点要求 血标本一次阴性可排除IA两次阳性可诊断Guinea J et al.Mycopathologia 2014;178:403曲霉DNA检测-PCR32临床意义敏感性-BAL 82-90%-组织标本 68-100%特异性-BAL 96-98%-组织标本 86-100假阳性-标本污染-定植假阴性Guinea J et al.Mycopathologia 2014;178:403影响PCR检测的因素33试验室标准化缺乏-DNA提取-检测方法不同EROTC未纳入微生物诊断标准对普通标本无法区别定植或感染需要联合血清GM试验提高诊断率抗生素治疗无影响曲
11、霉PCR检测存在的问题34FDA未批准欧洲批准部分PCR检测血清检测-敏感性 84-88%-特异性 75-76%出现差异的原因-判断阳性标本数目-血清或全血-引物设计应用-DNA提取方法（可采用EAPCRI标准）Klein CN et al.Curr Treat Options Infect Dis 2015;7:163BAL GM检测35标本来源BAL检测内容曲霉细胞壁半乳甘露聚糖，反映曲霉生长早期诊断早期诊断 检测方法 Platelia-微孔板双抗体夹心法，小鼠单克隆抗体EBA-2折点要求0.5-1.0BAL GM检测36临床意义受宿主类型或基础疾病影响小敏感性-血液恶性肿瘤 64-100
12、%-非血液恶性肿瘤 60-100%特异性-血液恶性肿瘤 78-100%-非血液恶性肿瘤 47-100%假阳性-用电解质溶液完成BAL-内酰胺类如哌拉西林他唑巴坦、阿莫西林克拉维酸 头孢吡肟、头孢哌酮舒巴坦等-其他少见菌交叉反应-用sputasol痰消化液假阴性-抗真菌药物治疗-灌洗液太少BAL GM检测存在的问题37是否确诊IA？抗曲霉治疗（更影响血清GM）不能常规检查有一定风险：血小板减少、感染等BAL标准未定-容量-技术-检查时间安排BAL操作程序及注意事项38操作程序注意事项部位选择影像异常的肺叶上叶回收液少局部麻醉2%利多卡因1-2ml避免过多使用灌洗液选择37C无菌生理盐水不要用电解
13、质溶液灌洗液总量100ml，最佳165ml液体少不能保证来自肺泡，液体300ml，操作风险明显增高每次灌洗量最好40-60ml如40ml，第一次标本抛弃（也有认为4h，放置4C冰箱检测内容GM影响因素-灌注量-回吸收量BALF评价BALF不理想-气道内有脓性分泌物-纤维镜末端未卡住灌洗支气管口处-回收液量注入量的40%BAL风险很小气道痉挛、寒战高热胶体金免疫层析诊断LFD40快速、即时两性霉素B不良事件肝功异常、胃肠毒性皮疹、幻觉、视觉异常（高浓度、短暂、可逆）长期：氟中毒负荷剂量6mg/kg q12h维持剂量：4mg/kg q12h药物浓度监测儿童：负荷剂量？维持剂量高，7mg/kg q1
14、2h剂量影响因素包括性别、年龄肝脏疾病、CYP2C19基因多态性药物浓度监测有助改善预后和降低毒性目标谷浓度：1-5.5g/ml环糊精在肾功能损害者可蓄积，但不良事件并未增加泊沙康唑预防药物新剂型属三唑类，类似伊曲康唑混悬液口服，2-4次/天，与食物同服增加吸收，需要7天达到稳态浓度肝脏代谢，CYP450 3A4参与，药物相互作用预防用药-BMT伴GVHD、AML和MDS建议TDM，因其低浓度增加IA发病率片剂或针剂是否需要TDM未定新剂型：口服缓释片和针剂，优于混悬液口服片剂300mg bid先2个剂量，后300mgqd，易达到目标浓度艾沙康唑药代药物安全性抗曲霉活性强，包括对三唑类敏感性下
15、降者口服200mg tid 6个剂量，后200mg qd针剂不含环糊精前体药物，在血浆中裂解为活性药口服生物利用度98%蛋白结合99%半衰期长 100-130h影响CYP3A4，有药物相互作用副作用少，比伏立康唑少17%常见恶心、呕吐、腹泻，终止治疗少见有肝毒性，建议监测肝功能棘白菌素抑制1,3-D-葡聚糖合成，只有针剂是抑菌剂，非IA的一线治疗作为拯救性治疗或三唑类联合治疗药物安全，耐受性好药物间相互作用少副作用少对免疫缺陷者疗效有限重症免疫缺陷患者有效率33%米卡芬净作为拯救性治疗存活率44%抗真菌药物应用的问题59两性霉素B/氟康唑广谱尽管早期停药，血清肌酐至少持续5周伏立康唑广谱耐药低
16、视觉异常常见但ICU患者少见原因：镇静、接受MV不会经历视觉异常卡泊芬净广谱耐药低对新生隐球菌无效不能进入CSF无口服制剂不能进行序贯治疗Kullberg BJ et al.Lancet 2005;366:1435F.Alvarez-Lerma et al.J Chemotherapy 2005;17:417各种IA治疗的指南推荐IDSA伏立康唑ECCMIDIDSADGHOAIAIAIAIICU患者需要考虑IFI时机61-影像学出现快速渗出-尽管广谱抗生素治疗，但肺部感染仍然持续-IPA危险因素1个Trof RJ et al.Intensive Care Med 2007;33:1694中国I
17、CU中IFI药物选择62三唑类62.7%棘白菌素34.2%治疗平均时间14d（0-104d）Guo FM et al.J Antimicrob Chemother 2013;68:1660中国ICU念珠菌的敏感性63氟康唑伏立康唑卡泊芬净伊曲康唑92.9%99%100%0.6%Guo FM et al.J Antimicrob Chemother 2013;68:1660一线抗真菌药物对预后的影响64一线敏感部分耐药耐药死亡率%31.3%56.3%50%死亡原因（多元回归）老龄诊断时SOFA评分高第一次培养阳性，未拔除置入的导管Guo FM et al.J Antimicrob Chemoth
18、er 2013;68:1660一线药物耐药对疗效的影响65念珠菌清除率临床完全吸收 一线敏感 一线耐药Guo FM et al.J Antimicrob Chemother 2013;68:1660伏立康唑治疗ICU中的IFI66治愈改善失败未确定26.9%23.1%20%30%临床有效率F.Alvarez-Lerma et al.J Chemotherapy 2005;17:417伏立康唑治疗ICU中的IFI67清除假定清除部分清除持续假定持续二重感染未确定30.8%17.7%0.8%8%10%3.1%30%F.Alvarez-Lerma et al.J Chemotherapy 2005;
19、17:417ICU患者非粒缺念珠菌血症的治疗68伏立康唑临床有效率%两性霉素B卡泊芬净70%62%73%Kullberg BJ et al.Lancet 2005;366:143569呼吸道标本分离到曲霉考虑再做一次需胸部CT及血或BAL GM证实有IPA的危险因素？级别？开始抗真菌治疗-有无CYP3A4或2C9代谢药物-延长QT药物-严重肝功能不全（Child C）-GER50ml/min有静脉脂质体两性B阳性等待微生物结果如第二次标本未证实真菌感染，考虑终止治疗临床w/o影像符合呼吸道感染可能是气道内定植考虑雾化吸入脂质体两性B均无静脉伏立康唑阴性结束治疗否是否是Garnacho-Mont
20、ero J et al.Rev Esp Quimioter 2013;26:173ICU患者应用伏立康唑-担心什么70肝功能损害轻-中度损害：剂量减半Child-Plouge C：慎用肾功能损害肌酐清除率 30-50ml/min羟丙基-环糊精Cmax 50%AUC 4倍与其他可能致肾毒性药物共同使用所占50-65%如替考拉宁、万古霉素、阿米卡星、妥布霉素、多粘菌素、环孢霉素、两性霉素B、无环鸟苷等F.Alvarez-lerma et al.J Chemotherapy 2008;20:93应用伏立康唑对肝功能影响不大71肾功能正常肾功能衰竭肝功能损害%F.Alvarez-lerma et al
21、.J Chemotherapy 2008;20:93伏立康唑未增加ICU患者的肾损害72肾功能损害的危险因素OR年龄70岁*6.80（1.61-28.68）肾损害的临床征象*11.35（1.17-109.95）用药前已有肾衰0.23（0.05-1.07）F.Alvarez-lerma et al.J Chemotherapy 2008;20:93ICU患者伏立康唑治疗后的死亡率73死亡率总的死亡率53.6%肝功能是否异常是66.7%无51.1%伏立康唑治疗前是否已有肾功能衰是60%无75%治疗中是否出现肾功能不全*是82.4%无44%开始治疗时是否肾功能正常是48.8%无61.5%F.Alva
22、rez-lerma et al.J Chemotherapy 2008;20:93伏立康唑治疗重症患者的安全性74静脉伏立康唑治疗ICU重症患者，治疗前存在肾功能不全并不会进一步恶化肾功能或肝功能异常，也不会增加ICU的死亡率F.Alvarez-lerma et al.J Chemotherapy 2008;20:93伏立康唑不影响肾功能变化7532.521.510.50血肌酐mg/dL伏立康唑治疗天数151012 治疗开始前肾功正常 治疗开始前肾功异常F.Alvarez-lerma et al.J Chemotherapy 2008;20:93抗真菌药物治疗76-药物选择需考虑之前肾或肝功衰
23、竭-与其他药物的相互作用及曲霉属-因其他原因进ICU，IPA单药治疗稳定，但如临床症状/体征和不良反应与抗真菌药物无关，继续原方案治疗-如IPA在ICU期间诊断，无严重脓毒症或呼吸衰竭，可单药治疗，首选伏立康唑-唑类药物使用应在第3-5d监测血清浓度，1-2次/周Garnacho-Montero J et al.Rev Esp Quimioter 2013;26:173ICU患者IFI是否需要联合治疗77联合治疗：占16%扩大抗菌谱药物反应的程度快速抗真菌效应协同作用减少抗真菌药物的耐药风险难治性真菌感染或突破性感染Trof RJ et al.Intensive Care Med 2007;3
24、3:1694F.Alvarez-Lerma et al.J Chemotherapy 2005;17:417ICU患者何时联合治疗78-IPA初始治疗不推荐联合治疗-拯救治疗 30%（治疗失败）-联合 30-50%-IPA住ICU或期间出现呼衰或严重脓毒症-之前单药治疗失败的ICU患者Garnacho-Montero J et al.Rev Esp Quimioter 2013;26:173联合治疗联合治疗多为三唑类+棘白菌素类联合多以伏立康唑为基础的联合治疗不常规推荐联合治疗对于血液恶性肿瘤、严重患者需联合治疗对这些患者联合治疗可降低死亡率*伏立康唑+伏立康唑死亡率%抗真菌治疗疗程80-临床
25、和影像学改变-免疫功能恢复-粒缺的恢复-粒缺治疗：6-12周-血液恶性肿瘤患者更长Garnacho-Montero J et al.Rev Esp Quimioter 2013;26:173抗真菌治疗的终止原则81-联合治疗如病情稳定，终止静脉改口服-联合治疗中临床改善或危险因素清除（主要使用激素或粒缺患者）-初始经验治疗，后通过诊断方法排除IPAGarnacho-Montero J et al.Rev Esp Quimioter 2013;26:173伏立康唑的临床应用82治疗曲霉感染的一线选择非粒缺念珠菌血症对氟康唑耐药念珠菌感染（如克柔、光滑）治疗严重镰刀菌、尖端赛多孢子菌感染不能耐受其他药物或其他治疗无效可联合棘白菌素拯救治疗之前应用过其他抗真菌药物F.Alvarez-Lerma et al.J Chemotherapy 2005;17:417谢 谢