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1、第八章细细胞通信信生命与非非生命物物质最显显著的区区别在于于生命是是一个完完整的自自然的信信息处理理系统。一一方面生生物信息息系统的的存在使使有机体体得以适适应其内内外部环环境的变变化，维维持个体体的生存存；另一一方面信信息物质质如核酸酸和蛋白白质信息息在不同同世代间间传递维维持了种种族的延延续。生生命现象象是信息息在同一一或不同同时空传传递的现现象，生生命的进进化实质质上就是是信息系系统的进进化。单细胞生生物通过过反馈调调节，适适应环境境的变化化。多细细胞生物物则是由由各种细细胞组成成的细胞胞社会，除除了反馈馈调节外外，更有有赖于细细胞间的的通讯与与信号传传导，以以协调不不同细胞胞的行为为，
2、如：调节代代谢，通通过对代代谢相关关酶活性性的调节节，控制制细胞的的物质和和能量代代谢；实现细细胞功能能，如肌肌肉的收收缩和舒舒张，腺腺体分泌泌物的释释放；调节细细胞周期期，使DDNA复复制相关关的基因因表达，细细胞进入入分裂和和增殖阶阶段；控制细细胞分化化，使基基因有选选择性地地表达，细细胞不可可逆地分分化为有有特定功功能的成成熟细胞胞；影响细细胞的存存活(图8-11)。第一节基基本概念念一、几个个容易混混淆的概概念近年来，由由于细胞胞通信在在医学尤尤其是揭揭示癌症症方面的的重要性性，使这这一领域域的研究究十分活活跃，文文献和著著作非常常的多，不不同的作作者往往往使用不不同的名名词来描描述细
3、胞胞的信息息传递现现象，虽虽然这些些名词很很相近，但但是其内内涵和外外延不尽尽相同，现现解释如如下：细胞信号号发放（cell signaling）1，细胞释放信号分子，将信息传递给其它细胞。细胞通讯讯（ceell commmunnicaatioon）2指一个个细胞发发出的信信息通过过介质传传递到另另一个细细胞产生生相应反反应的过过程。细胞识别别（ceell reccognnitiion）3指细胞胞与细胞胞之间通通过细胞胞表面的的信息分分子相互互作用，从从而引起起细胞反反应的现现象信号转导导（siignaal ttrannsduuctiion）4指外界界信号（如如光、电电、化学学分子）与与细胞细
4、细胞表面面受体作作用，通通过影响响细胞内内信使的的水平变变化，进进而引起起细胞应应答反应应的一系系列过程程。二、细胞胞信号分分子生物细胞胞所接受受的信号号既可以以使物理理信号（光光、热、电电流），也也可以是是化学信信号，但但是在有有机体间间和细胞胞间的通通讯中最最广泛的的信号是是化学信信号。从化学结结构来看看细胞信信号分子子包括：短肽、蛋蛋白质、气气体分子子（NOO、CO）以及及氨基酸酸、核苷苷酸、脂脂类和胆胆固醇衍衍生物等等等，其其共同特特点是：特异性性，只能能与特定定的受体体结合；高效性性，几个个分子即即可发生生明显的的生物学学效应，这这一特性性有赖于于细胞的的信号逐逐级放大大系统；可被灭
5、灭活，完完成信息息传递后后可被降降解或修修饰而失失去活性性，保证证信息传传递的完完整性和和细胞免免于疲劳劳。从产生和和作用方方式来看看可分为为内分泌泌激素、神神经递质质、局部部化学介介导因子子和气体体分子等等四类。从溶解性性来看又又可分为为脂溶性性和水溶溶性两类类。脂溶溶性信号号分子，如如甾类激激素和甲甲状腺素素，可直直接穿膜膜进入靶靶细胞，与与胞内受受体结合合形成激激素-受体复复合物，调调节基因因表达。水水溶性信信号分子子，如神神经递质质、细胞胞因子和和水溶性性激素，不不能穿过过靶细胞胞膜，只只能与膜膜受体结结合，经经信号转转换机制制，通过过胞内信信使（如如cAMMP）或或激活膜膜受体的的激
6、酶活活性（如如受体酪酪氨酸激激酶），引引起细胞胞的应答答反应。所所以这类类信号分分子又称称为第一一信使（primary messenger），而cAMP这样的胞内信号分子被称为第二信使（secondary messenger）。目前公认的第二信使有cAMP、cGMP、三磷酸肌醇（IP3）和二酰基甘油（DG），Ca2+被称为第三信使是因为其释放有赖于第二信使。第二信使的作用是对胞外信号起转换和放大的作用。三、受体体受体（rreceeptoor）是是一种能能够识别别和选择择性结合合某种配配体（信信号分子子）的大大分子物物质，多多为糖蛋蛋白，一一般至少少包括两两个功能能区域，与与配体结结合的区区域和
7、产产生效应应的区域域，当受受体与配配体结合合后，构构象改变变而产生生活性，启启动一系系列过程程，最终终表现为为生物学学效应。受受体与配配体间的的作用具具有三个个主要特特征：特异性性；饱和性性；高度的的亲和力力。根据靶细细胞上受受体存在在的部位位，可将将受体分分为细胞胞内受体体（inntraacelllullar reccepttor）和和细胞表表面受体体（ceell surrfacce rreceeptoor，图图8-22）。细细胞内受受体介导导亲脂性性信号分分子的信信息传递递，如胞胞内的甾甾体类激激素受体体。细胞胞表面受受体介导导亲水性性信号分分子的信信息传递递，可分分为：离子通通道型受受体
8、、G蛋白耦耦联型受受体和酶耦联联型受体体。每一种细细胞都有有其独特特的受体体和信号号转导系系统，细细胞对信信号的反反应不仅仅取决于于其受体体的特异异性，而而且与细细胞的固固有特征征有关。有有时相同同的信号号可产生生不同的的效应，如如Achh可引起起骨骼肌肌收缩、降降低心肌肌收缩频频率，引引起唾腺腺细胞分分泌。有有时不同同信号产产生相同同的效应应，如肾肾上腺素素、胰高高血糖素素，都能能促进肝肝糖原降降解而升升高血糖糖。细胞持续续处于信信号分子子刺激下下的时候候，细胞胞通过多多种途径径使受体体钝化，产产生适应应。如：修饰或或改变受受体，如如磷酸化化，使受受体与下下游蛋白白隔离，即即受体失失活(rr
9、eceeptoor iinacctivvatiion)。暂时将将受体移移到细胞胞内部，即即受体隐隐蔽（reccepttor seqquesstraatioon）通过内内吞作用用，将受受体转移移到溶酶酶体中降降解，即即受体下下行调节节（reccepttor dowwn-rreguulattionn）四、蛋白白激酶蛋白激酶酶是一类类磷酸转转移酶，其其作用是是将 AATP 的 磷酸基基转移到到底物特特定的氨氨基酸残残基上，使使蛋白质质磷酸化化，可分分为5类（表表8-11）。蛋蛋白激酶酶在信号号转导中中主要作作用有两两个方面面：其一一是通过过磷酸化化调节蛋蛋白质的的活性，磷磷酸化和和去磷酸酸化是绝绝大
10、多数数信号通通路组分分可逆激激活的共共同机制制，有些些蛋白质质在磷酸酸化后具具有活性性，有些些则在去去磷酸化化后具有有活性；其二是是通过蛋蛋白质的的逐级磷磷酸化，使使信号逐逐级放大大，引起起细胞反反应。表8-11 蛋白白激酶的的种类激酶磷酸基团团受体蛋白丝氨氨酸苏苏氨酸激激酶丝氨酸苏氨酸酸羟基蛋白酪氨氨酸激酶酶酪氨酸的的酚羟基基蛋白组赖精精氨酸激激酶咪唑环，胍胍基，氨基基蛋白半胱胱氨酸激激酶巯基蛋白天冬冬氨酸谷氨酸酸激酶酰基五、胞间间通信的的主要类类型细胞通讯讯主要有有以下三三种方式式。（一）、细细胞间隙隙连接（gap junction）是细胞间间的直接接通讯方方式（图图8-33）。两两个相邻
11、邻的细胞胞以连接接子（cconnnexoon）相相联系。连连接子中中央为直直径1.5nmm的亲水水性孔道道。允许许小分子子物质如如Ca2+、cAMMP通过过，有助助于相邻邻同型细细胞对外外界信号号的协同同反应，如如可兴奋奋细胞的的电耦联联现象。（二）、膜膜表面分分子接触触通讯是指细胞胞通过其其表面信信号分子子（受体体）与另另一细胞胞表面的的信号分分子（配配体）选选择性地地相互作作用，最最终产生生细胞应应答的过过程，即即细胞识识别（ccelll reecoggnittionn，图8-4）。可可分为：同种同同类细胞胞间的识识别，如如胚胎分分化过程程中神经经细胞对对周围细细胞的识识别，输输血和植植皮
12、引起起的反应应可以看看作同种种同类不不同来源源细胞间间的识别别；同种异异类细胞胞间的识识别，如如精子和和卵子之之间的识识别，TT与B淋巴细细胞间的的识别；异种异异类细胞胞间的识识别，如如病原体体对宿主主细胞的的识别，异种同类细胞间的识别，仅见于实验条件下。三）、化化学通讯讯化学通讯讯是间接接的细胞胞通讯（图图8-55），指指细胞分分泌一些些化学物物质（如如激素）至至细胞外外，作为为信号分分子作用用于靶细细胞，调调节其功功能。根根据化学学信号分分子可以以作用的的距离范范围，可可分为以以下4类（图图8-66）：1. 内分泌泌（enndoccrinne）：内分泌泌细胞分分泌的激激素随血血液循环环输至
13、全全身，作作用于靶靶细胞。其其特点是是：低浓度度，仅为为10-88-100-122M；全身性性，随血血液流经经全身，但但只能与与特定的的受体结结合而发发挥作用用；长时效效，激素素产生后后经过漫漫长的运运送过程程才起作作用，而而且血流流中微量量的激素素就足以以维持长长久的作作用。2. 旁分泌泌（paaraccrinne）：细胞分分泌的信信号分子子通过扩扩散作用用于邻近近的细胞胞。包括括：各类细细胞因子子；气体信信号分子子（如：NO）3. 突触信信号发放放：神经经递质（如如乙酰胆胆碱）由由突触前前膜释放放，经突突触间隙隙扩散到到突触后后膜，作作用于特特定的靶靶细胞。4.自自分泌（autocrine
14、）：与上述三类不同的是，信号发放细胞和靶细胞为同类或同一细胞，常见于癌变细胞。如：大肠癌细胞可自分泌产生胃泌素，介导调节c-myc、c-fos和ras p21等癌基因表达，从而促进癌细胞的增殖。第二节 膜表表面受体体介导的的信号转转导亲水性化化学信号号分子（包包括神经经递质、蛋蛋白激素素、生长长因子等等）不能能直接进进入细胞胞，只能能通过膜膜表面的的特异受受体传递递信号，使使靶细胞胞产生效效应。膜表面受受体主要要有三类类（图88-7）：离子通通道型受受体（iion-chaanneel-llinkked reccepttor）；G蛋白耦耦联型受受体（GG-prroteein-linnkedd r
15、eecepptorr）；酶耦联联的受体体（ennzymme-llinkked reccepttor）。第第一类存存在于可可兴奋细细胞。后后两类存存在于大大多数细细胞，在在信号转转导的早早期表现现为激酶酶级联（kinase cascade）事件，即为一系列蛋白质的逐级磷酸化，籍此使信号逐级传送和放大。一、离子子通道型型受体离子通道道型受体体（图88-8）是是一类自自身为离离子通道道的受体体，即配配体门通通道（lligaand-gatted chaanneel）。主主要存在在于神经经、肌肉肉等可兴兴奋细胞胞，其信信号分子子为神经经递质。神经递质质通过与与受体的的结合而而改变通通道蛋白白的构象象，导
16、致致离子通通道的开开启或关关闭，改改变质膜膜的离子子通透性性，在瞬瞬间将胞胞外化学学信号转转换为电电信号，继继而改变变突触后后细胞的的兴奋性性。如：乙酰胆胆碱受体体（图88-9、10）以以三种构构象存在在，两分分子乙酰酰胆碱的的结合可可以使之之处于通通道开放放构象，但但该受体体处于通通道开放放构象状状态的时时限仍十十分短暂暂，在几几十毫微微秒内又又回到关关闭状态态。然后后乙酰胆胆碱与之之解离，受受体则恢恢复到初初始状态态，做好好重新接接受配体体的准备备。离子通道道型受体体分为阳阳离子通通道，如如乙酰胆胆碱、谷谷氨酸和和五羟色色胺的受受体，和和阴离子子通道，如如甘氨酸酸和氨基基丁酸的的受体。二、
17、G蛋蛋白耦联联型受体体三聚体GGTP结结合调节节蛋白（trimeric GTP-binding regulatory protein）简称G蛋白，位于质膜胞质侧，由、三个亚基组成， 和亚基通过共价结合的脂肪酸链尾结合在膜上，G蛋白在信号转导过程中起着分子开关的作用（图8-12），当亚基与GDP结合时处于关闭状态，与GTP结合时处于开启状态，亚基具有GTP酶活性，能催化所结合的ATP水解，恢复无活性的三聚体状态，其GTP酶的活性能被RGS（regulator of G protein signaling）增强。RGS也属于GAP（GTPase activating protein）。G蛋白耦耦联
18、型受受体为77次跨膜膜蛋白（图图8-113），受受体胞外外结构域域识别胞胞外信号号分子并并与之结结合，胞胞内结构构域与GG蛋白耦耦联。通通过与GG蛋白耦耦联，调调节相关关酶活性性，在细细胞内产产生第二二信使，从从而将胞胞外信号号跨膜传传递到胞胞内。GG蛋白耦耦联型受受体包括括多种神神经递质质、肽类类激素和和趋化因因子的受受体，在在味觉、视视觉和嗅嗅觉中接接受外源源理化因因素的受受体亦属属G蛋白耦耦联型受受体。由由G蛋白耦耦联受体体所介导导的细胞胞信号通通路主要要包括：cAMMP信号号通路和和磷脂酰酰肌醇信信号通路路。（一）ccAMPP信号途途径在cAMMP信号号途径中中，细胞胞外信号号与相应应
19、受体结结合，调调节腺苷苷酸环化化酶活性性，通过过第二信信使cAAMP水水平的变变化，将将细胞外外信号转转变为细细胞内信信号。1、cAAMP信信号的组组分. 激激活型激激素受体体（Rss）或抑抑制型激激素受体体（Rii）；. 活活化型调调节蛋白白（Gss）或抑抑制型调调节蛋白白（Gii）；. 腺腺苷酸环环化酶（AAdennylyyl ccycllasee）：是是相对分分子量为为1500KD的的糖蛋白白，跨膜膜12次。在在Mg2+或Mn2+的存在在下，腺腺苷酸环环化酶催催化ATTP生成成cAMMP（图图8-114）。. 蛋蛋白激酶酶A（Prooteiin KKinaase A，PKAA）：由由两个
20、催催化亚基基和两个个调节亚亚基组成成（图88-155），在在没有ccAMPP时，以以钝化复复合体形形式存在在。cAAMP与与调节亚亚基结合合，改变变调节亚亚基构象象，使调调节亚基基和催化化亚基解解离，释释放出催催化亚基基。活化化的蛋白白激酶AA催化亚亚基可使使细胞内内某些蛋蛋白的丝丝氨酸或或苏氨酸酸残基磷磷酸化，于于是改变变这些蛋蛋白的活活性，进进一步影影响到相相关基因因的表达达。. 环环腺苷酸酸磷酸二二酯酶（cAMP phosphodiesterase）：可降解cAMP生成5-AMP，起终止信号的作用（图8-16）。2、Gs调节模型当细胞没没有受到到激素刺刺激，GGs处于于非活化化态，亚基与
21、与GDPP结合，此此时腺苷苷酸环化化酶没有有活性；当激素素配体与与Rs结合合后，导导致Rss构象改改变，暴暴露出与与Gs结合合的位点点，使激激素-受体复复合物与与Gs结合合，Gss的亚基构构象改变变，从而而排斥GGDP，结结合GTTP而活活化，使使三聚体体Gs蛋白白解离出出亚基和和基复复合物，并并暴露出出亚基与与腺苷酸酸环化酶酶的结合合位点；结合GGTP的的亚基与与腺苷酸酸环化酶酶结合，使使之活化化，并将将ATPP转化为为cAMMP。随随着GTTP的水水解亚基恢恢复原来来的构象象并导致致与腺苷苷酸环化化酶解离离，终止止腺苷酸酸环化酶酶的活化化作用。亚基与亚基重新结合，使细胞回复到静止状态。活化
22、的亚基基复合物物也可直直接激活活胞内靶靶分子，具具有传递递信号的的功能，如如心肌细细胞中GG蛋白耦耦联受体体在结合合乙酰胆胆碱刺激激下，活活化的亚基基复合物物能开启启质膜上上的K+通道，改改变心肌肌细胞的的膜电位位。此外外亚基基复合物物也能与与膜上的的效应酶酶结合，对对结合GGTP的的亚基起起协同或或拮抗作作用。霍乱毒素素能催化化ADPP核糖基基共价结结合到GGs的亚基上上，致使使亚基丧丧失GTTP酶的的活性，结结果GTTP永久久结合在在Gs的亚基上上，使亚基处处于持续续活化状状态，腺腺苷酸环环化酶永永久性活活化。导导致霍乱乱病患者者细胞内内Na+和水持持续外流流，产生生严重腹腹泻而脱脱水。该
23、信号途途径涉及及的反应应链可表表示为：激素GG蛋白耦耦联受体体G蛋白白腺苷酸酸环化酶酶cAAMP依赖cAAMP的的蛋白激激酶A基因调调控蛋白白基因转转录（图图8-117）。不同细胞胞对cAAMP信信号途径径的反应应速度不不同，在在肌肉细细胞1秒钟之之内可启启动糖原原降解为为葡糖11-磷酸酸（图88-188），而而抑制糖糖原的合合成。在在某些分分泌细胞胞，需要要几个小小时，激激活的PPKA 进入细细胞核，将将CREE结合蛋蛋白磷酸酸化，调调节相关关基因的的表达。CRE（cAMP response element ）是DNA上的调节区域（图8-19）。3、Gii调节模模型Gi对腺腺苷酸环环化酶的的
24、抑制作作用可通通过两个个途径：通过亚基与与腺苷酸酸环化酶酶结合，直直接抑制制酶的活活性；通过亚基复复合物与与游离GGs的亚基结结合，阻阻断Gss的亚基对对腺苷酸酸环化酶酶的活化化（图88-200）。百日咳毒毒素催化化Gi的亚基ADDP-核核糖基化化，结果果降低了了GTPP与Gi的亚基结结合的水水平，使使Gi的亚基不不能活化化，从而而阻断了了Ri受体体对腺苷苷酸环化化酶的抑抑制作用用，但尚尚不能解解释百日日咳症状状与这种种作用机机理有关关。（二）磷磷脂酰肌肌醇途径径在磷脂酰酰肌醇信信号通路路中胞外外信号分分子与细细胞表面面G蛋白耦耦联型受受体结合合，激活活质膜上上的磷脂脂酶C（PLCC-），使使
25、质膜上上4，5-二磷磷酸磷脂脂酰肌醇醇（PIIP2）水解解成1，4，5-三磷磷酸肌醇醇（IPP3）和二二酰基甘甘油（DDG）两两个第二二信使，胞胞外信号号转换为为胞内信信号（图图8-221），这这一信号号系统又又称为“双信使使系统”（douublee meesseengeer ssysttem）。IP3与与内质网网上的IIP3配体门门钙通道道结合，开开启钙通通道，使使胞内CCa2+浓度升升高。激激活各类类依赖钙钙离子的的蛋白。用用Ca2+载体离离子霉素素（ioonommyciin）处处理细胞胞会产生生类似的的结果（图图8-222）。DG结合合于质膜膜上，可可活化与与质膜结结合的蛋蛋白激酶酶C（
26、Prooteiin KKinaase C，PKCC）。PKKC以非非活性形形式分布布于细胞胞溶质中中，当细细胞接受受刺激，产产生IPP3，使Caa2+浓度度升高，PKC便转位到质膜内表面，被DG活化（图8-22），PKC可以使蛋白质的丝氨酸/苏氨酸残基磷酸化是不同的细胞产生不同的反应，如细胞分泌、肌肉收缩、细胞增殖和分化等。DG的作用可用佛波醇酯（phorbol ester）模拟。Ca2+活化各各种Caa2+结合合蛋白引引起细胞胞反应，钙钙调素（calmodulin，CaM）由单一肽链构成，具有四个钙离子结合部位。结合钙离子发生构象改变，可激活钙调素依赖性激酶（CaM-Kinase）。细胞对C
27、a2+的反应取决于细胞内钙结合蛋白和钙调素依赖性激酶的种类。如：在哺乳类脑神经元突触处钙调素依赖性激酶十分丰富，与记忆形成有关。该蛋白发生点突变的小鼠表现出明显的记忆无能。IP3信信号的终终止是通通过去磷磷酸化形形成IPP2，或被被磷酸化化形成IIP4。Ca2+由质膜膜上的CCa2+泵和Naa+-Caa2+交换换器将抽抽出细胞胞，或由由内质网网膜上的的钙泵抽抽进内质质网（图图8-223）。DG通过过两种途途径终止止其信使使作用：一是被被DG-激酶磷磷酸化成成为磷脂脂酸，进进入磷脂脂酰肌醇醇循环；二是被被DG酯酶酶水解成成单酯酰酰甘油。由由于DGG代谢周周期很短短，不可可能长期期维持PPKC活活
28、性，而而细胞增增殖或分分化行为为的变化化又要求求PKCC长期活活性所产产生的效效应。现现发现另另一种DDG生成成途径，即即由磷脂脂酶催化化质膜上上的磷脂脂酰胆碱碱断裂产产生的DDG，用用来维持持PKCC的长期期效应。（三）其其它G蛋白偶偶联型受受体1化学学感受器器中的GG蛋白气味分子子与化学学感受器器中的GG蛋白偶偶联型受受体结合合，可激激活腺苷苷酸环化化酶，产产生cAAMP，开开启cAAMP门门控阳离离子通道道（cAAMP-gatted cattionn chhannnel），引引起钠离离子内流流，膜去去极化，产产生神经经冲动，最最终形成成嗅觉或或味觉。2视觉觉感受器器中的GG蛋白黑暗条件件
29、下视杆杆细胞(或视锥锥细胞)中cGMMP浓度度较高，cGMP门控钠离子通道开放，钠离子内流，引起膜去极化，突触持续向次级神经元释放递质。视紫红质质（rhhodoopsiin, Rh）为为7次跨膜膜蛋白，含含一个111顺-视黄醛醛。是视视觉感受受器中的的G蛋白偶偶联型受受体，光光照使RRh视黄黄醛的构构象变为为反式，Rh分解为视黄醛和视蛋白（opsin），构象改变的视蛋白激活G蛋白（transducin, Gt），G蛋白激活cGMP磷酸二酯酶，将细胞中的cGMP水解。从而关闭钠通道，引起细胞超极化，产生视觉。可见胞内cGMP水平下降的负效应信号起传递光刺激的作用（图8-24）。视觉感受受器的换换
30、能反映映可表述述为：光信号Rh激激活GGt活化化cGGMP磷磷酸二酯酯酶激活活胞内cGGMP减减少NNa+离子通通道关闭闭离子浓浓度下降降膜超极极化神经递递质释放放减少视觉反反应。（四） 小G蛋白小G蛋白白（Smmalll G Prooteiin）因因分子量量只有220330KDD而得名名，同样样具有GGTP酶酶活性，在在多种细细胞反应应中具有有开关作作用。第第一个被被发现的的小G蛋白是是Rass，它是是rass基因55的产产物。其其它的还还有Rhho，SECC4，YPTT1等，微微管蛋白白亚基也也是一种种小G蛋白。小G蛋白白的共同同特点是是，当结结合了GGTP时时即成为为活化形形式，这这时可
31、作作用于下下游分子子使之活活化，而而当GTTP水解解成为GGDP时时（自身身为GTTP酶）则则回复到到非活化化状态。这这一点与与G类似似，但是是小G蛋白的的分子量量明显低低于G。在细胞中中存在着着一些专专门控制制小G蛋蛋白活性性的小GG蛋白调调节因子子，有的的可以增增强小GG蛋白的的活性，如如鸟苷酸酸交换因因子（gguanninee nuucleeotiide excchannge facctorr, GGEF）和和鸟苷酸酸解离抑抑制因子子（Guuaniine nuccleootidde ddisssociiatiion Inhhibiitorr, GGDI），有有的可以以降低小小G蛋白白活性
32、，如如GTPP酶活化化蛋白（GGTPaase acttivaatinng pprotteinn, GGAP）。三、酶耦耦联型受受体酶偶联型型受体（enzyme linked receptor）分为两类，其一是本身具有激酶活性，如肽类生长因子（EGF，PDGF，CSF等）受体；其二是本身没有酶活性，但可以连接非受体酪氨酸激酶，如细胞因子受体超家族。这类受体的共同点是：通常为单次跨膜蛋白6；接受配体后发生二聚化而激活，起动其下游信号转导。已知六类类：受体酪酪氨酸激激酶、酪氨酸酸激酶连连接的受受体、受体酪酪氨酸磷磷脂酶、受体丝氨酸/苏氨酸激酶受体鸟苷酸环化酶、组氨酸激酶连接的受体（与细菌的趋化性有关
33、）。（一）受受体酪氨氨酸激酶酶1、酪氨氨酸激酶酶酪氨酸激激酶可分分为三类类：受体酪酪氨酸激激酶，为为单次跨跨膜蛋白白，在脊脊椎动物物中已发发现500余种；胞质酪酪氨酸激激酶，如如Srcc家族、TTec家家族、ZZAP770、家家族、JJAK家家族等；核内酪酪氨酸激激酶如AAbl和和Weee。受体酪氨氨酸激酶酶（reecepptorr prroteein tyrrosiine kinnasees，RPTTKs）的的胞外区区是结合合配体结结构域，配配体是可可溶性或或膜结合合的多肽肽或蛋白白类激素素，包括括胰岛素素和多种种生长因因子。胞胞内段是是酪氨酸酸蛋白激激酶的催催化部位位，并具具有自磷磷酸化位
34、位点（图图8-225）。配体（如如EGFF）在胞胞外与受受体结合合并引起起构象变变化，导导致受体体二聚化化（diimerrizaatioon）形形成同源源或异源源二聚体体，在二二聚体内内彼此相相互磷酸酸化胞内内段酪氨氨酸残基基，激活活受体本本身的酪酪氨酸蛋蛋白激酶酶活性。这这类受体体主要有有EGFF、PDGGF、FGFF等（图图8-226）。2、信号号分子间间的识别别结构域域信号转导导分子中中存在着着一些大大约由5501100个个氨基酸酸构成的的结构域域，它们们在不同同的信号号转导分分子中具具有很高高的同源源性。这这些结构构域的作作用是在在细胞中中介导信信号介导导分子的的相互识识别和连连接，共
35、共同形成成不同的的信号转转导途径径（Siignaal ttrannsduuctiion patthwaay），如如电脑的的接口一一样把不不同的设设备连接接起来，形形成信号号转导网网络（SSignnal traansdducttionn neetwoork）。与与细胞信信号分子子识别有有关的结结构域主主要有：SH2结结构域（Src Homology 2 结构域）：约100个氨基酸组成，介导信号分子与含磷酸酪氨酸的蛋白分子结合。SH3结结构域（Src Homology 3 结构域）：约50100个氨基酸组成，介导信号分子与富含脯氨酸的蛋白分子结合。PH结构构域（PPleccksttrinn Hoo
36、mollogyy 结构构域）：约10001120个个氨基酸酸组成，可可以与膜膜上磷脂脂类分子子PIPP2、PIPP3、IP3等结合合，使含含PH结构构域蛋白白由细胞胞质中转转位到细细胞膜上上。3、RAAS信号号途径受体酪氨氨酸激酶酶（RPPTK）结结合信号号分子，形形成二聚聚体，并并发生自自磷酸化化而活化化，活化化的RPPTK激激活RAAS，由由活化的的RASS引起蛋蛋白激酶酶的磷酸酸化级联联反应（图图8-227）。Ras蛋蛋白要释释放GDDP，结结合GTTP的才才能激活活，GDDP的释释放需要要鸟苷酸酸交换因因子（GGEF，如如Soss）参与与；Soos有SH3结构域域，但没没有SHH2结构
37、域域，因此此不能直直接和受受体结合合，需要要接头蛋蛋白（如如Grbb2）的的连接，接接头蛋白白通过SSH2与受体体的磷酸酸酪氨酸酸残基结结合，再再通过SSH3与Soss结合，SSos与与膜上的的Rass接触，从从而活化化Rass。Ras本本身的GGTP酶酶活性不不强，需需要GTTP酶活活化蛋白白（GAAP）的的参与，使使Rass结合的的GTPP水解而而失活，GAP具有SH2结构域可直接与活化的受体结合。Ras蛋蛋白与RRaf的的N端结构构域结合合并使其其激活，Raf是丝氨酸/苏氨酸（Ser/Thr）蛋白激酶（又称MAPKKK）活化的RRaf结结合并磷磷酸化另另一种蛋蛋白激酶酶MAPPKK，使使
38、其活化化。MAPKKK又使使MAPPK的苏苏氨酸和和酪氨酸酸残基使使之激活活。MAPKK为有丝丝分裂原原活化蛋蛋白激酶酶（miitoggen-acttivaatedd prroteein kinnasee，MAPPK），属属丝氨酸酸/苏氨酸酸残激酶酶。活化化的MAAPK进进入细胞胞核，可可使许多多转录因因子活化化，如将将Elkk-1激激活，促促进c-foss，c-jjun的的表达。RPTKK-Raas信号号通路可可概括如如下：配体RRPTKKaddapttorGEFFRaasRRaf（MAPPKKKK）MAAPKKKMAPPK进进入细胞胞核转录因因子基因表表达。4胰岛岛素受体体介导的的信号转转
39、导胰岛素受受体也属属于受体体酪氨酸酸激酶，是是由和两种组组成四聚聚体型受受体，其其中亚基具具有激酶酶活性，可可将胰岛岛素受体体底物（insulin receptor substrates, IRSs）磷酸化（图8-28），IRS作为多种蛋白的停泊点，可以结合或激活具有SH2结构域的蛋白。如磷脂酰肌醇3-激酶（phosphotidylinositol 3-kinase, PI3K）。PI3KK催化PII形成PII(3,4)PP2和PI(3,44,5)P3，这两两种磷酸酸肌醇可可作为胞胞内信号号蛋白（含含PH结构构域）的的停泊位位点，激激活这些些蛋白。其其信号通通路主要要有：通过激激活BTTK（B
40、ruutonns tyrrosiine kinnasee），再再激活磷磷脂酶CC（PLCC），引引起磷脂脂酰肌醇醇途径。激活磷磷脂酰肌肌醇依赖赖性激酶酶PKDD1（phoosphhoinnosiitoll deepenndennt kkinaase），PKKD1激激活转位位到膜上上的蛋白白激酶BB（PKBB，一种种丝氨酸酸/苏氨酸酸激酶，如如Aktt）。激激活的PPKB返返回细胞胞质，将将细胞调调亡相关关的BAAD蛋白白磷酸化化，抑制制BADD的活性性，从而而使细胞胞存活（图图8-229）。（二）受受体丝氨氨酸/苏氨酸酸激酶受体丝氨氨酸/苏氨酸酸激酶（receptor serine/threo
41、nine kinases）是单次跨膜蛋白受体，在胞内区具有丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶活性，该受体以异二聚体行使功能。主要配体是转化生长因子-s。（transforming growth factor-s，TGF-s。）家族成员，包括TGF-1TGF-5，这些成员具有类似结构与功能，对细胞具有多方面的效应。依细胞类型不同，可能抑制细胞增殖、刺激胞外基质合成、刺激骨骼的形成、通过趋化性吸引细胞和作为胚胎发育过程中 的诱导信号等。（三）受受体酪氨氨酸磷酯酯酶受体酪氨氨酸磷酯酯酶（rreceeptoor ttyroosinne pphossphaatasses）为为单次跨跨膜蛋白白受体，受受体胞内内区具有
42、有蛋白酪酪氨酸磷磷酯酶的的活性，胞胞外配体体与受体体结合激激发该酶酶活性，使使特异的的胞内信信号蛋白白的磷酸酸酪氨酸酸残基去去磷酸化化，其作作用是控控制磷酸酸酪氨酸酸残基的的寿命，使使静止细细胞具有有较低的的磷酸酪酪氨酸残残基的水水平。它它的作用用不是简简单的与与RPTTK相反反，可能能与酪氨氨酸激酶酶一起协协同工作作，如参参与细胞胞周期调调控。白白细胞表表面的CCD455属这类类受体，对对具体配配体的尚尚不了解解。和酪氨酸酸激酶一一样存在在胞质酪酪氨酸磷磷酯酶。胞胞质酪氨氨酸磷酯酯酶胞内内段具有有两个SSH结构构域，称称作SHHP1和和SHPP2，通通过SHHP1可可以与细细胞因子子受体连连
43、接，使使Jakk去磷酸酸化，SSHP11结构域域缺陷的的老鼠，各各类血细细胞异常常。说明明胞质酪酪氨酸磷磷酯酶与与血细胞胞分化有有关。（四）受受体鸟苷苷酸环化化酶受体鸟苷苷酸环化化酶（rreceeptoor gguannylaate cycclasse）是是单次跨跨膜蛋白白受体，胞胞外段是是配体结结合部位位，胞内内段为鸟鸟苷酸环环化酶催催化结构构域。受受体的配配体心房房排钠肽肽（attriaal nnatrriurretiic ppepttidees，ANPPs）和和脑排钠钠肽（bbraiin nnatrriurretiic ppepttidees，BNPPs）。当当血压升升高时，心心房肌细细
44、胞分泌泌ANPPs，促促进肾细细胞排水水、排钠钠，同时时导致血血管平滑滑肌细胞胞松弛，结结果使血血压下降降。介导导ANPP反应的的受体分分布在肾肾和血管管平滑肌肌细胞表表面。AANPss与受体体结合直直接激活活胞内段段鸟苷酸酸环化酶酶的活性性，使GGTP转转化为ccGMPP，cGMMP作为为第二信信使结合合并激活活依赖ccGMPP的蛋白白激酶GG（PKGG），导导致靶蛋蛋白的丝丝氨酸/苏氨酸酸残基磷磷酸化而而活化。除了与质质膜结合合的鸟苷苷酸环化化酶外，在在细胞质质基质中中还存在在可溶性性的鸟苷苷酸环化化酶，它它们是NNO作用用的靶酶酶，催化化产生ccGMPP。（五）细细胞因子子受体超超家族属
45、于酪氨氨酸激酶酶连接的的受体（tyrosine kinase associated receptor）。细胞因子（cytokine），如：白介素（IL）、干扰素（IFN）、集落刺激因子（CSF）、生长激素（GH）等，在造血细胞和免疫细胞通讯上起作用，这类细胞因子的受体为单次跨膜蛋白，本身不具有酶活性，但与配体结合后发生二聚化而激活，罗织或连接胞内酪氨酸蛋白激酶（如，JAK），其信号途径为JAKSTAT或RAS途径。JAK（jusst aanottherr kiinasse或jannus kinnasee）是一一类非受受体酪氨氨酸激酶酶家族，已已发现四四个成员员，即JJAK11、JAKK2、JA
46、KK3和TYKK1，其结结构不含含SH2、SH3，C段具有有两个相相连的激激酶区。JAK的的底物为为STAAT，即即信号转转导子和和转录激激活子（signal transducer and activator of transcription，STAT），具有SH2和SH3两类结构域。STAT被JAK磷酸化后发生二聚化，然后穿过核膜进入核内调节相关基因的表达，这条信号通路称为JAK-STAT途径（图8-30），可概括如下：1、 配体与与受体结结合导致致受体二二聚化；2、 二聚化化受体激激活JAAK；3、 JAKK将STAAT磷酸酸化；4、 STAAT形成成二聚体体，暴露露出入核核信号；5、 S
47、TAAT进入入核内，调调节基因因表达。第三节 胞内内受体介介导的信信号传导导细胞内受受体的本本质是激激素激活活的基因因调控蛋蛋白（图图8-331）。在在细胞内内，受体体与抑制制性蛋白白（如HHsp990）结结合形成成复合物物，处于于非活化化状态。配配体（如如皮质醇醇）与受受体结合合，将导导致抑制制性蛋白白从复合合物上解解离下来来，从而而使受体体暴露出出DNAA结合位位点而被被激活。这这类受体体一般都都有三个个结构域域：位于于C端的激激素结合合位点，位位于中部部富含CCys、具具有锌指指结构的的DNAA或Hspp90结结合位点点，以及及位于NN端的转转录激活活结构域域。甾类激素素分子是是化学结结构相似似的亲脂脂性小分分子，分分子相对对质量为为3000Da左左右，可可以通过过简单扩扩散跨越越质膜进进入细胞胞内。每每种类型型的甾类类激素与与细胞质质内各自自的受体体蛋白结结合，形形成激素素-受体复复合物，并并能穿过过核孔进进入细胞胞核内，激激素和受受体的结结合导致致受体蛋蛋白构象象的改变变，提高高了受体体与DNNA的结结合能力力，激活活的受体体通过结结合于特特异的DDNA序序列调节节基因表表达。受受体与DDNA序序列的结结合已得得到实验验证实，结结合序列列是受体体依赖的的转录增增强子，这这种结合合可增加加某些相相邻基